长链非编码RNA在三阴性乳腺癌中的研究进展.pdf

综 述长 链 非 编 码犚 犖 犃在 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 研 究 进 展黄 双 庆李甜张 卫 红【摘 要】三 阴 性 乳 腺 癌（）是 一 种 具 有 较 高 的 远 处 复 发 和 转 移 风 险 的 乳 腺 癌。随 着 测 序 技 术 的 发 展，长 链 非 编 码 （）在 发 生、发 展、预 后 中 的 作 用 受 到 广 泛 关 注。本 文 对 在 的 细 胞 增 殖 和 凋 亡、侵 袭 和转 移、上 皮间 充 质 转 化 等 生 物 学 过 程 中 的 功 能 进 行 综 述，为 今 后 对 进 行 更 深 入 的 研 究 提 供 理 论 依 据。【关 键 词】长 链 非 编 码 ；三 阴 性 乳 腺 癌；生 物 学 功 能；生 物 标 志 物；治 疗 靶 点【基 金 项 目】上 海 市 卫 生 健 康 委 员 会 科 研 项 目（），上 海 市 科 学 技 术 委 员 会 科 技 计 划 项 目（），上 海市 卫 生 健 康 委 员 会 中 医 药 传 承 和 科 技 创 新 项 目（），上 海 市“医 苑 新 星”青 年 医 学 人 才 培 养 资 助 计 划沪 卫 计人 事（）号，上 海 市 宝 山 区 名 中 医 传 承 工 作 室 项 目（）【引 用 本 文】黄 双 庆，李 甜，张 卫 红长 链 非 编 码 在 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 研 究 进 展上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：作 者 单 位：上 海，上 海 市 宝 山 区 中 西 医 结 合 医 院 乳 腺外 科通 信 作 者：张 卫 红，电 子 邮 箱 为 乳 腺 癌 是 女 性 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤，近 年 来 其 发 病率 不 断 上 升。根 据 国 际 癌 症 研 究 机 构 年的 分 析 报 告，年 全 球 乳 腺 癌 新 发 病 例 高 达 万例，发 病 率 居 女 性 恶 性 肿 瘤 首 位。三 阴 性 乳 腺 癌（，）即 雌 激 素 受 体（，）、孕 激 素 受 体（，）和 人 表 皮 生 长 因 子 受 体（，）表 达 均 为阴 性 的 乳 腺 癌，占 乳 腺 癌 的 ，被 认 为是 一 种 独 立 的 临 床 病 理 类 型。该 类 型 乳 腺 癌 的异 质 性 强，易 发 生 脑、肺、肝 等 远 处 转 移，患 者 复 发 后 的 生 存 时 间 显 著 短 于 非 患 者复 发 后 的 生 存 时 间，其 中 位 生 存 时 间 约 个 月，预 后 较 差。近 年 来，研 究 者 对 的 作 用 机制 有 了 一 定 认 识，尤 其 是 长 链 非 编 码 （，）的 异 常 表 达 对 的发 生 和 进 展 起 着 关 键 作 用。本 文 综 述 了 在 的 细 胞 增 殖 和 凋 亡、侵 袭 和 转 移、上 皮间 充 质 转 化 等 生 物 学 过 程 中 的 研 究 进 展，探 讨 作 为 诊 断 和 预 后 判 断 的 潜 在 生 物标 志 物 及 治 疗 靶 点 的 可 能 性。犾 狀 犮 犚 犖 犃在犜 犖 犅 犆中 的 生 物 学 功 能 是 内 源 性 ，长 度 个 核 苷酸，大 多 数 为 个 核 苷 酸，既 往 研究认 为 其 不 具 有 编 码 的 功 能。随 着 研 究者 们 对 的 不 断 探 索，发 现 人 体 内 广 泛 存在 ，其 参 与染 色 体 沉 默、基 因 组 印 记、染 色 质 修 饰、转 录 激 活、转 录 干 扰、核 内 运 输 等 过程。根 据 其 与 蛋 白 质 编 码 基 因 的 相 对 位置 可 分 为种：基 因 间 、内 含 子 、正 义 、反 义 和 双 向 。具 有 广 泛 的 生 物 学 功 能，是 癌 症 领 域 中研 究 较 多 的 之 一。在 哺 乳 动 物 基 因 组 中，已 经 检 测 出 了 超 过 种 ，并 且 在 基因 编 码 数 据 库 版（）中 检 索 出约 个 。的 生 物 发 生 与 有 相 似 之 处，大 部 分 是 由 聚 合 酶转 录 形 成 的 转 录 物 拼 接 而 成。与 不 同，大 多 数 定 位 于 细 胞 核 和 染色 质，在 细 胞 核 和 染 色 质 中 控 制 序 列，参 与转 录 调 控，并 且 在 细 胞 质 中 具 有 不 同 的 功 能，有些 可 以 通 过 外 切 体 传 递 运 输 至 相 邻 的细 胞 或 血 清。因 此，在 表 观 遗 传、转 录和 转 录 后个 层 面 实 现 对 基 因 表 达 的 调 控。由 于 的 复 杂 性 和 多 样 性，不 同 的 生 物 发 生 和 调 节 机 制 尚 未 被 完 全 阐 明。凭 借着 不 断 进 步 的 检 测 技 术，未 来 的 生 物 发生 和 合 成 机 制 将 进 一 步 被 人 类 深 入 认 识。，对 细 胞 增 殖 和 凋 亡 的 影响已 有 多 项 研 究 明 确 了 在 细 胞 增殖 和 凋 亡 中 的 重 要 作 用。例 如，通 过 作 为 竞 争 内 源 性 调 节 脑 和 急 性 白 血病 细 胞 胞 质（，）蛋 白 表 达，促 进 细 胞 增 殖；通 过 微 （，）促 进 细 胞 增 殖 和 肿 瘤 生 长 发 育，从 而 导致 癌 变；也 可 促 进 肿 瘤的 生 长 及 细 胞 增 殖；通 过 调 节 加 速 细 胞 增 殖、细 胞 周 期 进 程 和 转 移，以及 减 弱 细 胞 凋 亡，促 进 的 发 展；通 过 靶 向 调 节 同 源 酶表 达，促 进 的 细 胞 增 殖。上 述 关 于 在 细 胞 增 殖 和 凋 亡 中 的 研 究 结 果 均表 明 对 生 物 学 行 为 有 重 要 影 响。在 侵 袭 和 转 移 中 发 挥 重 要 作用一 项 纳 入 例 乳 腺 癌 患 者 的 队 列 研 究 发现，与 乳 腺 癌 特 异 性 生 存 率 和 总生 存 率 相 关，是 的 致 癌 ，其 表 观 遗 传 激 活 以 促 进 肿 瘤 进展 和 转 移。此 外，研 究 发 现，作 为 的 竞 争 内 源 性 促 进 其 靶 基 因 性别 决 定 区框 蛋 白（，）表 达，从 而 诱 导 并 促 进 侵 袭 和 转 移。通 过 抑 制 的 侵 袭 和 迁 移，促 进 细 胞 凋 亡，调 节 细 胞 周 期发 挥 抑 癌 作 用。以 上 结 果 表 明，可 能 为 诊 断 和 预 后 判 断 的 潜 在 生 物 标 志 物。通 过 激 活 上 皮间 充 质 转 化促 进 转 移转 移 是 肿 瘤 发 展 过 程 中 可 能 发 生 的 现象，其 涉 及 上 皮 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 向 间 充 质 的 转 化。通 过 上 皮间 充 质 转 化 肿 瘤 细 胞 可 获 得 较 高 的 迁移、侵 袭、抗 凋 亡 能 力。多 项 研 究 结 果 表 明，在 的 上 皮间 充 质 转 化 过 程 中 起 着重 要 作 用。通 过 磷 脂 酰 肌 醇 激 酶蛋 白 激 酶（，又 称 ）糖 原 合 成 酶 激 酶盒 结 合 锌 指 蛋 白（，）信 号 通 路 正向 调 节 表 达 并 激 活 的 上 皮间 充 质转 化，被 认 为 是 发 展 的 重 要 影 响 因 素，是 潜在 的 癌 基 因 靶 标。通 过 诱 导 蛋 白通 路 调 节 上 皮间 充 质 转 化，从而 参 与 的 侵 袭 和 转 移。研 究 显 示，通 过 阻 断 的 上皮间 充 质 转 化 而 表 现 出 抗 肿 瘤 活 性，为 治 疗 高 度恶 性 难 治 性 提 供 了 一 种 新 的 候 选 溶 瘤 病 毒疗 法。犜 犖 犅 犆中犾 狀 犮 犚 犖 犃的 异 常 表 达 中 表 达 上 调 的 在 各 种 类 型 乳 腺 癌 中 起 着 枢 轴 作 用。研 究 发 现，异 常 表 达 显 著 影 响 的 细 胞增 殖、血 管 生 成、侵 袭 和 转 移、上 皮间 充 质 转化，在 调 节 细 胞 生 长、细 胞 凋 亡 和 肿 瘤 进 展 中 起到 重 要 作 用。通 过 调 节 的 细 胞 凋 亡 和 细 胞 周 期 促 进 进 展。促 进 糖 酵 解 和 肿 瘤 发生。上 述 会 加 速 的 进 展，阐明 这 些 表 达 上 调 的 （表）的 作 用 机 制可 能 为 的 早 期 诊 断 和 临 床 治 疗 提 供 新思 路。表 中 表 达 上 调 的 名 称功 能 作 用文 献 通 过 靶 向 调 节 的 表 达 促 进 细 胞 迁 移，调 节 的 细 胞 增 殖 和 凋 亡 通 过 促 进 的 细 胞 增 殖 和 凋 亡 通 过 位 点 的 三 倍 体 形 成 促 进 细 胞 增 殖 通 过 调 节 轴 促 进 上 皮间 充 质 转 化 和 顺 铂 耐 药 通 过 靶 向 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭 和 转 移 为 基 质 金 属 蛋 白 酶；为 同 源 异 型 盒；为 桩 蛋 白 中 表 达 下 调 的 部 分 在 中 表 达 下 调。研 究 显 示，通 过 促 进 样 因 子重 组蛋 白连 环 蛋 白 信 号 转 导 来 驱 动 的 发 生，并 抑 制 了 细 胞 增 殖、集 落 形 成 和 原 位 异 种 移 植 肿瘤 的 生 长。通 过 诱 导 、和 等 的 表 达 来 抑 制 的 侵 袭 性。的 侵 袭 和 远 处 转 移 是 患 者 预 后 和 生 存 的 主 要 影 响 因 素，因 而 对 于 肿 瘤 侵 袭 的 作 用 将 是 未 来 研 究 的 一 个 新 思路，表 达 下 调 的 （表）或 可 作 为 潜在 的 治 疗 靶 点。上 海 医 学 年 第 卷 第期表 中 表 达 下 调 的 名 称功 能 作 用文 献 通 过 介 导 的 抑 制 细 胞 生 长、运 动 和 上 皮间 充 质 转 化 通 过 下 调 抑 制 细 胞 增 殖 下 调 并 抑 制 细 胞 增 殖 通 过 竞 争 性 结 合 抑 制 细 胞 增 殖 和 侵 袭 为 泛 素 特 异 性 蛋 白 酶氨 基 端 样 蛋 白 犾 狀 犮 犚 犖 犃可 作 为犜 犖 犅 犆诊 断 和 预 后 判 断 的 潜 在生 物 标 志 物 早 期 诊 断 是 预 后 良 好 的 关 键。近 年来，研 究 者 们 热 衷 于 探 索 检 测 肿 瘤 和 判 断 其 进 展的 生 物 标 志 物。多 项 研 究 显 示，是 诊 断 和 判 断 的 潜 在 生 物 标 志 物。一 项 荟 萃 分 析 结果 表 明，母 体 表 达 基 因的 低 表 达 与 癌 症患 者 的 整 体 存 活 率 有 关。此 外，包 含 例乳 腺 癌 样 本 的 癌 症 基 因 组 图 谱 分 析 结 果 显 示，有种 （、和 ）可 作 为 诊 断 的 生 物 标 志 物，另有种 （、和 ）与 预 后 相 关。年 的 一 项 研究 发 现，、和 在 乳 腺 癌 患 者 的 血 浆 中 过 表 达，并 有 证 据表 明 三 者 可 同 时 用 于 区 分 与 非 。等 进 行 的 表 观 基 因 组 范 围 关 联 研 究 显示，甲 基 化 的 存 在 于 患 者 的 外 周 血 中，并 可 作 为 的 一 个 生 物 标志 物，表 现 出 较 高 的 诊 断 价 值。研 究 发 现，和 可 参 与 的 细 胞 增 殖 和 侵 袭，并 且 具 有 良 好 的 预 后 判 断 作用。由 此 可 见，可 作 为 生 物 标 志 物 在 诊 断 和 预 后 判 断 中 发 挥 重 要 作 用。犾 狀 犮 犚 犖 犃作 为犜 犖 犅 犆的 潜 在 治 疗 靶 点 及 其 相 关治 疗 方 式 由 于 缺 乏、或 表 达，内 分 泌 治疗 和 常 规 靶 向 治 疗 对 患 者 意 义 不 大。目前，患 者 的 主 要 治 疗 方 法 包 括 化 学 治 疗、手术 治 疗 和 放 射 治 疗。耐 药 是 化 学 治 疗 的 缺 点 之一，也 是 治 疗 效 果 减 弱 的 主 要 原 因。不 仅在 的 发 生 和 进 展 中 起 重 要 作 用，还 对 治 疗 的 耐 药 性 起 作 用。研 究 发 现，在 紫 杉 醇 耐 药 的 细 胞 中 异 常 高 表达，认 为 通 过 调 节 信 号 通 路 抑制 紫 杉 醇 在 中 的 耐 药 性。是 一 种 潜 在 的 治 疗 靶 点，其 抑 制 或 过 度 表 达 可 能对 有 治 疗 意 义。研 究 结 果 表 明，可 作 为 支 架 用 于 形 成 突 触 复 合 体连 接 断 裂 的 末 端，以 提 高 双 股 断 裂 的 的 修 复 能 力，并 推 测 阻 断 可 能 会提 高 对 放 射 治 疗 的 敏 感 性。通 过 拮 抗 在 中 起到 致 癌 基 因 的 作 用，为 提 供 了 一 种 治 疗 策略。通 过 调 节 促 进 细 胞 增 殖，抑 制 迁 移 和 侵 袭，也为 治 疗 提 供 了 新 的 治 疗 靶 点。上 述 研究 结 果 不 仅 表 明 在 放 射 治 疗、化学 治 疗 中 的 重 要 性，还 具 有 抗 癌 作 用，并 且 有 些 的 异 常 表 达 模 式 有 利 于 指 导 靶 向 治 疗，使其 更 加 精 准。结 语 异 常 表 达 已 成 为 发 生、发 展研 究 的 热 点 之 一。虽 然 大 量 研 究 发 现 在基 因 表 达 中 发 挥 着 调 控 功 能，但 是 对 其 在 发 生、发 展 中 如 何 精 确 地 发 挥 生 物 学 功 能，以 及 在 诊 断、治 疗 和 预 后 中 的 作 用 有 待 进 一 步 探讨。相 信 随 着 对 与 关 系 研 究 的 深入，的 神 秘 面 纱 终 将 会 被 揭 开，本 临 床 实践 中 的 诊 治 水 平 得 以 明 显 提 高。参考文献 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，犖 犃 犕 犘 犜 犖 犃 犕 犘 犜 犃 犛 ，（）：，（）：，（）（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：上 海 医 学 年 第 卷 第期 ，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（），（）：，：，：，：，（）：，：，：，：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：陈 蔚），