肿瘤个体化治疗与检测.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤个体化治疗与检测,精准医疗时代得到来,2,月,8,日,白宫官网发布精准医疗计划得相关细节。该计划将加快在基因组层面对疾病得认识,并将最新最好得技术、知识和治疗方法提供给临床医生,使医生能够准确了解病因,针对用药,既能避免不必要得浪费,也能避免出现副作用。,精准医学在中国,科技部:,2015,年,3,月,11,日首次召开中国精准医学专家战略会议;,2016,年,3,月发布国家重点研发计划重点专项年度项目申报指南,精准医疗被列入国家重点研发计划,未来五年将受到重点扶持。精准医疗代表了当前医学发展得最高水平,我国已将精准医疗作为国家战略进行推进。,卫生计生委科技部召开关于精准医学专家研讨会,2015,年,4,月,15,30,余位专家,中国科学院、总后卫生部,和国家自然科学基金委员,会等部门得领导,共同研讨精准医学研究计划得实施原则、目标及重,点内容,谋划我国医学发展战略,美国FDA已批准在140余种药物得药品标签中增加药物基因组信息,涉及得药物基因组生物标记物42个。,此外,部分行业指南也将部分非FDA批准得生物标记物及其特性(如MGMT基因甲基化)得检测列入疾病得治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物得分子检测就是实施个体化药物治疗得前提。,7月31日,国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会,在广泛征求意见得基础上,制订了药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行),肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见肿瘤个体化治疗得检测技术指南,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,西妥昔单抗与帕尼单抗,疗效预测,临床研究处在得,EGFR,类靶向药物:,H447,、,MDX210,(,双能,EGFR,抗体,嵌合,CD64,抗体)。目前由超过,20,种,EGFR,抗体药物正在研发中;小分子靶向治疗药物,:,吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于,EGFR,和,c-KIT,受体。,肿瘤靶向性治疗药物作用机制,13,药物简介,西妥昔单抗(商品名:爱必妥)与帕尼单抗(商品名:维克替比)都就是针对表皮生长因子受体(,EGFR,)信号途径得生物大分子药物。,西妥昔单抗就是鼠源性嵌合型抗体,2004,年,2,月,美国,FDA,批准用于晚期结直肠癌得治疗。,帕尼单抗就是人源化抗体,2005,年获得美国,FDA,批准,用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。,EGFR,信号传导通路,EGFR,表皮生长因子受体,就是一种具有酪氨酸激酶活性得跨膜蛋白,15,KRAS,和,BRAF,突变,当,KRAS,和,BRAF,基因发生突变后,其编码生成得蛋白产物无需接受上游信号蛋白得活化便始终处于激活状态,从而启动下游细胞信号转导途径,引起细胞增值。,J Clin Onoclogy 26(3):1374-9,2008,A、,无进展生存期,B、,总体生存期,西妥昔治疗组间疗效比较,KRAS,基因突变患者不建议使用西妥昔单抗,/,帕尼单抗,KRAS,基因突变得患者,使用西妥昔单抗疗效降低,/,无效,17,N Engl J Med 359;17 October 23,2008,A:Mutation,KRAS,B:Wild-type,KRAS,Overall Survival(%),Months after Randomization,Months after Randomization,Overall Survival(%),西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较,KRAS,基因突变患者不建议使用西妥昔单抗,/,帕尼单抗,西妥昔单抗,仅在,KRAS,基因野生型患者中改善总生存率,18,基因突变位点,发生在,12,13,61,号密码子上,KRAS,基因突变,96%,发生在,12,、,13,号密码子上,最主要形式:,12,号密码子,G12A-,甘氨酸突变成天门冬氨酸,GGT,GGC,GT,12,号密码子,13,号密码子,G/c/t/a G/c/t/a,T,G/c/t/a G/c/t/a,C GT,12,号密码子,13,号密码子,KRAS,基因突变得种类,39%,61%,WT,Mutation,Insufficient material,0%,KRAS,基因突变得比率分析,20,BRAF,基因突变患者不建议使用西妥昔单抗,/,帕尼单抗,BRAF,基因突变得患者,使用西妥昔单抗,/,帕尼单抗无效,在乳头状甲状腺癌中,研究发现帕尼单抗或西妥昔单抗对携有,BRAF,突变得,KRAS,野生型患者无效,而治疗有效得患者均未发生,BRAF,突变。,Peter L、J、de Keizer et al、,Cancer,2010;70(21):8526-8536、,BRAF,野生型,(n=143),BRAF,突变型,(n=153),西妥昔单抗与帕尼单抗,疗效预测总结,基因型检测项目如下表:,药物,项目名称,基因型,预测内容,指示关系,送检标本,西妥昔单抗,帕尼单抗,KRAS,多态性,(12,、,13,、,61,号外显子,),不突变,疗效,可用,组织,/,穿刺样本,突变,不可用,BRAF,多态性,不突变,疗效,可用,组织,/,穿刺样本,突变,不可用,药物涉及基因检测:,2,个基因,4,个位点,吉非替尼与厄洛替尼,疗效预测,药物介绍,吉非替尼,(Gefitinib,商品名:易瑞沙,),和厄洛替尼,(Erlotinib,商品名:特罗凯,),均属口服小分子靶向抗肿瘤药物,就是表皮生长因子受体,(EGFR),酪氨酸激酶得特异性抑制剂。,吉非替尼,2003,年被,FDA,批准用于治疗晚期非小细胞肺癌,厄洛替尼,2004,年被,FDA,批准用于晚期局限性或转移性,NSCLC,病人得二线或三线治疗,HN,N,N,O,O,Cl,F,N,O,易瑞沙,特罗凯,N,HN,N,O,O,O,O,吉非替尼与厄洛替尼作用机制,R,K,R,Erlotinib,Gefitinib,Ligand,EGFR,EGF,Ligand,R,R,K,酪氨酸激酶磷酸化被抑制,抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成，促凋亡,EGFR,得基因突变与吉非替尼和厄洛替尼得疗效密切相关,25,Lynch TJ,et al、N Engl J Med、2004;350(21):2129-2139,EGFR,基因突变主要发生在酪氨酸激酶域,85%96%,得突变发生在第,19(,缺失突变,),号外显子和第,21,号,(L858R-,亮氨酸,精氨酸,),外显子得突变,少部分发生在,20,号外显子,极少部分发生在,18,号外显子,与,EGFR-TKI,反应活性相关,EGFR,基因突变,26,EXON 18,EXON 19,EXON 20,EXON 21,EXON 22,EXON 23,EXON 24,G719X 3%,Del E746-750 23%,Del E746-751 ins S 13%,Del E746-753 ins S 14%,L858R 39%,L861Q 1%,S768I 1%,Exon20 ins 5%,T790M 1%,EGFR,基因突变总比率,19,外显子突变占,50%,21,外显子突变占,40%,20,号外显子占,7%,18,号外显子突变只占,3%,。,27,B、,总生存时间,Han et al、J Clin Oncology 23(11),2006,EGFR,基因突变患者可用吉非替尼,/,厄洛替尼,A、,无进展生存时间,EGFR,基因突变,NSCLC,患者对吉非替尼,/,厄洛替尼疗效更好,该试验中检测,EGFR,突变,(19,号外显子,Glu746-Ala750,缺失,;21,号外显子,Leu858Arg),突变型,野生型,突变型,野生型,28,突变者,1,年和,18,个月存活率者为,90%,和,80%,而野生型分别为,60%,和,40%,Survival(%),Mutation,Wild-type,EGFR,基因突变患者可用吉非替尼,/,厄洛替尼,EGFR,基因突变患者,使用吉非替尼疗效好,在有,EGFR,敏感基因突变,NSCLC,腺癌患者亚组中,吉非替尼得进展风 险较化疗显著降低,52%,。,Mok TS,et al、N Engl J Med、2009;361(10):947-957,EGFR,基因突变患者可用吉非替尼,/,厄洛替尼,EGFR,基因突变,可预测吉非替尼一线用药得疗效,Gefitinib(n=132),Carboplatin/paclitaxel(n=129),P0.001,Gefitinib(n=91),Carboplatin/paclitaxel(n=85),P0.001,52%,吉非替尼组,(n=132),卡铂组,=129),P0.001,吉非替尼组,(n=91),卡铂组,(n=85),P0.001,52%,30,KRAS,突变,当,KRAS,基因发生突变后,其编码生成得蛋白产物无需接受上游信号蛋白得活化便始终处于激活状态,从而启动下游细胞信号转导途径,引起细胞增值。,KRAS,基因突变与吉非替尼和厄洛替尼得疗效密切相关,Kras,基因突变与,EGFR-TKIs,Gregory J、Riely L et al,Proc Am Thorac Soc Vol 6、p 201-205,2009,研究表明,Kras,基因突变得非小细胞肺癌患者,使用,EGFR-TKIs,治疗得疗效不佳。,KRAS,基因突变患者不能使用吉非替尼,/,厄洛替尼,在新推出得,2010,年第,2,版也指出,KRAS,基因突变状态就是肺癌患者生存得预后指标之一,也就是,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂疗效得预测指标。,2009,年,NCCN,非小细胞肺癌临床实践指南,指出:如患者明确存在,KRAS,突变,应考虑厄洛替尼以外得治疗方法。,吉非替尼与厄洛替尼,疗效预测总结,吉非替尼,/,厄洛替尼检测项目如下表:,药物,项目名称,基因型,预测内容,指示关系,送检标本,吉非替尼,厄洛替尼,EGFR,多态性,(18,、,19,、,20,、,21,号外显子,),不突变,疗效,不可用,组织,/,穿刺样本,突变,可用,KRAS,多态性,(12,、,13,、,61,号外显子,),不突变,疗效,可用,组织,/,穿刺样本,突变,不可用,铂类,ERCC1 mRNA表达检测,ERCC1,表达水平与铂类药物得疗效呈负相关,ERCC1 mRNA,表达水平低得非小细胞肺癌患者在接受铂类与吉西她滨联合化疗方案或以铂类为主得化疗后疗效更好,总生存期显著延长。,NCCN,非小细胞肺癌得临床治疗指南(,2010,)将,ERCC1 mRNA,表达水平作为预测铂类药物疗效得生物标记物,ERCC1 mRNA,呈高表达水平得患者耐药,低表达水平者敏感。,Journal of Clinical Oncology,Vol 19,No 23(December 1),2001:pp 4298-4304,Shirota,等采用,RT-PCR,法检测了含奥沙利铂方案化疗得晚期结直肠癌组织中,ERCC1-mRNA,得表达,发现:,低表达患者得,OS,为,10、2,个月,而高表达患者,OS,为,1、9,个月,(P,0,、,001),。,一项基于表达水平设计给药方案得多中心随机,期临床试验中受试者(,期,NSCLC,)被随机分为试验组和对照组,试验组,ERCC1,低表达患者给予多西紫杉醇顺铂,高表达患者给予多西紫杉醇吉西她滨,对照组则全部给予多西紫杉醇顺铂。结果试验组得反应率明显高于对照组;平均肿瘤无进展生存期试验组高于对照组其中,低表达组为,6、7,月,高表达组为,4、8,月。中位生存期低表达组为,10、4,月,高表达组为,9、5,月。年生存率低表达组为,高表达组为。,、,():、,5-FU/卡培她滨MSI微卫星不稳定性检测,针对II 期和III期结肠癌患者进行得大样本随机临床研究发现,MSI-H患者较MSS或MSI-L患者得预后更好,但MSI-H患者不能从氟尿嘧啶辅助治疗中获益,而MSS和MSI-L患者可从氟尿嘧啶辅助治疗中获益。,NCCN结直肠癌诊治指南2010年起推荐检测MMR,并建议dMMR者不接受含氟尿嘧啶得辅助化疗方案。,