中药安全性评价课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十七章中药安全性评价,1,对中药安全性的基本认识,(1),凡是药品都有毒，中药亦不例外，,“,中药安全无毒,”,的提法是不科学的。,(2),中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。,2,2,中药毒副作用及不良反应有上升趋势,（,1,）中药,使用范围扩大,，人群增加，发生机率增大。,（,2,）,中药制剂增多,，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。,（,3,）认识提高，诊断水平提高，,检出率提高,。,（,4,）假冒伪劣产品，,不合理用药,，盲目用药，长期、大量用药增多。,3,（,5,）误导宣传：,“,安全无毒,”,，忽视不良反应，缺乏警惕。,（,6,）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到,GLP,要求。,（,7,）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。,以上原因导致中药不良反应有上升趋势。,4,3,中药毒副作用及不良反应的特殊性,中药、西药都是治病救人的武器，在很多方面是相同的。但中药又有一些特殊性，与西药不完全相同。,（,1,）西药多为化学纯品，作用强，毒性亦强，中药多为,复方粗制剂,，作用缓和，毒性较弱。,（,2,）西药成分单一，中毒作用及靶器官亦专一，中药常为,多味药,，多成分，中毒作用复杂，靶器官不专一，常为多器官受损。,5,（,3,）,中药复方,：不合理药物配伍可产生增毒作用，可产生新的有害物质，甚至数种无毒药物配伍不当，也可产生有害物质出现不良反应。,（,4,）,中西药并用,：配伍不当，也可产生有害物质及增毒作用。,（,5,）中药,成分复杂,，有些成分的潜在毒性，尚无充分了解，缺乏警惕，可出现意想不到的不良反应。,6,（,6,）中药材,同名异物，同物异名,，不同品种产地，不同采收季节及储存条件，不同加工炮制，不同配伍，不同提取制剂工艺，不同溶媒、防腐剂、增溶剂及辅料等均可产生不同的不良反应。,（,7,）中药的,农药残留、重金属、霉菌毒素,等含量过高，亦可造成中毒和产生不良反应。,（,8,）中药的应用强调在,中医理论的指导,下，合理选方用药。但近年来中药应用广泛，特别是一些西医以及在国外，很难在中医理论指导下正确使用中药，因使用不当而产生不良反应者，亦时有耳闻。,7,（,9,）,中药质量不合要求,，中药材、中成药，特别是中药注射剂，由于质量不合要求而产生不良反应者，占有重要比例。由于中药（特别是复方制剂）的质量标准很难达到西药（化学纯品）的要求，因而，因质量问题而发生不良反应者，尤应重视。,（,10,）近年某些商业行为，严重违反科学原则，盲目扩大适应症，长期大剂量不合理用药，或多种中西药不合理搭配用药，,有意夸大疗效,，隐瞒毒性及不良反应，片面强调中药,“,安全无毒,”,等，也加剧了中药不良反应的发生。,8,有毒中药,一、有毒中药的概念,1,广义：是指一切中药或中药的偏性。,2,狭义：是指进入机体后，对组织器官在形态学上有损伤作用，对机体正常生理功能有某些扰乱和破坏作用中药，实际上这是一个,中西医结合,的概念。,9,二、有毒中药的分级,1,、古代中医对中药毒性的分级法,神农本草经,：有毒、无毒,内经,：大毒、常毒、小毒,本草纲目,：大毒、有毒、小毒、微毒,10,2,、近代中医对中药毒性的分级,表,1 1977,年,WHO,颁布的化学物质的急性毒性分级标准,毒性分级,大鼠、小鼠,LD,50,(mg/kg),人口服的可能致死量,(g),剧毒,15000,1200,11,表,2,中药的毒性分级,指标,大毒,中毒,小毒,中毒症状,十分严重,严重,一般副反应,脏器损害,重要脏器,重要脏器,少见脏器损害,用量较大,死亡,死亡,不易死亡,LD,50,(,小鼠灌胃,),5g/kg,515g/kg,1650g/kg,有效量与中毒量差值,十分接近,较远,很远,潜伏期,30min,或蓄积,12,(1),、根据中药有效量与中毒量差值的大小分级：,大毒：两者之间非常接近，如砒霜,中毒：两者之间相对接近，如巴豆,小毒：两者之间相对较远，如川楝子,无毒：两者差别很大。,13,(2),、根据药物中毒剂量及中毒的时间分级,大毒：剂量很小、中毒明显、症状快。,有毒：剂量较大、症状慢。,小毒：剂量超大、蓄积后才致中毒,14,(3),、根据中毒后临床表现的程度进行分级,大毒：症状很严重，主要脏器损伤明显，,甚至死亡，如,斑蝥、生草乌,等。,有毒：症状较重，主要脏器损伤，量过大,会致死亡者，如,附子、蜈蚣,等。,小毒：症状较轻，组织器官无损伤，不致,死，如,吴茱萸、细辛,等。,15,3,、现代中医对中药毒性的分级法,有毒中药大辞典,：,极毒、大毒、有毒、小毒,毒药草本,：,大毒、有毒、小毒,中药新药与临床药理,：,大毒、中毒、小毒,2000,年,中国药典,：,大毒、有毒、小毒、无毒,16,表,3,按,LD50,（,mg/kg,）分级,毒性,LD,50,（,mg/kg,）,极毒,15000,17,三、常见有毒中药,1,、常见植物类有毒中药,(1),、含乌头碱类的有毒中药,：,如川乌、草乌、附子、关白附、雪上一枝蒿等。,乌头碱,0.2mg,可致人中毒，,26mg,即可致人死亡。,毒理学机制：兴奋迷走神经，中枢神经先兴奋后麻痹，心律失常和呼吸麻痹是致死的可能机制。,18,乌头,(,乌头碱类,),19,20,乌头,治大汗亡阳、四肢厥逆、霍乱转筋、肾阳衰弱的腰膝冷痛、形寒爱冷、精神不振以及风寒湿痛。,东汉末年，,关羽中毒箭,，华佗为关羽刮骨疗毒，其毒即为乌头毒。,传说：古希腊、赫拉克勒斯、三头狗,21,(2),、含莨菪碱类的有毒中药,如曼陀罗、天仙子、闹羊花、颠茄、洋金花、雪莲花,(,山莨菪,),、华山参等。,过量使用会导致中毒，最小致死量以阿托品计为,210mg,。,毒理学机制：,抑制副交感神经,，兴奋中枢神经。,22,莨菪碱类,23,华佗麻沸散有效成分就是东莨菪碱,24,(3),、含秋水碱类的有毒中药,如山慈姑、光慈姑、金针姑、苎（,zhu),花,(,俗称黄花菜或萱草,),、野百合等均含有秋水仙碱。,秋水仙碱的毒性剧烈，最小致死量为,6mg,。,毒性机制：损伤中枢神经、循环系统、造血系统、胃肠道及肾脏，长期服用可引起粒细胞减少或再生障碍性贫血，服用量再大时可能会因呼吸麻痹而死亡。,25,秋水碱类,26,27,(4),、含氰苷类的有毒中药,如苦杏仁、白果、桃仁、亚麻仁、大枫子、枇杷仁、李子仁、樱桃核等中药均可水解产生氰离子和氢氰酸，其中氢氰酸,有剧毒,。,氢氰酸致死量为,50mg,。,毒理机制：进入机体经自身酶作用水解为糖及氢氰酸，氰离子与线粒体中细胞色素氧化酶的铁结合，切断细胞的氧化呼吸链。,28,氰苷类,29,30,(5),、含强心苷类的有毒中药,如夹竹桃、万年青、福寿草、铃兰毒箭木、羊角拗、北五加皮、洋地黄叶、罗布麻等中药中均含有强心苷类。,强心苷小剂量时有强心作用，大剂量可致中毒。内服洋地黄叶,23g,可致死。,毒理机制：直接,刺激胃肠道,，损害心肌及神经系统。,31,强心苷类,32,33,(6),、含毒蛋白类的有毒中药,如蓖麻子、苍耳子、巴豆、相思豆、苦楝子、苦楝皮等的毒性成份除蓖麻碱、苍耳碱、巴豆油外，均含有毒性极大的有毒蛋白。,毒理学机制：损伤心、肝、肾等实质性器官，并导致溶血作用和局部组织坏死。,34,毒蛋白类,35,(7),、含其它毒性成分的有毒中药,雷公藤：雷公藤碱。对人、犬、猪的毒性很强，但对羊、兔、猫、鱼却无毒性，故可用,羊血,解毒。雷公藤中毒可致胃肠道、心、肝、肾、血液系统、中枢神经多脏器系统受损。月经紊乱，甚至闭经；精子生成受阻，影响精子发育。,祛风除湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒,36,钩吻：钩吻碱，强毒。对神经系统具有强烈的毒性作用。消化道易吸收，对胃肠有直接刺激作用。吃下后肠子会变黑粘连，人会腹痛不止而死。,又名：,断肠草,（由来自神农）,37,马钱子,：番木鳖碱,(,士的宁,),和马钱子碱。,中毒机制是兴奋中枢神经系统；,主治风湿顽痹，肌肤麻木，肢体瘫痪，喉痹癫痫，跌扑损伤骨折，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。,（宋太宗赵光义用马钱子毒杀南唐后主,李煜,）,罂粟,：吗啡、可待因，罂粟碱。抑制呼吸中枢，成瘾，松弛平滑肌，肝毒性。,38,其它,39,40,41,42,2,、常见矿物类有毒中药,(1),、含汞化物毒性成分的有毒中药,如朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、白降丹,(,即水火丹，降药,),等均含有汞化物毒性成份。,中毒机制：汞离子与酶蛋白的巯基结合，使酶失去活性，从而阻碍细胞的呼吸和正常代谢。,43,(2),、含砷化物毒性成分的有毒中药,如砒霜、毒砂,(,砷黄铁矿,),、雄黄和雌黄及其人工制品，人用中成药如牛黄解毒丸、太乙神精丹、枯痔散、三品一条枪等的毒性成份为砷化物。,毒性成分有三氧化二砷为剧毒品，中毒剂量为,10mg,，致死量为,0.060.2g,；砷化氢的致死量为,0.10.15g,。,中毒机制：破坏巯基酶，阻碍细胞氧化、呼吸及正常代谢。,44,中药中毒原因剖析,一、有毒中药的毒性作用,这是导致中药中毒的直接原因，如夹竹桃，苦楝，木贼科植物木贼、萱草属植物萱草、乌头属植物乌头、藜芦属植物藜芦等，动物误食后均易引起中毒。,45,二、中药中农药残留导致的毒性,1,、中药材种,(,饲,),养现状,1957,年以前：靠自然资源。,1957,年以后：开始人工种,(,饲,),养试验。,现在：主要靠人工种植，品种达,400,多种，约占中药材使用品种的,30%,，种植面积约,18002000,万亩，所提供的中药材商品量约占全国供应量的,70%,。年产量约,40,万吨，国内销售约,38,万吨，出口约,2,万吨。,46,2,、中药农药残留及种类,农药残留是指农药使用后残存于生物体、农副产品和环境中的微量农药原体、有毒代谢物、降解物和杂质的总称。,有机磷农药、有机氯农药、氨基甲酸酯类、杀虫脒、溴氰菊酯、百草枯等。,47,3,、中药中农药残留的危害,(1),、影响健康、危及生命,(2),、影响中药材品质,(3),、影响进出口贸易,48,4,、造成我国中药材农药污染的因素,(1),、制定与中药材生产质量相关的规范、标准起步晚、步伐慢、使得中草药生产行业无法可依。,(2),、种植户未重视农药残留的问题。,(3),、农药对环境污染。,(4),、加工、贮存、运输过程中造成的农药污染。,49,三、中草药重金属盐污染导致的毒性,1,、中草药中常见的重金属盐种类：,铅,(Pb),汞,(Hg),镉,(Cd),砷,(As),50,2,、这些重金属盐的危害性,铅,(Pb),:,鸡一次内服铅,160600mg/kg,后，会因急性中毒而死；铅在人体内蓄积到,120mg/dl,以上会出现中毒症状。,症状：抑制血红素合成酶、损伤红细胞膜，导致贫血；中枢神经系统损伤；铅还会导致细胞线粒体基质受损、氧化磷酸化作用下降、膜通透性增加，影响细胞的呼吸功能和能量代谢。,51,汞,(Hg),:,用含甲基汞,7.8mg/kg,的饲料喂鸡后，,21,天内全部会出现中毒现象。汞的靶器官为神经组织，也会对其它组织造成损伤。人的血液中汞含量达,200,g/L,时，会出现肾障碍、中枢神经系统障碍、震颤甚至麻痹。,汞进入机体后被氧化成汞离子，与血浆蛋白结合，尤其是,疏基化合物,。易引起胃肠炎，神经症状。,52,砷,(As),:,As,2,O,3,对鸡平均致死量为,0.050.3g,；亚砷酸钠为,0.010.1g,；亚砷酸为,0.260.36g,。,微量砷对机体造血功能和细胞生长有利，机体内砷过量会抑制许多酶活性，干扰氧化磷酸化，阻碍细胞呼吸作用，导致丙酮酸在体内蓄积，线粒体受损，影响氧的运输而致全身缺氧。,53,镉,(Cd):,毒性最强,的蓄积物。,镉可影响钙,/,磷代谢，导致骨骼脱钙；影响蛋白质代谢，致代谢酶活性异常。,急性中毒后有呕吐、腹泻等胃肠炎症状；慢性中毒则有贫血、黄疸、门齿失去正常光泽而呈枯槁的白色；也会导致生殖功能异常，出现睾丸萎缩、母畜不育、流产、死胎等。,54,四、对中药的不当使用,1,、超量用药,2,、用药时间过长,3,、品名混用,4,、药品质量,5,、个体差异,6,、配伍禁忌,7,、煎煮不当,8,、炮制加工不当,55,中药中毒的临床评价,一、肝毒性,1,、中药中毒引起的肝损伤,两种可能：药物本身肝毒性作用,(,如黄药子,),；炮制等加工不当，给药途径、剂型、剂量不合理引起药源性肝病。,病变,:,如川楝子、黄药子、蓖麻子、苍耳子等会导致肝细胞发生各种,坏死症状,；中药五色梅中因含有马缨丹，服用不当会破坏肝代谢，引起肝内胆汁瘀积，从而形成中毒性,黄疸症,；药物砷制剂、喹啉类生物碱、菊三七等会导致肝小静脉狭窄、甚至闭塞等,血管损伤性肝病,；某些中药及其提取成份如果使用不当会导致,肿瘤,。,56,2,、能引起肝中毒的中药毒效成分,生物碱,：如吡咯双烷类生物碱，款冬花花蕾、野百合、菊三七、八角枫、北豆根等含有这类生物碱。,毒蛋白,：如苍耳子、蓖麻子、巴豆、相思子等会导致肝细胞发生肿胀、坏死等病变。,鞣质,：柯子、酸橙和茶的鞣质会诱发动物肿瘤，五倍子、石榴皮、四季青、艾叶等中的鞣质会直接损伤肝。,其它,：黄酮类、挥发油类的部分中药也会导致肝损伤。,57,二、肾毒性,1,、中药中毒引起的肾损伤,急性肾衰竭、肾病综合征、肾小管综合征、慢性间质性肾炎等。,如,马兜铃酸引起的肾损伤,，它是马兜铃属植物的主要成份，存在于汉防己、关木通、广防己等植物中。雷公藤中毒后，肾小管、间质中可见明显的炎症细胞浸润，严重病例可见肾小管变性坏死。,58,2,、能引起肾中毒的中药毒效成分,马兜铃酸,：马兜属植物是最常见的肾毒性中药，其主要毒性成份为马兜铃酸，马兜铃酸主要包括马兜铃酸,I,、马兜铃酸,II,，其体内代谢物马兜铃内酰胺,I,、马兜铃内酰胺,II,。,秋水仙碱,：光慈姑中的秋水仙碱、秋水仙胺会导致急性肾小球肾炎；苍耳苷、醇、酯、毒蛋白也会导致肾等器官的细胞发生水肿、坏死。,59,60,三、对其它器官的毒性作用,1,、神经毒性,神经毒性中药,：如麻黄、黎芦、龙胆草、鱼星草、商陆、白附子、樟脑、苦参、曼陀罗、马钱子等。,毒性症状：中药致神经损伤后，病畜一般会表现为异常兴奋或抑制，神志不清、烦燥不安，头晕，惊厥，中枢麻痹，并伴有心律失常和血压下降等症状。,毒性成分：乌头碱、士的宁碱、秋水仙碱、莨菪碱、长春新碱。,61,2,、免疫毒性,免疫毒性中药,：雷公藤、大黄、牡丹皮、青蒿、茯苓、红花、青藤碱、昆明山海棠、蝉蜕和白芍等；何首乌、蜈蚣粉、金不换等。,毒性症状,：免疫功能抑制或产生免疫缺限，改变机体的防御机能，产生变态反应等。,毒性成分,：小檗碱、绿原酸、茶碱、鞣质、青藤碱、组胺样物质。,62,3,、生殖毒性,生殖毒性中药,：雷公藤、川楝子、天药粉、乌梅、蛇床子、冬虫夏草、苦参、大蒜、蚯蚓、南蛇藤、苦豆子、白花丹、百合、雄黄、昆明山海棠。,毒性症状：生殖器官的损伤，生殖内分泌损伤，妊娠后果的影响,(,致畸、死胎、流产等,),。,毒性成分：雷公藤多苷、雷公藤生物碱、雷公藤甲素，挥发油，有毒蛋白。,63,4,、造血系统毒性,毒性表现：粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、纯红细胞性再生障碍性贫血、缺铁性贫血、溶血性贫血、血小板减少症、血小板减少性紫癜、过敏性紫癜、弥散性血管内凝血等。,根据药物作用靶点可以分为以下三类：,(1),粒系细胞,的毒性：雷公藤内酯、雷公藤多苷、青风藤碱、八角莲中的鬼臼毒素、光慈姑中的秋水仙碱。,(2),红系细胞,的毒性：雄黄中的硫化砷、大黄中的鞣质、蜈蚣中的组胺样物质。,(3),巨核系细胞,的毒性：麝香、蟾酥均为动物蛋白，会通过免疫机制破坏血小板、引起血小板减少性紫癜。,64,5,、心血管毒性,毒性表现：急性心源性脑缺血综合征、血管舒张、心率异常、血压升高或下降等。,毒性中药：蟾酥、藜芦、夹竹桃、川乌等。,毒性成分：藜芦碱、强心苷类、乌头碱。,65,6,、呼吸系统毒性,毒性表现：呼吸抑制、间质性肺炎、过敏性肺炎、肺水肿、过敏性哮喘和急性喉水肿等。,毒性中药：银杏、闹洋花、乌头类,(,附子、川乌和草乌,),、细辛、八角枫、毒芹、全蝎、百部、瓜蒂、马钱子、钩吻、藜芦、曼陀罗、石榴树皮、防已等。,66,中药毒性安全性评价,一、整体动物试验,1,、实验动物,常选大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、犬、鸡、猪、羊等，但不同的药物、不同的作用对象、不同的试验所选实验动物也不同。,67,2,、大体解剖与病理学检查,(,1),、活体观测指标,：,体重变化、形态学、生理学、生长发育过程。这是反应毒性程度最可靠数据。,(2),、捕杀或死亡后观测指标：,一般检查,实质性器官,的变化，包括色泽、光滑度、外形、质地、弹性和脏器系数；组织病理学变化应是评价药物毒性所不可或缺的因素，一般无整体变化的毒性作用可能具有微观形态学的病理损伤如变性、坏死、结节等病变。,68,3,、血液生化指标,血细胞,溶血敏感性,网织红细胞敏感性,酶活性变化,药物浓度或代谢物浓度等,69,4,、组织特异性反应,某些药导致某一器官或组织中毒后，可能出现某种特征性反应。,70,二、体外试验,1,、中药对体外培养细胞的毒性作用,亚细胞水平病变,分子水平病变,对深入研究药物的毒理学机制有意义。,2,、推测药物体内过程,如何进入细胞、靶器官、特异性代谢。,对指导临床用药有意义。,71,中药严重不良反应的评估与监管,（,1,）评估：,不良反应报告的可靠性评估,不良反应因果关系的评估,主要原因,辅助原因,可疑原因,不相关原因,72,（,2,）医院的措施,分析病例及相关资料,封存该药（同厂、同批号药物）并送检。,同类中药暂停使用，封存，听候处理。,73,（,3,）药厂措施,提供该药的全部资料，由主管部门进行审查。,提供该批产品的生产记录及样品，由主管部门进行审查。,封存该批号全部产品，听候处理。,对受害者的善后处理。,74,（,4,）科研部门的措施,调阅、检索、分析相关资料,检测该批号药品（医院、药厂及市场抽取的该批号药品）。产品质量、有害成分、重金属、农药残留等化学分析,安全性评估（急性、长期及特殊毒性研究）,提出该药评估结论及相关研究报告,中毒靶器官及机制,最大安全量、最小中毒量、致死量,合理用量及注意事项,75,提出诊断标准、治疗方案、急救及解毒措施。,提出处理建议,禁用、限用、可用。分级处理原则,合理用药原则,药品的要求：质量、剂量、疗程、给药,途径、合用药物等,适应症、不适应症、禁忌症,合理治疗方案、注意事项,说明书的修改、增加不良反应的警示性,条文及处理方案,76,（,5,）行政主管部门的措施,对严重毒副作用不良反应事件，组织专人负责，紧急处理，并上报有关领导部门。,对发生严重毒副作用或不良反应事件的医院，药厂及销售部门进行监控，封存有关资料及药品。,77,及时组织检测、评估及科研工作，提出结论及相关研究报告。,公布事件真相及对策（包括医院、药厂、市场、监管部门等方面的措施）。,对事件的处理,对未来的预防,78,延伸阅读,中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则（,2005.03,）,中药注射剂安全性检查法应用指导原则,79,注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）,中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）,中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）,中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）,企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）,中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）,中药风险管理计划指导原则（试行）,等,7,个技术原则。,80,THE END,谢谢,!,81,