HE4全新的卵巢癌标志物.ppt

HE4：全新的卵巢癌生物：全新的卵巢癌生物标志物志物概要概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4-卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结妇科肿瘤现状_世界范围统计资料 癌癌 新新发发 死亡死亡 宫颈宫颈 470,000470,000 230,000 230,000 卵巢卵巢 190,000 114,000190,000 114,000 内膜内膜 188,000188,000 45,000 45,000一个一个难题难题：无成熟的早期无成熟的早期诊诊断方法；断方法；二个二个70%70%：确确诊时约诊时约70%70%已属晚期；治已属晚期；治疗疗后即使是已达到后即使是已达到临临床完全床完全 缓缓解的病人仍有解的病人仍有70%70%最最终终将复将复发发五年存活率五年存活率：仅为仅为46%46%1/5的女性会发生盆腔肿块20%的女性会被诊断有盆腔肿块1其中5-10%的女性会因卵巢肿瘤做手术2这些肿瘤中有13-21%是恶性肿瘤21 Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S46.2 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994;55:S4-S14.非恶性肿瘤恶性肿瘤概要概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4-卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结各期卵巢癌的各期卵巢癌的5年生存率年生存率诊断断时各期所占的百分比各期所占的百分比生存率生存率I期期20-27%73-93%II期期5-10%45-70%III期期52-58%21-37%IV期期11-17%11-25%Semin Surg Oncol 2000;19:3-10急需提高卵巢癌的生存率早诊早治目前卵巢癌的目前卵巢癌的诊断策略断策略妇科三合科三合诊血清血清肿瘤瘤标志物（常用志物（常用CA125）影像学影像学阴式彩色阴式彩色B超超CTPET-CTMRIn细胞学与胞学与组织学学诊断断卵巢癌血清学卵巢癌血清学标志物的志物的检测血清学血清学肿瘤瘤标志物志物检测的的优势：比影像学比影像学检测更敏感，更提前更敏感，更提前血清血清检测更更简便、便、检测结果果结果客果客观在在肿瘤瘤筛查、诊断、断、疗效判断、复效判断、复发检测等方面等方面应用广泛用广泛寻找更优秀的卵巢癌标志物CA-125 在下列良性疾病中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症CA125 针对于卵巢癌的诊断价值仅在 30-50%I期患者中升高 80%的晚期患者中升高 临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断然而I/II期卵巢癌检出灵敏度较低概要概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4-卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结 HE4分泌蛋白分泌蛋白 活活跃释放到体液中放到体液中 卵巢中的表达限于卵巢中的表达限于肿瘤瘤 特异性高特异性高 在卵巢癌在卵巢癌早期和晚期早期和晚期高度上高度上调 疾病早期灵敏度高疾病早期灵敏度高 表达与表达与CA125无关无关 HE4与与CA125结合合较单个个标志物更有价志物更有价值HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之一 浆液性癌 子宫内膜样癌 透明细胞癌未分化癌粘液性癌性索间质癌生殖细胞癌胃肠道转移癌阴性弱表达强表达阴性弱表达强表达病例所占百分比Galgano et al Modern Pathol(2006)19;847-853Drapkin et al Cancer Res(2005)65;2162-2169各种癌症中HE4 mRNA的基因表达 HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达 浆液性癌 子宫内膜样癌 透明细胞癌 粘液性癌HE4在卵巢癌中的表达情况HE4表表现更佳的特异性及阳性更佳的特异性及阳性预测值2011 American Association of Clinical Chemistry Annual Meeting绝经前妇女绝经后妇女%卵巢癌诊断 CA125 vs.HE4妇科科肿瘤医生会接瘤医生会接诊更多的更多的误判判恶性的患者性的患者对于医生而言于医生而言良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间(对于恶性对于恶性疾病患者等待手术时间延长疾病患者等待手术时间延长)对于患者而言于患者而言不必要的担心和不便不必要的担心和不便不必要的腹中线手术疤痕不必要的腹中线手术疤痕HE4具有更佳的具有更佳的PPV，可尽可能减少，可尽可能减少卵巢癌卵巢癌诊断灵敏度：断灵敏度：HE4联合合CA125表表现优于于单用其中任何一个的灵用其中任何一个的灵敏度敏度Moore RG Gynecol Oncol 2008 灵敏度%灵敏度(%)卵巢癌概要概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4-卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结ROMARisk of Ovarian Malignancy Algorithm卵巢恶性肿瘤风险评估法则 对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具ROMA计算公式的开算公式的开发绝经前妇女绝经前妇女:PI=-12.0+2.38 x LNHE4+0.0626 x LNCA125绝经后妇女绝经后妇女:PI=-8.09+1.04 x LNHE4+0.732 x LNCA125 预测罹患卵巢癌的可能性罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性（预测可能性%)=exp(PI)/1+exp(PI)*100绝经前妇女低危 7.4%高危 7.4%绝经后妇女低危 18岁的的妇女，女，经影像学确影像学确诊存在盆腔存在盆腔肿块并并拟手手术者者受受试者排除条件：者排除条件：1.既往卵巢癌既往卵巢癌/原原发性腹膜癌病史性腹膜癌病史2.任何已知的活任何已知的活动期癌症期癌症3.肾衰衰4.器官移植器官移植5.妊娠妊娠6.双双侧卵巢切除者卵巢切除者受受试者不被者不被评价：价：1.通通过影像学确影像学确认不存在盆腔不存在盆腔肿块2.未最未最终确确诊盆腔盆腔肿块病理病理类型型3.卵巢卵巢转移癌移癌 CA 125截断截断值:绝经前绝经前:200 U/mL 绝经后绝经后:35 U/mLHE4截断截断值:绝经前绝经前:70 pmol/L 绝经后绝经后:140 pmo/LROMA截断截断值:绝经前绝经前:=7.4%绝经后绝经后:=25.3%试验中中标志物截断志物截断值水平水平 CA 125截断截断值:绝经前绝经前:200 U/mL 绝经后绝经后:35 U/mLHE4截断截断值:绝经前绝经前:70 pmol/L 绝经后绝经后:140 pmo/L雅培雅培ARCHITECT ROMA截断截断值:绝经前绝经前:=7.4%绝经后绝经后:=25.3%研究中截断研究中截断值选择病例分布：病例分布：总病例数病例数684例（良性例（良性482例，例，恶性性202例）例）病理分型病理分型绝经绝经前（例数）前（例数）绝经绝经后（例数）后（例数）所有例数所有例数（占癌症病例中比例（占癌症病例中比例)Benign43844482Ovarian Cancer8288170(84.2)Low Malignant Potential17320(9.9)Metastatic Cancer617(3.5)Other Cancer145(2.5)Total544140684对于卵巢癌良于卵巢癌良恶性性鉴别表表现：ARCHITECT ROMA优于于单用用HE4或或CA125图：HE4、CA125、ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线HE4、CA125、ARCHITECT ROMA对于盆腔于盆腔肿块良良恶性性鉴别的表的表现（EOC+LMP vs.良性）良性）BiomarkerSensitivity(%)Specificity(%)PPV (%)NPV (%)HE464.0%（112/175)96.1%(463/482）85.5%(112/131)88.0%(463/526)CA12579.4%（139/175)90.7%(437/482）75.5%(139/184)92.4%(437/473)ROMA86.9%（152/175)81.5%(393/482）63.1%(152/241)94.5%(393/416)对于盆腔肿块的良恶性鉴别:HE4 具有最佳的特异性和阳性预测价值ROMA 具有最佳的敏感性和阴性预测价值ARCHITECT ROMA准确性：准确性：评价卵巢癌价卵巢癌风险的灵敏度达的灵敏度达86.9%，阴性，阴性预测值达达94.5%DiseaseLow Risk (N)High Risk (N)All (N)Sensitivity(%)Specificity(%)PPV (%)NPV (%)Benign3938948286.981.56694.5EOC+LMP23152175Total416241657ARCHITECT ROMA准确准确识别卵巢癌高危患者卵巢癌高危患者 -不同分期卵巢上皮癌（不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析）分析AgeEOC StageTotal EOC%EOC MisclassifiedIIIIII&IVNot StagedPremenopausal12 classified as low risk61237416.2%(12/74)Postmenopausal6 classified as low risk1104817.4%(6/81)All722715511.6%(18/155)运用运用运用运用ROMAROMAROMAROMA法则法则法则法则137/155(88.4%)137/155(88.4%)卵巢上皮癌被诊断为高危卵巢上皮癌被诊断为高危卵巢上皮癌被诊断为高危卵巢上皮癌被诊断为高危ARCHITECT ROMA准确准确识别卵巢癌高危患者卵巢癌高危患者 -不同分期卵巢上皮癌（不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析）分析绝经状态分期病理类型CA125HE4ROMA绝经后Unknown25.853.40.172Unknown浆液性12.937.30.079Unknown浆液性22.146.60.138I透明细胞20.430.80.09I16.422.80.058IIIC浆液性16.645.30.112IC浆液性6.140.60.051IC子宫内膜样3745.80.187IC透明细胞25.744.50.146IC粘液性21.565.90.184II-III浆液性50.444.30.218III16.426.60.067绝经前Unknown浆液性106.632.80.032Unknown272.733.60.036Unknown27.230.80.026Unknown透明细胞13.844.10.056I粘液性5738.60.045II透明细胞116.643.10.06EOC亚组：18例ROMA未识别的EOC患者中，HE4、CA125几乎也没有提示性升高中国雅培ARCHITECT ROMA多中心试验研究结论在中国人群中：在中国人群中：ARCHITECT ROMA对于卵巢癌良于卵巢癌良恶性性鉴别表表现优异，敏感性达异，敏感性达86.9%，阴性，阴性预测值达达94.5%ARCHITECT ROMA对于卵巢癌良于卵巢癌良恶性性鉴别的表的表现优于于单用用HE4或或CA125（ROC：ROMA 95.4%vs.HE4 92.7%；CA125 87.0%）ROMA与 RMI(绝经状态 x 超声评分 x CA 125)相比的表现如何?良性肿瘤与各期EOC总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数（RMI）的比较绝经前和前和绝经后后患者患者良性良性肿瘤瘤(n=312)与与EOC(n=123)相比相比灵敏度灵敏度 (95%CI)特异性特异性 (95%CI)RMI83.7%(76.0%to 89.8%)75.0%(69.8%to 79.7%)ROMA94.3%(88.6%to 97.7%)75.0%(69.8%to 79.7%)Moore et al,Gynecologic Oncology,2009 SGO abstract1.Molina R,et.al.Tumor Biol.(2011)32:108710952.Moore RG,Miller MC,et.al.Obstet Gynecol.2011 Aug;118(2 Pt 1):280-8.3.Moore RG,McMeekin DS,et.al.Gynecol Oncol.2009 Jan;112(1):40-6.国内外ROMA文献比较ROMA实际运用，是否能有运用，是否能有ROMA自自动计算模式？算模式？更简便的ROMA自动计算模式4月8月31日雅培ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值概要概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4-卵巢癌全新标志物ROMA 卵巢癌风险评估法则总结总结HE4 无无论单用用还是是联合合CA 125，表，表现都都优于于单用用 CA 125对于存在盆腔肿块的妇女，具有更好的阳性预测价值，尤其是对于存在盆腔肿块的妇女，具有更好的阳性预测价值，尤其是在绝经前妇女中在绝经前妇女中对于早期以及浆液性卵巢癌具有更好的预测价值对于早期以及浆液性卵巢癌具有更好的预测价值ROMA CA 125+HE4组成的卵巢恶性肿瘤风险的运算法则组成的卵巢恶性肿瘤风险的运算法则在在绝经前前妇女中：女中：在保证特异性和阴性预测价值的前提下提高了敏感性和阳性预在保证特异性和阴性预测价值的前提下提高了敏感性和阳性预测价值测价值在在绝经后后妇女中：女中：预测卵巢癌的准确性至少和预测卵巢癌的准确性至少和 CA 125相当相当ROMA比比 RMI的表的表现更更优