血管靶向药物治疗恶性浆膜腔.pptx

血管靶向药物治疗恶性浆膜腔血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积液的研究进展积液的研究进展目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望恶性胸腹腔积液的发病情况中国实用内科杂志2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25AnnOncol.2007;18(5):945949AnnSurg,1986,203:644-651恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤 所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科 肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS 3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)胸腔积液胸腔积液腹腔积液腹腔积液恶性胸腹腔积液的危害p恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性恩度：抗肿瘤血管生成机制CancerTreatRev.2014，;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype 恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1内皮内皮细胞胞VEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)VEGF-CVEGF-Bp恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，还可通过抑发挥抗血管生成作用，还可通过抑制制VEGFCVEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.2003;63(23):8345-50.恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号BBRC,2007，14;361(1):79-84.恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达ExpBiolMed(Maywood).2008;233(8):1013-20.恩度:NSCLC一线治疗选择(NCCN)19恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案中国黑色素瘤诊治指南2013版l恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用；探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg/kg;探索恩度单药应用的最佳用药模式：宜采用早期腹腔内给药，每日一次，连续应用。J Clin Oncol 29:2011(suppl）;abstr e21014Oncology Letters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p恩度联合PDD具有协同增效作用 恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。J Clin Oncol 29:2011(suppl）;abstr e21014Oncology Letters，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF 含量,降低腹膜的渗透性，从而减少腹水的生成。J Clin Oncol 29:2011(suppl）;abstr e21014Oncology Letters，2015，9：2694-2700恩度对荷瘤鼠生存期的影响 *恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。J Clin Oncol 29:2011(suppl）;abstr e21014Oncology Letters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究p恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。J Clin Oncol 29:2011(suppl）;abstr e21014Oncology Letters，2015，9：2694-2700恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究v恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。吴吴莹等.四川大学学报：医学版.2004,35(3):316-319.目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4.总结和展望恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验;2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为 45.5%；2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失；迄今有关报道日益增多，截至2014年底共检索到相关文献70多篇，但用法多种多样，剂量1560mg/次，1次/3周2次/周。Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察文献恩度治疗恶性腹腔积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕2010恩度60mg腹腔给药，1/周4周，热疗 2/周4周腹水：25有效率：60%轻度发热4%，轻度腹痛12%，轻度腹泻8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期；胸腔积液：PDD40mg给药d1-3，恩度60mg给药d4，1/3周1-4周期腹水：2胸腔积液：11有效率：45.5%无恩度相关不良反应周荣伟等2008恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，1/周4周腹水：17有效率：76.5%恶心呕吐3，腹痛1，BUN轻度升高1金玉爱等20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药d1-3，恩度 60mg 腹腔给药 d4，1/3周2-4周期腹水：8有效率：45.5%无恩度相关毒性反应何义富等20095-Fu+恩度60mg腹腔给药，1/周2-4周腹水：36RR：47.2%/度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、腹泻：7例次高文斌等2009单药组：恩度30mg腔内给药 2-3/周3周后，1/周3周；联合组：恩度腔内给药+PDD50-60mg/m2 腔内给药1/3周3周胸 腹 水：25单药组、联合组有效 率 分 别 为：46.7%，60%/度不良反应主要见于联合组，单药组无明显不良反应徐向阳2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周3周期腹水：5有效率：80%未发现恩度相关毒性反应赵小茜2009对照组（26例）：PDD40mg腹腔给药，1/周3周1-8疗程；观察组（28例）：观察组+恩度7.5mg/m2静滴d1-142-4疗程腹水：54对照组和观察组有效率分别为50%、78.6%两组均为寒战发热、乏力、恶心、恶心、呕吐、白细胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察文献恩度治疗恶性胸腔/心包积液研究者方法例数疗效症状改善刘海燕刘海燕20102010恩度恩度60mg60mg腹腔给药，腹腔给药，1/1/周周4 4周，热疗周，热疗 2/2/周周4 4周周腹水：腹水：2525有效率：有效率：60%60%轻度发热轻度发热4%4%，轻度腹痛，轻度腹痛12%12%，轻度腹泻，轻度腹泻8%8%薛圣留等薛圣留等2007腹水：腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg给药给药d1-3，恩，恩度度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期；胸腔积液：周期；胸腔积液：PDD40mg给药给药d1-3，恩度，恩度60mg给药给药d4，1/3周周1-4周期周期腹水：腹水：2胸腔积胸腔积液：液：11有效率：有效率：45.5%无恩度相关不良反应无恩度相关不良反应周荣伟等周荣伟等2008恩度恩度45mg+PDD80mg 腹腔给药，腹腔给药，1/周周4周周腹水：腹水：17有效率：有效率：76.5%恶心呕吐恶心呕吐3，腹痛，腹痛1，BUN轻度升高轻度升高1金玉爱等金玉爱等20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔给药腹腔给药d1-3，恩，恩度度 60mg 腹腔给药腹腔给药 d4，1/3周周2-4周期周期腹水：腹水：8有效率：有效率：45.5%无恩度相关毒性反应无恩度相关毒性反应何义富等何义富等20095-Fu+恩度恩度60mg腹腔给药，腹腔给药，1/周周2-4周周腹水：腹水：36RR：47.2%/度白细胞下降、血度白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐、小板下降、恶心、呕吐、腹泻：腹泻：7例次例次高文斌等高文斌等2009单单药药组组：恩恩度度30mg腔腔内内给给药药 2-3/周周3周周后后，1/周周3周周；联联合合组组：恩恩度度腔腔内内给给药药+PDD50-60mg/m2 腔内给药腔内给药1/3周周3周周胸胸 腹腹 水水：25单单药药组组、联联合合组组有有效效率率分分别别为为：46.7%，60%/度度不不良良反反应应主主要要见见于于联联合合组组，单单药药组组无无明明显显不良反应不良反应徐向阳徐向阳2010PDD60-80mg+恩恩度度60mg腹腹腔腔灌灌入入，1/2周周3周期周期腹腹水水：5有效率：有效率：80%未发现恩度相关毒性反应未发现恩度相关毒性反应赵小茜赵小茜2009对对照照组组（26例例）：PDD40mg腹腹腔腔给给药药，1/周周3周周1-8疗疗程程；观观察察组组（28例例）：观观察察组组+恩恩度度7.5mg/m2静滴静滴d1-142-4疗程疗程腹腹水水：54对对照照组组和和观观察察组组有有效效率率分分别别为为50%、78.6%两两组组均均为为寒寒战战发发热热、乏乏力力、恶恶心心、恶恶心心、呕呕吐吐、白白细细胞下降等胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察文献Meta分析序号纳入研究积液类型病例数（T/C）年龄(岁)性别（男/女）治疗方案顺铂恩度1赵小茜 2009恶性腹腔积液28/26437833/2140 mg7.5mg/m22董小芳 2010恶性腹腔积液20/2057(2876)18/2260 mg/m260mg3刘 维 2010恶性胸腔积液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg4费正华 2011恶性胸、腹腔积液32/3856(4278)37/3340mg60mg5毛伟丽 2011恶性胸腔积液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6杨 勇 2013恶性胸腔积液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2012恶性胸腔积液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg8郑立平 2011恶性胸、腹腔积液25/25691128/2260mg60mg9郑勤红 2013恶性胸腔积液60/6053(3275)73/473040mg 90mg10王贤杰 2012恶性胸腔积液21/2548.627.428/1820mg15mg11李建鹏 2010恶性胸腔积液34/3355(4070)49/5140mg30mg12刘 欣 2012恶性胸腔积液30/30 61(5268)37/2360mg60mg13康丽影 2013恶性胸腔积液30/3060.59.939/2140mg45mg14沈 倩 2012恶性胸腔积液40/4063(3779)42/3840mg30mg15Zhao 2013恶性胸、腹腔积液23/2257(2476)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg 60mg恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性胸腹水秦叔逵秦叔逵2014BOA纳入研究积液类型病例数 总病例11恶性胸腔积液恶性胸腔积液治疗组：治疗组：465对照组：对照组：47110252恶性腹腔积液恶性腹腔积液2恶性胸、腹腔积液恶性胸、腹腔积液临床观察文献Meta分析患者经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并且经B超、CT或MRI扫描具有胸、腹腔积液 Meta纳入15篇文献，共1025例秦叔逵秦叔逵2014BOA 恩度治疗胸腹水meta分析森林图 临床观察文献Meta分析OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸、腹水，其效果显著优于顺铂单药治疗秦叔逵秦叔逵2014BOA临床观察的归纳p恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%60%；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2011,8:435441临床观察的归纳p恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好恩度单药腔内给药：无明显的不良反应,患者耐受性良好;恩度联合化疗药物腔内给药：不良反应主要与化疗药物有关,包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有关，但其发生率很低（0.05B组组9973845945.45C组组10264941653.92C vsB 0.23ORR（%）100806040200ABC单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势疗效初步评价-分层分析（胸水）例数疗效评价疗效评价ORR（%）P 值CRPRSDPDA组组5022719258A vsB 0.05B组组5142022547.06C组组5733319263.16C vsB 0.0928ORR（%）100806040200ABC单药恩度及联合恩度与顺铂均有提高疗效的趋势疗效初步评价-分层分析（初治）例数疗效评价ORR（%）P 值CRPRSDPDA组组8143241444.44A vsB 0.05B组组7862737842.31C组组8164030556.79C vsB 0.0679ORR（%）100806040200ABC单药恩度与单药顺铂疗效相等，联合恩度与顺铂有提高疗效的趋势疗效初步评价-分层分析（胸水初治）例数疗效评价ORR（%）P 值CRPRSDPDA组4112315258.54A vsB 0.05B组4241420442.86C组组4732814265.96C vsB 0.0287ORR（%）100806040200ABC联合恩度与顺铂较单药顺铂显著提高疗效安全性AE数据不良反应不良反应恩度组恩度组(N=106)顺铂组顺铂组(N=106)联合组联合组(N=110)P值值（A vs.B）n%n%n%恶心呕吐恶心呕吐65.663331.1333300.0001乏力乏力32.831110.381513.640.0494尿素氮升高尿素氮升高10.9476.698.180.0652肌酐升高肌酐升高10.9487.5576.360.0351疼痛疼痛32.8365.6676.360.4983食欲下降食欲下降0076.632.730.0141白细胞降低白细胞降低32.8354.7243.640.7213转氨酶升高转氨酶升高21.890087.270.4976蛋白尿蛋白尿10.9410.9432.731腹泻腹泻0021.8910.910.4976咳嗽咳嗽0021.8910.910.4976发热发热000021.82心悸心悸21.8900000.4976胸闷胸闷10.9410.94001出血出血000010.91过敏过敏0010.94001尿素氮降低尿素氮降低0010.94001皮疹皮疹0010.94001气短气短0010.94001脱发脱发0010.94001心律不齐心律不齐10.9400001心率过快心率过快10.9400001单药恩度与单药顺铂相比：单药恩度与单药顺铂相比：*显著降低恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下显著降低恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应。降等不良反应。*未见心脏不良反应增加未见心脏不良反应增加安全性SAE数据中心名称入组编号组别随机日期SAE日期SAE描述与药物关系转归吉林省肿瘤吉林省肿瘤002C组组2011-4-222011-4-28肠梗阻肠梗阻可能有关可能有关症状消症状消失失032B组组2011-9-122011-9-27死亡死亡无关无关133A组组2012-3-272012-4-30死亡死亡可能有关可能有关275A组组2013-3-222013-4-7死亡死亡无关无关临沂市肿瘤临沂市肿瘤080C组组2011-12-312012-1-9死亡死亡无关无关182C组组2012-7-282012-8-2肠梗阻肠梗阻无关无关症状消症状消失失哈医大一院哈医大一院089A组组2012-1-162012-2-18死亡死亡无关无关安医大附院安医大附院107C组组2012-2-152012-3-23死亡死亡无关无关192B组组2012-8-102012-9-25死亡死亡无关无关八一医院八一医院117C组组2012-2-222012-3-2呼吸困难呼吸困难无关无关死亡死亡复旦肿瘤医复旦肿瘤医院院144C组组2012-4-192012-4-16死亡死亡无关无关237C组组2012-12-42012-12-11急性肾功能不急性肾功能不全全可能有关可能有关症状消症状消失失安徽省立医安徽省立医院院155A组组2012-5-102012-6-1死亡死亡无关无关唐都医院唐都医院293C组组2013-4-222013-4-25死亡死亡可能有关可能有关 腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、多中心临床研究（CSCO-CLSG 0901)p研究结论：腔内应用恩度单药治疗恶性浆膜腔积液安全有效；恩度单药治疗恶性浆膜腔积液与单用顺铂疗效相当，耐受性更好，恶心呕吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反应发生率显著低于顺铂组；对于初治的胸水患者恩度联合顺铂组的疗效，显著优于顺铂单药组。总结和展望p恶性浆膜腔积液发生发展机制复杂，涉及较多的环节，治疗棘手，无论是从已有的实验研究，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要去进一步研究，积极探索寻找新的治疗药物和方法。p抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对VEGF和MMPs靶点,将是治疗恶性浆膜腔积液新的策略和有效途径。p恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液，有效安全,已积累了较多的实践经验，并且为前瞻性、全国多中心临床研究所证实，值得进一步推广使用。谢谢!