糖尿病肾病-(2)ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病肾病,Diabetic nephropathy,DN,Shenzangbingxue,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,主要内容,概述,流行病学,病因病机,病理表现,临床表现,诊断与鉴别诊断,治疗及预后,糖尿病肾病,（,Diabetic nephropathy，,DN,）,是指糖尿病所致的肾脏疾病，,是糖尿病全身微血管合并症之一，,临床上主要表现为,持续性蛋白尿,，病理上主要表现为,肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚,。,2007年美国出版的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南，建议将糖尿病肾病改为糖尿病肾脏疾病(DKD)。糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病，则称为糖尿病肾小球病。,1型和2型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程有关。DN现已成为发达国家慢性肾衰竭的第一位原发病，在我国的发生率正在快速上升。DN是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。,【概述】,糖尿病合并症患病率高，问题严重,2001,年我国糖尿病学会对,30,省市住院病人调查：,合并高血压，心、脑血管病患者,60%,合并肾病、眼病患者各占,34%,成为糖尿病人主要致残、致死原因,我国糖尿病患病率居世界第一,2009,年公布的数据显示：,20,岁以上的成人中,糖尿病占,9.7%,男,10.6%,女,8.8%,糖尿病前期,15.5%,男,16.1%,女,14.9%,推测：糖尿病,9240,万,糖尿病前期,1.482,亿,Yang wen ying etal.N Engl J Med 2010,362(12):1090,是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病的预警信号。具体指餐后血糖在,7.8mmol/L,到,11.1mmol/L,之间（糖耐量减低），或空腹血糖在,5.6mmol/L,到,7.0mmol/L,之间（空腹血糖受损）的状态。,糖尿病肾病发病率,1,型糖尿病发生糖尿病肾病,40-50%,2型糖尿病发生糖尿病肾病 25%,糖尿病肾病占终末期肾衰竭 ,30,%,其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病,发病隐匿，早期无症状。,【,病因病机,】,1.,遗传因素,在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病，而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集显现。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重要的作用，在具有糖尿病易感倾向的个体、肥胖、年龄以及运动量的减少都会加速糖尿病的发生。糖尿病是一个多基因疾病，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与易感基因之间的相互作用，相互影响构成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。,2.,血流动力学改变,糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是,全身高血压的影响,；另一方面是,肾内血流动力学的改变,。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而,肾小球高滤过,则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可以出现肾小球高滤过，肾小球滤过率（,GFR,）增加。借助微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变的研究结果进一步证实,糖尿病肾病,GFR,增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加,所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转化酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压力及高滤过状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变也得到减轻。上述结果表明,肾小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键,。在临床上人们也观察到糖尿病肾病的发生与,GFR,升高明显相关。一组对,1,型糖尿病患者长期随访资料表明，在起病初就存在,GFR,升高的患者中，,8,年内糖尿病肾病的发生率为,53%,，而病初,GFR,基本正常者其,8,年内糖尿病肾病的发生率仅为,5%,。,3,.多元醇代谢通路的激活,多元醇通路由,醛糖还原酶,（,aldose reductase,，,AR,）及,山梨醇脱氢酶,（,sorbitol dehydrogenase,，,SDH,）共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活,AR,，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及,D-,葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷脂酰肌醇的合成，从而使细胞膜,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。,针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。,4.蛋白质的非酶糖基化,持续性高血糖，葡萄糖与蛋白质中的氨基酸结合。由于蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化反应可以继续进行，相互结合，分子不断加大，堆积并互相交联，最后形成,糖基化终末产物,（,advanced glycation end products,，,AGEs,）。,AGEs,这种大分子糖化产物，溶解度低呈不可逆性，在机体中，它多发生在那些更换期非常长的蛋白质。胶原蛋白广泛地存在于各种大小血管和基底膜，有较长的更换期，在持续高血糖的影响下胶原蛋白可以形成网状的糖化产物。当血浆中一些蛋白质分子，如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到血管外层时，能够和胶原蛋白的这些糖化产物结合，交织地附着在这些糖化了的胶原蛋白分子上，造成,基底膜不断增厚以及毛细血管和肾小球堵塞,。这是糖尿病肾病产生的一种可能机制。,5.细胞因子的作用,细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为,:,参与,肾小球血流动力学改变,的细胞因子有：胰岛素样生长因子（,IGF-1,）和血小板来源生长因子（,PDGF,）；,参与,细胞肥大,的有：转化生长因子（,TGF-,）和,IGF-1,；,参与,细胞外基质代谢,的有：,TGF-,、,IGF-1,和,PDGF,；,参与,细胞增殖,的有：,PDGF,和成纤维细胞生长因子（,FGF,）；,影响,胰岛素信号传递,的有：肿瘤坏死因子（,TGF-,）和,IGF-1,；,参与,细胞凋亡,的有：,TGF-,和,TGF-1,。,在糖尿病情况下，上述细胞因子的表达受以下因素的调控，包括,胰岛素和血糖水平，,AGE(,晚期糖基化终末产物,),、蛋白激酶,C(PKC),活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白和蛋白质摄入量,等。细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响，相互制约构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络。,糖尿病对肾脏的影响,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,【,病理表现,】,DN 的基本病理特征是,肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化,，包括,弥漫性病变,、,结节性病变,和,渗出性病变,，早期表现为肾小球体积增大。,表现为弥漫性的系膜基质增多、系膜区增宽、肾小球基底膜增厚。,包括,纤维素样帽状沉积,和,肾小囊滴状病变,，前者为位于肾小球内皮和基底膜之间的强嗜伊红染色的半月形或球形渗出物，后者与前者性质相似，但位于肾小囊内壁。渗出性病变常提示糖尿病肾病进展。,表现系膜区的扩张和基底膜的增厚，形成直径为20-200nm的致密结节，称之为Kimmelstiel Wilson 结节（K-W 结节）,。,弥漫性病变,结节性病变,渗出性病变,此外，糖尿病肾病还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。,免疫荧光检查可见 IgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积，有时也可见到 IgA和 C3 的沉积。,电镜检查，肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多是其主要的超微结构改变。,【,临床表现,】,早期尿液泡沫多,逐渐水肿,肾功能损害,少尿,尿毒症,糖尿病肾病临床分期,糖尿病肾病起病隐匿，缓慢发展，早期的肾脏有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进，进而微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此，大多数糖尿病肾病患者在有明显蛋白尿或显著浮肿时方被觉察。,1989,年丹麦学者,Mogensen,提出将1型糖尿病肾病的自然病程分为,5,期，目前在国际上普遍采用。即：,I 期，肾小球高滤过期；,II 期，正常白蛋白尿期；,III 期，早期糖尿病肾病期；,IV 期，临床糖尿病肾病期；,V 期，肾功能衰竭期。,1,型糖尿病肾损害以上,5,型，约每,5,年进展一期，2 型糖尿病肾损害过程也与此相似，但,2,型糖尿病患者肾损害进展要比,1,型糖尿病快，约,3-4,年进展一期，这可能与,2,型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且多合并高血压及高脂血症有关。比较实用的,2型DN分期为:早期(隐性或微量白蛋白尿期)、中期(持续显性蛋白尿期)和晚期（肾功能衰竭期）。,糖尿病肾病临床分期,I 期，肾小球高滤过期,以,肾小球滤过率（,GFR,）增高和肾体积增大,为特征，一般,GFR,增加,25%-40%,，可超过,150ml/min,，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注压均增高，肾脏体积约增加,25%,，但,无明显的组织病理改变,。这种糖尿病肾病受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经胰岛素治疗可能恢复，但不一定能完全恢复正常。,II 期，正常白蛋白尿期,又称,静息期,。此期可出现,间歇微量白蛋白尿,，患者休息时尿白蛋白排泄率（,UAE,）正常（,20g/min,或,200g/min,或,300mg/24h,或持续尿蛋白定量,0.5g/24h,。此期进展迅速，三四年内出现,大量蛋白尿,（,3.5g/24h,）及,肾病综合征,，,常出现水肿，多同时伴有低蛋白血症，可表现为多发性浆膜腔积液,。约,3/4,患者血压明显升高，血压升高的程度一般与,24h,尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度呈正相关。随着病情波动，,GFR,呈进行性降低。病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，且伴随出现肾小管萎缩及肾间质纤维化。,糖尿病肾病临床分期,V 期，肾功能衰竭期,又称,终末期肾病期（,ESRD,）,。从出现大量蛋白尿开始，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭（一般为,2-3,年）。,氮质血症是本期的开始,，当,GFR300,g/mg 或尿白蛋白排泄率200,g/min或尿白蛋白定量300mg/d 或尿蛋白定量0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。,（3）临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。,鉴别诊断,糖尿病患者合并肾脏损害，不一定是 DN。有下列情况之一者，需排除其他肾脏疾病：,无糖尿病视网膜病变；,GFR 很低或迅速降低；,蛋白尿急剧增多或肾病综合征；,顽固性高血压；,尿沉渣活动表现（血尿、白细胞尿、管型尿等）；,其他系统性疾病的症状和体征；,ACEI/ARB 治疗后 1-3 月内 GFR 下降30%。,鉴别诊断,（1）原发性肾小球疾病,糖尿病患者，如遇下列情况，宜行肾活检排除原发性肾脏疾病:血尿(畸形红细胞尿或红细胞管型尿)；既往有肾脏病史；有尿检异常但无视网膜病变。,（2）高血压肾损害,糖尿病患者常常合并高血压，高血压可以引起蛋白尿，但尿蛋白量比较少，很少出现肾病综合征样的大量蛋白尿，早期以肾小管功能损害、夜尿增多为主，眼底改变主要为高血压和动脉硬化，而非糖尿病视网膜病变。,（3）肾淀粉样变性,表现为大量蛋白尿，即使肾功能不全肾脏也不一定缩小，常规试纸法检测尿白蛋白较少，24 小时尿蛋白定量较多，眼底检查无糖尿病视网膜病变，部分病人有多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎或慢性感染的全身表现。,鉴别诊断,（4）肥胖相关性肾病,主要表现为肥胖、代谢综合征、轻微蛋白尿、肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化等，如果同时合并糖尿病，与糖尿病肾病有时很难鉴别。但是，肥胖相关性肾病的蛋白尿在减肥后可以减轻或消失，不合并糖尿病的视网膜病变和周围神经病变，没有糖尿病肾病的渗出性病变和结节病理改变。明确的糖尿病的罹病时间短，对鉴别诊断具有重要的价值。,（5）尿路感染,糖尿病患者常常合并尿路感染，包括尿道炎、膀胱炎及肾盂肾炎。慢性或严重的尿路感染可有蛋白尿，但常伴有白细胞尿、红细胞尿以及不同程度的尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状，清洁中段尿培养可培养出致病菌，正确使用抗生素有效，感染控制后尿检异常消失或明显减轻。,鉴别诊断,（4）肥胖相关性肾病,主要表现为肥胖、代谢综合征、轻微蛋白尿、肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化等，如果同时合并糖尿病，与糖尿病肾病有时很难鉴别。但是，肥胖相关性肾病的蛋白尿在减肥后可以减轻或消失，不合并糖尿病的视网膜病变和周围神经病变，没有糖尿病肾病的渗出性病变和结节病理改变。明确的糖尿病的罹病时间短，对鉴别诊断具有重要的价值。,（5）尿路感染：糖尿病患者常常合并尿路感染，包括尿道炎、膀胱炎及肾盂肾炎。慢性或严重的尿路感染可有蛋白尿，但常伴有白细胞尿、红细胞尿以及不同程度的尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状，清洁中段尿培养可培养出致病菌，正确使用抗生素有效，感染控制后尿检异常消失或明显减轻。,【,治疗,】,尽管 DN 不能治愈,但通过调整生活方式、严格控制血糖、血压、血脂，预防其发生、延缓其进展是可能的。,控制血糖，糖化血红蛋白（HbA1C）的目标值,7%,；,控制血压，血压的目标值,130/80mmHg,；,调节血脂，低密度脂蛋白（LDL-C）的目标值,1g/d）和肾功能不全的患者应控制在,125/75mmHg,。DN 的降压治疗，,首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,。肾功能衰竭的 DN 患者，高血压的治疗可选用长效的钙拮抗剂、利尿剂及-受体阻滞剂。,5.纠正血脂紊乱,糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱，血脂控制目标为:,总胆固醇1.1mmol/L，甘油三酯1.5mmol/L,。在药物选择上，如以血清胆固醇增高为主，则宜用羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG CoA)还原酶抑制剂(即他汀类)；而以甘油三酯升高为主则宜选择贝特类降脂药。,【,治疗,】,6.其他药物治疗,糖基化终末产物(AGEs)抑制剂：维生素 B6 等；蛋白激酶 C-抑制物：ruboxistaurin 等；肾素抑制剂-阿利吉仑；醛固酮拮抗剂-螺内酯；抗凝及抗血小板集聚：硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、舒洛地特等；抗氧化剂：维生素 E、维生素 C 等；微循环保护剂：前列腺素E等；中药：黄芪、大黄、冬虫夏草、葛根素等一些中药对改善DN患者的肾脏功能和一般状况部分有效，可根据患者情况选择使用。,7透析、移植治疗,对于已进入慢性肾衰竭的患者，治疗原则是尽早给予促红细胞生成素纠正贫血，尽早进行透析治疗。DN 肾功能衰竭，GFR降至15ml/min时应准备开始透析，早期透析能提高生活质量，改善预后。有条件的 DN 慢性肾衰竭患者，可行肾移植或胰-肾联合移植。,8避免或减轻 DN 的危险因素,应尽量避免使用肾毒性药物如造影剂、氨基糖甙类抗生素以及含有马兜铃酸的中草药等，注意防治脱水和各种感染。,【,治疗,】,预 后,糖肾的,预后较差,，特别是一旦进入临床蛋白尿期，肾功能即呈进行性下降。,合并肾病综合征和高血压的DN患者预后更差。DN的死因以心血管事件和尿毒症为主。,10,年死亡率,40%,2,型,DM,病人,有蛋白尿,无蛋白尿,10,年死亡率,70%,谢谢！,