药物分布-生物药剂学PPT课件.ppt

药物分布物分布1.药物分布物分布 是是指指药物物从从给药部部位位吸吸收收入入血血后后，由由血血液液循循环运运送到体内各送到体内各脏器器组织中的中的过程。程。l研研究究分分布布的的意意义在在于于：理理想想制制剂及及给药方方法法，应使使药物物选择性性的的送送入入欲欲发挥作作用用的的靶靶器器官官内内，在在必必要要的的时间内内保保持持一一定定的的血血液液浓度度，然然后后迅迅速速排排出体外，保出体外，保证高度安全性，有效性。高度安全性，有效性。l分分布布与与疗效效密密切切相相关关，同同时也也与与药物物在在组织中中的的蓄蓄积和副作用等安全性和副作用等安全性问题有关。有关。2.主要内容主要内容 1、药物向物向组织内分布内分布2、药物在淋巴管系物在淋巴管系统的的转运运3、药物向物向脑内分布内分布4、药物向胎儿物向胎儿转运运3.药物向物向组织内分布内分布l 在在血血液液中中不不与与红细胞胞、血血浆蛋蛋白白等等的的血血液液成成分分相相结合合的的药物物，即即非非结合合的的药物物通通过毛毛细管管壁壁向向组织细胞胞外外液液分分布布，然然后后透透过组织细胞胞膜膜向向细胞胞内内分分布。布。4.表表观分布容分布容积l是是将将全全血血或或血血浆中中的的药物物浓度度与与体体内内药量量联系系起起来的比例常数，是来的比例常数，是药动学的一个重要参数。学的一个重要参数。l表表观分分布布容容积不不是是指指体体内内含含药物物的的真真实容容积，也也没没有有生生理理学学意意义，但但表表观分分布布容容积与与药物物的的蛋蛋白白质结合合及及药物物在在组织中中分分布布密密切切相相关关，可可以以用用来来评价体内价体内药物分布的程度物分布的程度。5.人真人真实体液的体液的组成成l人的体液是由人的体液是由细胞内液、胞内液、细胞胞间液和血液和血浆三部分三部分组成的。成的。l体重体重60kg的成人的成人约有有总体液体液36L,其中血其中血浆约2.5L,细胞胞间液液约8L,细胞内液胞内液约25L。6.表表观分布容分布容积与真与真实分布容分布容积相当相当l有些物有些物质由于基本上由于基本上不不与血与血浆蛋白或蛋白或组织相相结合合，故，故表表观分布容分布容积与真与真实分布容分布容积相当。相当。l伊文思伊文思蓝或或吲哚花青花青绿等高分子物等高分子物质静注静注给药后基本上后基本上仅分布在血分布在血浆中，故可用它中，故可用它们来来估算血估算血浆容容积。l溴或溴或氯等离子能很快分布到等离子能很快分布到细胞外液但很胞外液但很难通通过细胞膜，胞膜，故可用它故可用它们来来估算估算细胞外液胞外液。l重水或安替比林等物重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，可能很快分布到整个体液，可估算估算总体液容体液容积。7.表表观分布容分布容积与真与真实分布容分布容积不相当不相当l组织中中药物物浓度比血液中度比血液中药物物浓度低，度低，则V将比将比实际分布容分布容积小小。水溶性。水溶性药物或血物或血浆蛋白蛋白结合率合率高的高的药物，例如水物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易物，主要存在于血液中，不易进入入细胞内或胞内或脂肪脂肪组织中，故中，故V较小。小。l组织中中药物物浓度高于血液中度高于血液中药物物浓度，度，则V将比将比实际分布容分布容积大大。脂溶性的。脂溶性的药物易被物易被细胞或胞或组织摄取，血取，血药浓度度较低，可是低，可是V值常超常超过体液体液总量，量，如地高辛的表如地高辛的表观分布容分布容积为600L。8.影响影响组织分布的因素分布的因素l供供给组织的血流量的血流量l组织细胞膜的透胞膜的透过性性l组织细胞外液和胞外液和组织细胞内液胞内液ph差异差异l药物与物与组织细胞内成分的胞内成分的结合合l药物与血物与血浆蛋白的蛋白的结合合l药物的累物的累积9.供供给组织的血流量的血流量l吸吸收收的的药物物向向组织分分布布是是通通过血血液液循循环进行行的的，组织血血流流量量决决定定药物物向向组织转运速度。运速度。10.人体各人体各组织的血流量的血流量l从从表表看看出出肾，副副肾、甲甲状状腺腺，肝肝，脑，心心血流量大，分布快血流量大，分布快l皮肤，肌肉，脂肪等皮肤，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。血流量小，分布慢。11.组织细胞膜的透胞膜的透过性性l药物物从从循循环系系统向向组织转移移，必必须先先从从毛毛细血血管管中中渗渗出出，毛毛细血血管管壁壁具具有有微微孔孔的的类脂脂质屏屏障障，管管壁壁很很薄薄，未未与与血血浆蛋蛋白白结合合的的游游离离型型及及分分子子量量在在200-800的小分子的小分子药物很容易透物很容易透过。l随随药物物分分子子量量的的增增加加，膜膜孔孔透透过性性变小小，当当分分子子半径增大至半径增大至3nm时，其透，其透过变得极慢。得极慢。12.一些水溶性物一些水溶性物质对毛毛细血管的透血管的透过性性13.组织细胞外液和胞外液和组织细胞内液胞内液ph差异差异l组织外液的外液的pH与血与血浆pH（7.4）相同。）相同。l组织内液内液pH因因组织不同，各不相同。不同，各不相同。l由于由于细胞内，外液存在胞内，外液存在pH差异，非差异，非结合型合型药物物浓度在血液内和度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各胞内是不同的。故在各组织中中浓度不同。度不同。14.脑、心、骨骼肌、心、骨骼肌、红细胞、肝胞、肝脏、胃壁、胃壁细胞胞pH.15.药物与物与组织细胞内成分的胞内成分的结合合l药物物分分子子与与某某组织内内成成分分有有特特殊殊亲和和性性，使使该组织中中药物物浓度很高度很高。l在在体体内内与与药物物结合合的的物物质，除除血血浆蛋蛋白白外外，其其它它组织细胞胞内内存存在在的的蛋蛋白白、脂脂肪肪、DNA、酶以以及及粘粘多多糖糖类高高分分子子物物质亦亦能能与与药物物发生生非非特特异异性性结合。合。这种种结合的原理与血合的原理与血浆蛋白蛋白结合的原理相同。合的原理相同。l结合合是是可可逆逆的的，药物物在在组织与与血血液液中中保保持持动态平平衡衡。但但结合合物物不不易易渗渗出出，故故组织浓度度高高于于血血浆浓度。度。16.药物与血物与血浆蛋白的蛋白的结合合l血血液液分分红细胞胞与与血血浆两两部部分分，血血液液中中存存在在药物物，对药物分布，排泄起作用的部分仍物分布，排泄起作用的部分仍为血血浆中中药物。物。l药物物进入入血血液液后后，一一部部分分与与血血浆蛋蛋白白结合合成成结合合型型。一部分是非一部分是非结合型的游离状合型的游离状态游离游离态。l游游离离态药物物可可以以自自由由的的向向血血管管外外扩散散，渗渗入入到到组织中中。所以所以药物物转运到运到组织决定于血决定于血浆中游离型中游离型药物的物的浓度度。l药物物与与血血浆蛋蛋白白结合合是是一一种种可可逆逆结合合过程程，血血浆中中药物物的的游游离离型型和和结合合型型之之间保保持持着着动态平平衡衡关关系系，药物物与血与血浆蛋白的蛋白的结合也是合也是药物的一种物的一种储存形式。存形式。17.磺胺磺胺嘧啶的蛋白的蛋白结合率合率较低，低，脑脊液中的脊液中的浓度度较高，所以在治高，所以在治疗流行性流行性脑膜炎膜炎时常首常首选磺胺磺胺嘧啶18.l药物物于于血血浆蛋蛋白白的的结合合有有饱和和性性竞争争性性。当当同同时使使用用两两种种药物物，其其中中一一种种血血浆蛋蛋白白结合合率率高高。置置换出出另另种种药物物，使使药物物分分布布发生生变化，甚至出化，甚至出现毒副作用。毒副作用。19.影响蛋白影响蛋白结合的因素合的因素l药物的理化性物的理化性质、给药剂量、量、药物与蛋白的物与蛋白的亲合合力及力及药物相互作用。物相互作用。l动物种属差物种属差别l性性别差差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性)l生理和病理状生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）20.药物的蓄物的蓄积l当当药物物对组织有有特特殊殊的的亲和和性性时，该组织往往往往就就起起了了一一种种贮存存的的作作用用。此此时常常看看到到药物物从从组织解解离离进入入血血液液的的速速度度要要比比进入入组织的的速速度度慢慢。这样当当连续用用药时，能能引引起起组织中中药物物浓度度逐逐渐上上升升的的趋势，这种种现象称象称为蓄蓄积。l药物物长时间滞滞留留组织内内的的蓄蓄积现象象未未必必都都是是好好事事，由由于于蓄蓄积过多多而而产生生毒毒副副作作用用，往往往往并并不不是是所期望的。所期望的。21.蓄蓄积的机制的机制l主主动转运运l吞噬作用吞噬作用l组织结合合l细胞内代胞内代谢l细胞介胞介质的的ph变化化22.药物在淋巴管系物在淋巴管系统的的转运运l体循环包括血液循血液循环和淋巴循和淋巴循环。l 淋巴循环慢，但有意义。1、治治疗免疫方面的疾病，炎症，癌免疫方面的疾病，炎症，癌转移等移等药物。物。2、可以避免肝、可以避免肝脏的首的首过作用。作用。23.淋巴循淋巴循环与淋巴管的构造与淋巴管的构造l毛细淋巴管管壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高l毛细淋巴管为一端封闭的小管，组织液过量时即进入淋巴管成为淋巴液。l全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管）24.药物向淋巴系物向淋巴系统转运的途径随运的途径随给药方法方法的不同而异的不同而异l药物血管内物血管内给药时，药物需物需经组织间隙液隙液扩散散进入淋巴毛入淋巴毛细管管l在淋巴管内在淋巴管内给药则药物全部物全部进入淋巴系入淋巴系统l在在组织间隙隙给药，则药物分物分别向血管和淋巴管向血管和淋巴管转运运l而消化道、鼻粘膜或皮肤而消化道、鼻粘膜或皮肤给药后后，药物透物透过给药部位的上皮部位的上皮细胞后，也分胞后，也分别进入血液和淋巴系入血液和淋巴系统25.1、毛、毛细血管血管2、毛、毛细淋巴管淋巴管3、组织间隙隙4、管腔吸收、管腔吸收26.药物向淋巴物向淋巴转动过程程l药物物从血管向淋巴管从血管向淋巴管转运运l药物从物从组织间隙向淋巴系隙向淋巴系统转运运l药物从管腔及皮肤向淋巴管物从管腔及皮肤向淋巴管转运运27.从血管向淋巴管从血管向淋巴管转运影响因素运影响因素l毛毛细血管的通透性血管的通透性l透透过部位部位l药物性物性质l血血浆蛋白蛋白结合率合率l毛毛细管的血管的血压、组织液的静液的静压、血、血浆和和组织液的液的胶体渗透胶体渗透压28.l血液中的血液中的药物要物要进入淋巴系入淋巴系统必必须通通过毛毛细血管血管壁和毛壁和毛细淋巴管，淋巴管，毛毛细血管孔径血管孔径较小，通透性差，小，通透性差，故成故成为主要屏障，主要屏障，为透透过的限制因素的限制因素l毛毛细血血管管.淋淋巴巴管管通通透透性性，肝肝肺肺肠脚脚。相相应的淋巴液中的淋巴液中药物物浓度高。度高。l药物从血液向淋巴的物从血液向淋巴的转运几乎都是运几乎都是被被动扩散散的的过程，故程，故淋巴液中的淋巴液中的药物物浓度不会高于血度不会高于血药浓度度。29.药物从物从组织间隙向淋巴系隙向淋巴系统转运运l当当进行行组织间隙隙给药时，如如肌肌注注、皮皮下下、脏器器注注射射，肿瘤瘤注注射射，药物物可可进入入血血液液也也可可进入淋巴液入淋巴液，30.决定决定转运途径的因素运途径的因素l分子量的大小及管壁的透分子量的大小及管壁的透过性性 分子量5000淋巴（蛇毒、白喉类毒素、右旋糖酐和蛋白质，随分子量增加，向淋巴系统的趋向性也在增加。31.分子量大小与吸收途径的关系分子量大小与吸收途径的关系32.增加淋巴指向性的方法增加淋巴指向性的方法可增加分子量可增加分子量可溶于油中可溶于油中微球、微球、W/O型乳型乳剂、脂、脂质体、毫微球体、毫微球33.从管腔及皮肤向淋巴管从管腔及皮肤向淋巴管转运运l药物从各种管腔（如消化道、直肠、口腔、鼻腔）和皮肤给药时，药物必须通过粘膜上皮细胞或扁平上皮细胞、或角质层等屏障之后，才能进入组织间隙，进入血或淋巴系统l由于吸收屏障的限制，淋巴转运困难l水溶性水溶性药物或大分子物或大分子药物不能或只能部分通物不能或只能部分通过吸吸收屏障收屏障34.影响影响药物在淋巴系物在淋巴系统转运的因素运的因素l1、脂溶性脂溶性药物碳物碳链长短短。脂脂溶溶性性药，碳碳链10的的脂脂肪肪酸酸，VA、胆胆固固醇醇等等往往往往转运运到到淋淋巴巴系系统（依依赖于于与与乳乳糜糜微微粒粒的的亲和和性性）。l2水溶性水溶性药物分子量大物分子量大大大分分子子量量具具有有淋淋巴巴管管指指向向性性，但但难透透过，加加入入吸收促吸收促进剂可增加大分子可增加大分子药吸收。吸收。35.脂肪的吸收脂肪的吸收过程程l长链脂肪水解成脂肪酸各脂肪水解成脂肪酸各单酸甘油酸甘油酯，再与脂蛋白、，再与脂蛋白、胆固醇及磷脂胆固醇及磷脂质等等组合形合形成乳糜微滴成乳糜微滴释放出放出细胞外，胞外，进入淋巴。入淋巴。l中短中短链无。无。36.药物向物向脑内分布内分布l药物物注注射射后后，可可迅迅速速进入入全全身身各各组织，但但向向脑转运运少少。这说明明血血液液与与脑组织之之间存存在在着着某某种种屏屏障障血血脑屏屏障障。这种种屏屏障障有有利利于于保保护中中枢枢神神经系系统，使使他他具具有有更更加加稳定定的的环境境。药物物要要进入入脑必必须通通过血血脑屏屏障。障。37.中枢神中枢神经系系统及其体液及其体液l可分可分为血液、血液、脑脊液及脊液及脑组织l脑脊液由各个脊液由各个脑室内脉室内脉络丛分泌和分泌和滤出而出而产生生l脑脊液中蛋白脊液中蛋白质含量比血含量比血浆少得多，其它少得多，其它成分差成分差别不大，不大，pH值比血比血浆低低0.1.38.影响血影响血脑屏障中屏障中药物物转运的因素运的因素l与血液成分的相互作用。与血液成分的相互作用。l局部局部脑血流量。血流量。l血血脑屏障固有的屏障固有的转运能力。运能力。l脑细胞与胞与药物的物的结合。合。39.与血液成分的相互作用与血液成分的相互作用l血血浆蛋蛋白白结合合率率低低，游游离离药物物多多，则透透过大大l弱弱碱碱性性药物物较弱弱酸酸性性药物物容容易易向向脑脊脊液液转运运l脂溶性高易向脂溶性高易向脑转运运40.局部局部脑血流量血流量l当血液中当血液中药物向物向脑内的内的转运的表运的表观单向清向清除率与除率与脑血流量相当血流量相当时，摄入速率受入速率受脑血血流量影响极大，流量影响极大，血流量增加血流量增加转运增加运增加41.血血脑屏障固有的屏障固有的转运能力运能力l脉脉络丛对不透不透过血血脑屏障的物屏障的物质有通透性。有通透性。l脑室室上上皮皮对铁蛋蛋白白等等高高分分子子物物质显示示出出良良好的通透性。好的通透性。42.脉脉络丛l脉脉络丛是存在于两是存在于两侧脑室、第三室、第三脑室、第四室、第四脑室内的室内的窦状突出物，是状突出物，是产生生脑脊液的部位，脊液的部位，该组织由一由一层上皮上皮细胞与血管丰富的疏松胞与血管丰富的疏松组织组成。成。l该部部位位的的透透过性性是是有有选择的的，称称之之为血血液液脑脊脊液液屏障屏障l许多多药物物是是通通过脉脉络丛从从脑脊脊液液排排入入血血液液内内的的：无无机机离离子子碘碘、硫硫代代硫硫酸酸盐、水水杨酸酸、甲甲氨氨蝶蝶呤呤、苯海拉明、利多卡因、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黄素等。、核黄素等。43.从从脑脊液向脊液向脑内分布的物内分布的物质有三种有三种类型型l1、菊糖、蔗糖或其它菊糖、蔗糖或其它细胞外液胞外液标记的代表物的代表物质，这些物些物质不通不通过血血脑屏障屏障，而是通，而是通过细胞外液分胞外液分布于神布于神经网网络上。（甲氨蝶呤、甲泛葡胺）上。（甲氨蝶呤、甲泛葡胺）l2、通通过血血脑屏障很慢屏障很慢，而在，而在细胞外液至胞外液至脑细胞胞的的转运中很快的运中很快的药物（物（钾、肌、肌酐、羟基尿素）基尿素）l3、以水、尿素、以水、尿素为代表，代表，快速透快速透过血血脑屏障屏障并被并被脑细胞胞摄取，从上皮到取，从上皮到脑非常短的距离非常短的距离扩散，不散，不被神被神经网网络完全排除完全排除。44.45.脑细胞与胞与药物的物的结合合l根根据据结合合的的种种类分分为特特异异性性结合合和和非非特特异异性性结合合；前前者者是是药物物与与神神经传导物物质的的受受体体结合合，后后者者是是药物物与与酸酸性磷脂性磷脂间的相互作用的相互作用46.血血细胞内分布胞内分布l进入血液的入血液的药物，除了与血物，除了与血浆蛋白蛋白结合或通合或通过血血管壁向其管壁向其电脑组织转运外，有运外，有时也能也能转运至血运至血细胞内。胞内。l红细胞胞组成及特征：成及特征：红细胞以血胞以血红蛋白蛋白为主，主，还有糖有糖类、蛋白、蛋白质、类脂、多糖、核酸、脂、多糖、核酸、酶及及电解解质。l红细胞膜主要由胞膜主要由蛋白蛋白质和和类脂脂组成，几乎没有多成，几乎没有多糖和核酸。糖和核酸。47.药物的物的红细胞胞转运运l红细胞常用作生物膜的物胞常用作生物膜的物质转运模型，它存在运模型，它存在被被动扩散、促散、促进扩散及主散及主动转运等三种机制运等三种机制l体外体外药物的物的红细胞胞转运（将运（将红细胞胞悬于于药物的物的介介质中，中，测药物物浓度的度的变化。）化。）l体内体内药物的物的红细胞胞转运（直接运（直接测定定红细胞内胞内药物物浓度）度）48.药物向胎儿物向胎儿转运运l药物物从从母母体体向向胎胎儿儿的的转运运受受胎胎盘的的屏屏障障作作用用。研研究究药物物向向胎胎内内转运运，对于于了了解解母母体体与与胎胎儿儿营养养交交换，防止，防止药物等物等对胎儿致畸形等，十分重要意胎儿致畸形等，十分重要意义。l大部分大部分药，被被动扩散散。l葡萄糖等可按葡萄糖等可按促促进扩散散。l一些金属离子，内源性物一些金属离子，内源性物质主主动转运运。49.胎胎盘结构及构及药物物转运运l胎胎盘由母体和胎儿双方由母体和胎儿双方组织构成的，由构成的，由绒毛膜毛膜（胎儿部分）、（胎儿部分）、绒毛毛间隙和基隙和基蜕膜膜（母体部分）（母体部分）构成。构成。l进入母药物必须穿过胎盘和胎膜，才能影响胎儿。50.药物通物通过胎胎盘转运运51.影响胎影响胎盘转运的因素运的因素lpka4.3，pka8.5药易通易通过。l脂溶性大易通脂溶性大易通过。l分子量小于分子量小于600易通易通过。l给药剂量大，量大，浓度高，易通度高，易通过。l随着妊娠随着妊娠时间延延长，通透性增加。，通透性增加。l一些疾病使胎一些疾病使胎盘屏障功能降低。屏障功能降低。52.药物在胎儿体内的分布物在胎儿体内的分布 胎儿与母体中胎儿与母体中药物分布是不同的物分布是不同的胎儿体内各部分的胎儿体内各部分的药物分布同物分布同样也有差异。也有差异。这与与药物的蛋白物的蛋白结合率、胎合率、胎盘膜的透膜的透过性，以及胎儿体内性，以及胎儿体内组织屏障的成熟程度有屏障的成熟程度有关关。53.脂肪脂肪组织分布分布l成人的脂肪成人的脂肪组织占体重的占体重的10-30，女性，女性较男男性高。脂肪性高。脂肪组织内的内的药物分布，影响体内其它物分布，影响体内其它组织内内药物的分布和作用，有些毒物的分布和作用，有些毒药通通过脂肪脂肪组织中的分布和蓄中的分布和蓄积，使其降低在血中的毒性，使其降低在血中的毒性，对机机体起保体起保护作用。作用。l脂溶性高，在脂肪中分布蓄脂溶性高，在脂肪中分布蓄积得多。得多。54.55.