早产儿念珠菌感染ppt课件.ppt

早产儿念珠菌感染上海交通大学医学院附属新华医院朱建幸提要l简要背景l流行病学资料和主要菌株l发病危险因素l临床特征和预后l预防和治疗简要背景危重和疾病早产儿存在许多危险易感因素，真菌特别是念珠菌比较易定植最常见临床念珠菌感染类型 念珠菌败血症/candidemia 侵袭性念珠菌病/invasive fungal candidiasis 中枢神经系统念珠菌感染CNS candidiasis几乎所有脏器均可受累血液,神经系统,脑膜,脏器间质,大脑,肾脏,眼睛,骨骼和关节,多脏器受累死亡率高且存活者留有包括神经发育损害的后遗症1.PappasPG,KauffmanCA,AndesD,etal.InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.2.FaixRG,ChapmanRL.Centralnervoussystemcandidiasisinthehigh-riskneonate.SeminPerinatol.2003Oct;27(5):384-92.3.MoreiraME.ControversiesaboutthemanagementofinvasivefungalinfectionsinverylowbirthweightinfantsJPediatr(RioJ).2005Mar;81(1Suppl):S52-8.流行病学资料发病率/流行率 念珠菌败血症累积发病率:7%出生体重 1,500 g 新生儿侵袭性念珠菌病:1%Pediatrics.2006;117:8492ELBW中更为常见生后72 h 血或CSF培养念珠菌阳性率 6.9%Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 ELBW念珠菌感染率：7%-20%Curr Opin Infect Dis 2007 Dec;20(6):592ELBW念珠菌感染率：9%Pediatrics 2010 Oct;126(4):e865年发病率:4.39/100,000新生儿Australia，2001-2004;97%病例诊断为住院新生儿 Pediatrics 2009 May;123(5):1360总体发病率:15病例/10,000 住院新生儿 (95%CI:13-16/10,000)Clin Infect Dis 2007 May 1;44(9):1187 流行病学资料2010 意大利资料:6 NICUs 监测:总发病率：1.3%,n=1597VLBW 4%,n=248ELBW 4.7%,n=171LBW 0.2%Jprevmedhyg2010;51:125-130流行病学资料中国NICUs多中心调查资料20092011，发病率centerNICUBedsPretermDischar.TotalcasesCase%PretermLBWCase%LBWCase%VLBWCase%VLBWA241340302.249080.7719911.56B604187130.3128140.256930.87C16167240.248510.242250.89D201228131.069630.211337.52E8181260.3314750.001444.17F58330420.0614250.072140.47G5039501042.6331531.904698.32H603677160.4429190.314901.43I582671110.4122440.134051.98J603386190.5625830.193374.15K30281850.1819990.003341.50Total444300452230.74213340.4536433.32HPXia,XYZhou,JXZhu,etal.Multi-centerclinicalsurveyofCandidainfectionintheNICUsinthethreeyearsduring2009to2011inChina;PediatricInfectiousDiseaseJournal.(RevisedandAccepted.)主要菌株Australia,年龄 1 月 菌株菌株%Candidaalbicans白色白色39.4Candidaparapsilosis近平滑近平滑42.4Candidaglabrata光滑光滑9.1Candidatropicalis热带热带3Candidadubliniensis杜比杜比3Polycandidal多重多重3 Pediatrics2009May;123(5):1360主要菌株中国NICUs多中心调查资料 20092011，主要菌株菌株菌株(%)200920102011overallCandidaalbicans白色白色86.446.456.751.6Candidaparapsilosis近平滑近平滑2.314.33.08.5Candidaglabrata光滑光滑2.326.817.919.3Candidatropicalis热带6.82.71.53.1Candidaguilliermondii季也蒙季也蒙0.05.410.45.8Candidafamata无名无名0.04.57.54.5Candidahumicola土生隐球酵母土生隐球酵母2.30.00.00.4Candidakruse克柔克柔0.00.01.50.4Candidalusitaniae葡萄牙葡萄牙0.01.80.00.9Others:Debaryomycesetchellsii,etc.2.30.01.50.9multiplecandidacases:5HPXia,XYZhou,JXZhu,etal.Multi-centerclinicalsurveyofCandidainfectionintheNICUsinthethreeyearsduring2009to2011inChina;PediatricInfectiousDiseaseJournal.(RevisedandAccepted.)发生念珠菌感染的独立危险因素ELBW 队列研究:US NICHD,1998 9月至2001 12月,n=320(7%)/4,579,生后3d进展为念珠菌感染念珠菌培养阳性:血液;307,CSF:27多元回归分析结果的独立危险因素：Pediatrics2006Jan;117(1):84因素因素OR,95%CI P 出生体重出生体重750g3.22,2.47-4.19.0001头孢菌素应用头孢菌素应用1.77,1.31-2.38.0002无肠内喂养无肠内喂养:肠内喂养肠内喂养:0.57,0.42-0.79,p.0006男性男性1.26,1.01-1.62p.0443发生念珠菌感染的相关危险因素前瞻性ELBW队列研究,n=137(9%)/1,515,US与侵袭性念珠菌感染相关危险因素Pediatrics2010Oct;126(4)因素因素纠正纠正OR（95%CI）p应用广谱抗生素应用广谱抗生素1.98（1.372.86）.0003中心静脉置管中心静脉置管1.94(1.173.21).0098静脉应用脂肪酸静脉应用脂肪酸1.66(0.982.81).0596气管插管气管插管1.58(1.072.35).0226出生前皮质激素出生前皮质激素1.40(0.972.03).0747发生念珠菌感染的危险因素:预见因素 Pediatrics 2010;126;e865相关危险因素CharacteristicYearOverall200920102011No.ofPatients4411267223Male(%)65.958.059.760.1Gastationalage(w)31.52.431.42.331.42.431.42.4Birthweight(g)1475.7408.91529.0459.51550.9452.61525.04446.9LOSbeforecandidemia(d)23.892218.041317.731419.1015Previousantibiotictherapy(%)88.692.986.690.1Previoussteroidtherapy(%)4.524.129.922.4PreviousMV(%)43.268.858.260.5PreviousPICC(%)61.470.571.669.5LengthofTPN(d)25.119.621.212.318.512.721.214.7中国中国NICUs多中心调查资料多中心调查资料20092011HPXia,XYZhou,JXZhu,etal.Multi-centerclinicalsurveyofCandidainfectionintheNICUsinthethreeyearsduring2009to2011inChina;PediatricInfectiousDiseaseJournal.(RevisedandAccepted.)临床特征 出生后3天中一般无感染危险中枢神经受累一般于生后1周发生难以与败血症类似的非特异性表现鉴别全身状况快速恶化临床表现临床表现n=10N=33 呼吸异常呼吸异常100%66%屏气屏气/心动过缓心动过缓90%53%体温不稳定体温不稳定60%28%低血压低血压20%20%腹胀腹胀70%42%大便隐血阳性大便隐血阳性60%14%喂养不耐受喂养不耐受70%50%皮肤湿冷花纹皮肤湿冷花纹60%50%2 2个新生儿队列的临床表现个新生儿队列的临床表现1.PediatrClinNorthAm.1988Jun;35(3):543-63.2.SeminPerinatol.2003Oct;27(5):384-92.3.JPediatr.2005Mar;81(1Suppl):S52-8.4.ClinInfectDis2007May1;44(9):1187临床特征如出现以下表现应怀疑神经系统受累局灶性神经功能改变 已诊断侵袭性念珠菌感染,即使无神经系统表现CSF 检查(微生物学/革兰染色)和培养:如确定全身念珠菌感染,即使无神经系统症状或体征4,579 ELBWs的队列样本研究显示：CSF培养阳性的婴儿有48%(13/27)的血培养阴性CT或MRI较B超更好提供影像结果与MRI比较CT确定钙化可能更可靠临床特征系列病例:n=27,上海交大医学院新华医院20092011资料LBW:25(92.59%)，VLBW:19(70.37%)，ELBW:5(18.52%)血培养阳性:平均生后21.6d：26例 28d:3例,11.54%CSF 阳性:n=7其他受累器官:脑和脑膜:n=7，肺:n=1，肝脏(脓肿):n=1 26例血培养由阳性至阴性:19例平均在治疗后23d,1例持续阳性但出院时临床改善 CNS 感染:存活:6/7 死亡:n=7(25.93%,放弃:4)LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)临床特征新华医院资料临床与实验室特点:呼吸暂停:n=20,喂养不耐受:N=15,GI 出血:n=13,BPC:n=23/27(85.19%):在血培养阳性前5.58d(中位数)19 例；CRP:n=16(59.26%)，m=50.8mg/dl，max.120mg/dl凝血异常:n=19(70.37%),进展至 DIC:n=2血清1,3-D 葡聚糖:n=24(92.31%，均值 861.76ng/dl;在血培养阳性前:9例 影像学检查:头颅超声或 MRI 异常:n=13LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)T1WIT2WI病例病例1:GA31+3,生后生后15d感染，感染，MRI治疗前治疗前治疗治疗1月后月后临床特征病例病例2:GA29+5,生后生后23d感染，感染，MRI治疗治疗2月后月后临床特征治疗前治疗前临床特征生后2d 病例病例3:GA30+2,生后生后18d感染，头颅超声感染，头颅超声生后生后18d感染时感染时临床特征氟康唑预防性用药:20 例治疗疗程:3周至12周两性霉素B脂质体（L-AmB）联合氟康唑:12例单用氟康唑:11例氟康唑联合5-F胞嘧啶:1例卡泊芬净，L-AmB与氟康唑联合:1例LWang，JHQian，ZJHe.etal.ClinicalCharacteristicsof27NeonatesswithInvasiveCandidaInfection.JournalofChineseAppliedClinicalPediatrics.(accepted)ELBW患侵袭性念珠菌感染其死亡为配对未患儿的2倍OR:2.2;95%CI,1.4-3.5患与未患念珠菌感染总死亡率的比较研究n=252/住院新生儿294,783回顾性队列研究ELBW死亡率:26%(患儿)vs.13%(未患),p 0.05ELBW回顾性队列研究n=320/4,579 死亡率 32%ELBW 前瞻性队列研究：n=137/1,515,2004-2007 死亡率 34%ClinInfectDis2007May1;44(9):1187Pediatrics2006Jan;117(1):84Pediatrics2010Oct;126(4):e865预后预后阳性结果标本来源与死亡率阳性结果标本来源与死亡率念珠菌阳性念珠菌阳性标本来源标本来源死亡率死亡率血液血液尿液尿液CSF其他无菌体液其他无菌体液多部位多部位预后预后Pediatrics 2010;126;e865Pediatrics 2006 Jan;117(1):84 参数参数例数例数NDI/死亡比率死亡比率%拔除导管拔除导管及时及时延迟延迟参考值参考值拔除导管时间与拔除导管时间与NDI或死亡的纠正逻辑回归分析或死亡的纠正逻辑回归分析预后Pediatrics2006Jan;117(1):84生存患儿与未患儿神经发育预后随访结果比较生存患儿与未患儿神经发育预后随访结果比较结果结果念珠菌感染念珠菌感染念珠菌脑膜炎念珠菌脑膜炎无念珠菌感染无念珠菌感染结果结果念珠菌感染念珠菌感染念珠菌脑膜炎念珠菌脑膜炎无念珠菌感染无念珠菌感染预后预后Pediatrics2006Jan;117(1):84预防 Cochrane 2级 中等水平 证据:RCT氟康唑预防性用药:早产儿 n=336,BW 1,500 g出生至生后30d 随机进入:安慰剂 vs.氟康唑 3 mg/kg vs.氟康唑 6 mg/kg 分析样本:n=322安慰剂安慰剂氟康唑氟康唑3mg/kg氟康唑氟康唑6mg/kg侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染(p=0.005)13.2%3.8%NNT112.7%NNT10定植定植(p 3 days的 VLBW,n=384氟康唑 3 mg/kg 预防性应用作为常规中位数:ELBW:8 剂;较大儿:5 剂对照对照氟康唑预防氟康唑预防侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染13/206,6.3%2/178,1.1%晚发晚发(3)死亡率死亡率(p0.05)5.34%4.49%Pediatrics2006Apr;117(4):1243治疗:概述/IDSA指南临床操作推荐:对所有无菌体液培养阳性新生儿行LP和扩瞳下眼底检查.(IDSA Grade B-III)如无菌体液培养持续阳性，做泌尿道、肝、脾的影像检查(IDSA Grade B-III)强烈推荐拔除血管内置导管(IDSA Grade A-II)XII.What Is the Treatment for Neonatal Candidiasis?Infectious Diseases Society of America.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.治疗:概述/IDSA指南药物疗法推荐:抗真菌疗法应用:至少3 w两性霉素B脂质体两性霉素B 每天 1 mg/kg IV:播散性念珠菌感染(IDSA Grade A-II)两性霉素B脂质体 每天3-5 mg/kg IV:如已排除泌尿道受累 (IDSA Grade B-II)氟康唑 12 mg/kg 口服或 IV 每天1次:为替代疗法 (IDSA Grade B-II)卡泊芬净：谨慎应用，仅在不能应用其他药物时 (IDSA Grade B-III)在侵袭性念珠菌感染高发病房，对出生体重 1,000 g的新生儿可预防性应用氟康唑 (IDSA Grade A-I)XII.What Is the Treatment for Neonatal Candidiasis?Infectious Diseases Society of America.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.抗真菌疗程References:Neonatal Candidaemia and end organ damage:Daniel K Benjamin.Pediatrics;112;3;sept 2003Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes:Daniel K Benjamin.Pediatrics 2006;117;84-92Fluconazole Prophylaxis Manzoni P.Paediatrics 2006;117;22-32Treatment of neonatal candidiasis Pediatr Infect Dis J 15:1107-1112,1996临床状况临床状况抗真菌疗程抗真菌疗程导管相关感染导管相关感染拔除导管后至少拔除导管后至少7d真菌性败血症真菌性败血症临床改善和血培养阴性后临床改善和血培养阴性后14-21d心内膜炎心内膜炎至少至少6w,往往需要手术治愈往往需要手术治愈眼内炎眼内炎玻璃体切割术后玻璃体切割术后6-12w脑膜炎脑膜炎临床症状和体征改善后至少临床症状和体征改善后至少4w单纯泌尿道感染单纯泌尿道感染2wRJeenakeri/SBarr/RBarnesManagementofsystemicfungalinfectioninthenewborn.March2008抗真菌药物选择 Cochrane 资料SR:纳入1小样本试验比较氟康唑 vs.两性霉素B,n=21,新生儿 死亡率无显著差别 3级,缺乏直接 证据，难治性侵袭性念珠菌感染 n=10,足月儿 1,早产儿 9治疗初用两性霉素B,所有病例血培养阳性持续13-49 d应用卡泊芬净后3 至 7 d所有病例血培转为阴性CochraneDatabaseSystRev.2012;6:CD003953.PediatrInfectDisJ2004Dec;23(12):1093抗真菌药物选择队列样本研究侵袭性念珠菌感染,n=136经验性抗真菌疗法:念珠菌阳性前1天或当天全身抗真菌药:n=38死亡或神经发育损害：经验性疗法 50%vs.非经验性疗法 64%(p 0.05,NNT 8,OR,0.27;95%CI,0.08-0.86)JPediatr2012Aug;161(2):264Journal of Tropical Pediatrics Advance Access published February 25,2011对治疗反应比较对治疗反应比较时间点时间点卡泊芬净组卡泊芬净组n=15两性霉素两性霉素B组组n=17对治疗反应对治疗反应较好的例数较好的例数(%)IV疗程疗程10天天IV疗程结束疗程结束抗真菌抗真菌疗程结束疗程结束治疗后治疗后2w治疗后治疗后6-8w双盲双盲RCT:应用卡泊芬净应用卡泊芬净vs.两性霉素两性霉素B治疗治疗ELBW侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染卡泊芬净卡泊芬净:2mg/kg/dayn=15,BW:851140两性霉素两性霉素B:1mg/kg/dayn=17,BW:901137抗真菌药物选择抗真菌药物选择抗真菌药物的耐药性念珠菌菌株的耐药方式随时改变抗真菌药物的药敏加拿大分离菌株,n=342,1999 台湾11所医院分离菌株,n=456,2002两性霉素耐药从0.3%增加至 2.2%氟康唑耐药从8.8%下降至2.2%光滑念珠菌对氟康唑不敏感菌株增多,1999年为20.8%至2002年为47.4%BMCInfectDis2005Nov3;5:99总结Neonatal candidiasis is a serious infection especially in extremely low-birth-weight infants and prophylaxis has been shown to be effective in preventing candidiasis in high-risk infants.Newer pharmacokinetic,safety and efficacy data for both older and newer antifungal agents are emerging in neonates,and these data may help us achieve more effective 致谢夏红萍博士,PhD.MD.新华医院新生儿科，分析和提供中国多中心调查数据王丽硕士研究生;钱继红主任医师 PhD.MD.新华医院新生儿科，提供新华医院病例资料和照片刘瑛主任,新华医院检验科副主任，临床微生物实验室主任，及其同事，提供微生物检验结果和照片新华医院新生儿科谢利娟，其他同事CorrespondencetoCorrespondenceto：DepartmentofNeonatology,XinhuaHospitalShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicineTel：02125078302（O）Email:Thanks For Your Attention