黄韬--评价AI安全性PPT课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,评价辅助治疗研究中芳香化酶抑制剂的安全性,同济大学附属协和医院 黄韬教授,AI,和,TAM,益处和风险的权衡,降低总复发风险,降低远处转移风险,降低对侧乳腺癌风险,骨保护作用,心血管保护作用,绝经症状,泌尿生殖系统症状,子宫内膜癌,血栓栓塞,绝经症状,骨骼肌肉症状,骨质丢失,TAM,AI,TAM,辅助治疗金标准地位受到挑战,直到,2004,年,TAM 5,年治疗一直是,HR+,早期乳腺癌的标准内分泌辅助治疗,1,同时，,TAM,与以下威胁生命的不良事件相关,静脉血栓栓塞,中风,肺栓塞,子宫内膜癌,近年来，全球规模的,辅助治疗,临床研究结果的发表显示,，,初始使用,AI,较,TAM,更降低了复发风险，尤其是降低术后的最初,2,年复发风险高峰,2,初始使用,AI,较,TAM,减少妇科症状、深静脉血栓、血栓栓塞事件和子宫内膜癌的发生,鉴于疗效和,安全性,，,AI,挑战了,TAM,的金标准地位,1.Early Breast Cancer Trialists,Collaborative Group.,Lancet,.,2005;365:1687-717;2.Saphner et al.,J Clin Oncol,.1996;14:2738-46.,3,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞,血脂变化,心血管事件,关节痛,骨质丢失,4,热潮红症状：,AI,较,TAM,少,（,BIG1-98,和,ATAC),51,个月分析限于单药治疗组,.,ATAC Trialists,Group.,Lancet.,2005;365:60;,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;,Coates et al.,J Clin Oncol,.2007;25:E-pub;Coombes et al.,Lancet,.2007;369:559;Goss et al.,J Natl Cancer Inst.,2005;97:1262.,发生率,%,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,他莫昔芬,安慰剂,P,0.0001,P,0.001,P,=0.07,P,=0.003,68,个月,51,个月,56,个月,30,个月,26,个月,P,0.001,安慰剂,5,妇科症状,/,子宫内膜癌：,AI,较,TAM,和安慰剂少,51,个月分析仅限于单药治疗组,.,Refs.:ATAC Trialists,Group.,Lancet.,2005;365:60;,Coates et al.,J Clin Oncol.,2007;25:486;,Coombes et al.,Lancet,.2007;369:559;Jakesz et al.,Breast Cancer Res Treat,.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.,J Natl Cancer Inst.,2005;97:1262.,研究,随访,(,月,),AI,对照药物,事件,AI vs Ref.(%),P,ATAC,68,ANA,TAM,阴道分泌物,3.5 vs 13.2,0.0001,阴道出血,5.4 vs 10.2,0.0001,子宫内膜癌,0.2 vs 0.8,0.02,BIG 1-98,51,LET,TAM,阴道出血,3.8 vs 8.3,0.001,子宫内膜癌,0.16 vs 0.7,NR,IES,56,EXE,TAM,严重妇科症状,5.9 vs 9.0,0.0002,阴道出血,4.6 vs 6.5,0.008,子宫内膜增生,0.1 vs 1.0,MA-17,30,LET,安慰剂,阴道出血,6 vs 8,0.005,0.0001,6,血栓事件：,AI,较,TAM,少,51,个月分析仅限于单药治疗组,.,Refs.:ATAC Trialists,Group.Lancet.2005;365:60;,Coates et al.,J Clin Oncol.,2007;25:486;,Coombes et al.,Lancet,.2007;369:559;Jakesz et al.,Breast Cancer Res Treat,.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.,J Natl Cancer Inst.,2005;97:1262.,研究,随访,(,月,),AI,对照药物,事件,AI vs Ref.(%),P,ATAC,68,ANA,TAM,静脉血栓深静脉血栓,2.8 vs 4.51.6 vs 2.4,0.0004 0.02,BIG 1-98,51,LET,TAM,血栓栓塞,1.0 vs 2.4,2.0 vs.3.8,0.001,IES,56,EXE,TAM,血栓栓塞,1.2 vs.2.3,0.004,MA-17,30,LET,安慰剂,0.4 vs 0.2,NR,7,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞,AI,较,TAM,少,血脂变化,心血管事件,关节痛,骨质丢失,8,高胆固醇血症：,AI,较,TAM,多，与安慰剂相当,研究,随访,(,月,),AI,对照,事件,AI vs Ref(%),风险比,P,值,ATAC,68,ANA,TAM,高胆固醇血症,9 vs 3.5,2.57,NR,BIG 1-98*,51,LET,TAM,高胆固醇血症,50.6*vs 24.6*,NR,.001,IES,55,EXE,TAM,高胆固醇血症,8.8 vs 7.6,1.16,0.14,ABCSG-8/ARNO 95,28,ANA,TAM,NR,ITA,36,ANA,TAM,脂质代谢紊乱,9.3 vs 4.0,2.33,0.04,MA.17,30,LET,安慰剂,所有分级,16 vs 16,1.00,0.79,51,个月分析仅限于单药治疗组,.,*,大多数分级较低,(1-2,级,),A,nastrozole PI;Boccardo et al.,J Clin Oncol,.2005;23:5138;,Lancet,.2007;369:559-70;Goss et al.,J Natl Cancer Inst,.2005;97:1262;Jakesz et al.,Lancet,.2005;366:455;Th,rlimann et al.,N Engl J Med,.2005;353:2747;,Coates et al.,J Clin Oncol.,2007;25:486.,9,AI,较,TAM,高胆固醇血症事,件的增加部分是由于,TAM,的降低血脂作用,10,个临床研究,(6,个与安慰剂比较,);657,位患者,所有试验结果显示血脂水平降低,中位下降幅度,:12.5%(,范围,3,17,),主要是,LDL,的降低,Herrington&Klein.,Womens Health Issues.,2001;11:95.,10,BIG1-98,：来曲唑和,TAM,两组血清,总胆固醇均降低，,TAM,组降低更多更早,与基线比较，变化,%,年,200,150,100,50,0,-50,-100,Coates A et al.Presented at:ASCO 2007,Abstract 521.,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,L=3214,L=2833,L=2833,L=2803,L=2745,L=2241,L=1676,L=1126,L=891,L=615,L=487,T=3232,T=2848,T=2857,T=2834,T=2694,T=2167,T=1647,T=1111,T=1895,T=625,T=465,来曲唑,他莫昔芬,11,MA17:,来曲唑和安慰剂的,脂质参数变化一致,Wasan et al.,Ann Oncol,.2005;16:707.,LDL,总胆固醇,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6 mo,1 y,2 y,3 y,Cholesterol(mmol/L),L,P,HDL,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6 mo,1 y,2 y,3 y,HDL cholesterol(mmol/L),L,P,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6 mo,1 y,2 y,3 y,LDL cholesterol(mmol/L),L,P,甘油三酯,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6 mo,1 y,2 y,3 y,Triglycerides(mmol/L),L,P,L=,来曲唑,;,P=,安慰剂,*P0.05,*,*,*,12,BIG 1-98,试验要求：血胆固醇值每,6,个月收集一次,ATAC,试验：血胆固醇,不是,必须要求的监测项目,ATAC Trialists,Group Lancet 2005;365:60,2.,Thurlimann B et al.N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.,BIG1-98,是唯一主动收集高胆固醇血症,的,AI,辅助治疗研究,13,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞：,AI,较,TAM,少,血脂变化：因,TAM,有轻度雌激素样作用，故能起保护作用,心血管事件,关节痛,骨质丢失,14,研究,随访,(,月,),AI,对照药物,事件,AI vs Ref.(%),P,值,ATAC,68,ANA,TAM,缺血性心血管病,心肌梗死 缺血性脑血管病,4.1 vs 3.41.2 vs 1.12.0 vs 2.8,0.1NR,0.03,BIG 1-98,51,LET,TAM,所有心脏事件缺血性心脏病心力衰竭缺血性脑血管意外,/,短暂性脑缺血发作,5.5 vs 5.02.2 vs 1.71.0 vs 0.61.4 vs 1.4,0.480.210.140.90,IES,3158,EXE,TAM,心血管疾病,心肌梗死,42.6 vs 39.21.3 vs 0.8,0.110.08,ABCSG-8/ARNO 95,28,ANA,TAM,心肌梗死,1 vs 1,1.0,MA17,30,LET,安慰剂,心血管疾病,心肌梗死,5.8 vs 5.60.3 vs 0.4,0.76NR,Arimidex(anastrozole)PI;Update of Coombes et al.,J Clin Oncol,.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527;Coombes et al.,N Engl J Med,.2004;350:1081;Goss et al.,J Natl Cancer Inst,.2005;97:1262;Howell et al.,Lancet,.2005;365:60;Jakesz et al.,Lancet,.2005;366:455;,Coates et al.,J Clin Oncol.,2007;25:486,.,所有心血管事件：,AI,与,TAM,和安慰剂相当,15,MA17:,来曲唑和安慰剂的,心血管事件相当,患者数,P,=0.67,(5.8%),(5.6%),*During protocol treatment.,Goss et al.,J Natl Cancer Inst,.2005;97:1262.,来曲唑,安慰剂,16,来曲唑相对于,TAM,在辅助治疗研究中显示发生心血管事件的绝对危险最低,来曲唑,1,2,3,阿那曲唑,4,依西美坦,5,相对危险增加,(vs TAM),NS,NS,NS,绝对危险增加,(vs TAM),0.3%-0.5%,0.7%,1.3%,相对危险增加,(vs,安慰剂,),NS,NR,？,1.,Th,rlimann et al.,N Engl J Med,.2005;353:2747;2.,Coates.ESMO 2006.Abstract www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,3.,Goss et al.,J Natl Cancer Inst,.2005;97:1262;4.,Howell et al.,Lancet,.2005;365:60;5.Coombes et al.,J Clin Oncol,.2006;24(18S):933a.Abstract LBA527.,17,3-5,级心血管事件,患者数,%,来曲唑,(n=3975),他莫西芬,(n=3988),P,值,脑血管意外,/,短暂性脑缺血发作,1.0,1.0,1.0,血栓栓塞,0.8,2.1,52,000,例患者入组,致命心肌梗死的相对风险比,(TAM/,对照组,):0.62(95%CI 0.41-0.93),Early Breast Cancer Trialists,Collaborative Group.,Lancet,.2005;365:1687;,Nordenskjold et al.,J Natl Cancer Inst,.2005;97:1609;Braithwaite et al.,J Gen Intern Med,.2003;18:937.,19,BIG1-98,试验：,对不良事件的分类更细致（,Check list,收集）：每,6,个月通过临床观察表格（,CRF),的特定空格栏收集收集不良事件一次,并根据美国肿瘤研究所毒性评估标准（,NCICTC,）第二版进行分级,ATAC,试验：,对不良事件进行开放式收集（,Open,收集）,未对心血管事件进行分级记录,ATAC Trialists,Group Lancet 2005;365:60,2.,Thurlimann B et al.N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.,数据收集方法不同，使辅助治疗研究中的不良事件无法进行直接对比,20,总结,AI,的心血管事件,AI,对比,TAM,辅助治疗试验中的心血管事件的增加，部分是由于,TAM,对心血管的保护作用,实际发生率非常低，在正常绝经后妇女范围内,MA17,试验中，与安慰剂相比，来曲唑并不增加,CV,事件,不同临床研究对心血管,/,心脏事件的收集方法不同，横向直接对比会造成偏倚,21,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞：,AI,较,TAM,少,血脂变化：,TAM,有降血脂作用,心血管事件：,TAM,有保护作用,关节痛,骨质丢失,22,51,个月分析仅限于单药治疗组,.,ATAC Trialists,Group.,Lancet.,2005;365:60;Coates et al.,J Clin Oncol,.2007;25:E-pub;Coombes et al.,Lancet,.2007;369:559;Goss et al.,J Natl Cancer Inst.,2005;97:1262.,关节疼痛：,AI,较,TAM,和安慰剂多,P,0.0001,发生,%,P,0.0001,P,0.001,68,个月,51,个月,56,个月,30,个月,(,后续强化辅助,),阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,他莫昔芬,安慰剂,P,0.001,安慰剂,23,关节痛的治疗和处理,AI,治疗前或治疗过程中，应评估和监测关节痛,症状中度加重者,:,建议运动、减轻体重,症状重度至严重加重者,:,如果适合用,NSAIDs,高剂量的,NSAID,或塞来考昔,NSAID,联用对乙酰氨基酚,NSAID,联用可待因,如果,NSAIDs,禁忌,高剂量的,可待因联用对乙酰氨基酚,如果症状没有缓解,换用另外一种,(,非甾体,)AI,日剂量,对乙酰氨基酚,4000 mg,(8 x 500 mg/day),布洛芬,1600 2400 mg,(4 x 600 mg/day),双氯酚酸,150 mg,(3 x 50 mg/day),萘普生,1000 mg (2 x 500 mg/day),塞来考昔,400 mg,(2 x 100 to 200/day),艾托考昔,60 mg,(1 x 60 mg/day),24,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞：,AI,较,TAM,少,血脂变化：,TAM,有降血脂作用,心血管事件：,TAM,有保护作用,关节痛：评估、监测、治疗,骨质丢失,25,对比无肿瘤的女性乳腺癌生存者本身骨折的风险增加,31%*,全部,所有其他,前臂和腕部,脊椎,(,临床,),髋部,1.08,0.93,1.50,1.31,1.44,1.36,1.35,1.31,1.38,1.31,风险比,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2.0,粗略估算,校正模型,*,Results of the Women,s Heath Initiative Observational Study.,用年龄、体重、种族和地理区进行校正,.,Adapted from Chen Z,et al.,Arch Intern Med.,2005;165:552-558.,26,所有,AI,均增加骨折风险,骨折,%,11,7.7,5.7,4.0,5.3,4.6,7.0,5.0,P,.0001,P,65,岁的女性,所有年龄在,60,64,岁有以下情况者,-,家族史,-,体重,79 kg,-,以前有非外伤性骨折,-,其他危险因素,接受,AI,治疗的任何年龄的绝经后女性,治疗相关的过早绝经的绝经前女性,首次检测后每年重复一次,BMD,美国临床肿瘤协会,(ASCO),对乳腺癌患者,BMD,检测的指南,Hillner B,et al.,J Clin Oncol,.2003;21:4042-4057.,BMD,：骨密度,28,Hillner et al.J Clin Oncol.2003,21:4042,ASCO,指南,:,乳腺癌患者,肿瘤治疗引起,BMD,下降的治疗和处理,BMD T-score,-1,BMD T-score between,1 and,2.5,BMD T-score,-2.5,基础治疗,:,饮食和改变生活方式,钙和维生素,D,替代物,根据个体,重复评估骨折风险,根据个体化的风险因素,进行治疗,治疗,阿伦膦酸,利塞膦酸,唑来膦酸,雷洛昔芬,*,*,Not to be used with Tamoxifen of with Al.,29,开始用,AI,的乳腺癌患者,推荐治疗方案,5%drop in BMD should trigger ZOL treatment,Data for oral Bisphosphonates are emerging,Adapted from Hadji P,et al.,Ann Oncol.,2008;19:1407-1416.,有以下任何,2,个风险因素,T-,评分,65,岁,BMI,低,(6,个月,吸烟,(,吸烟史,),治疗包括,双膦酸盐,(ZOL 4mg/6,月,),补充钙和维生素,D,补充,钙和维生素,D,T-,评分,2.0,无风险因素,每,12,个月评估风险因素和检测,BMD*,T-,评分,2.0,每,2,年,检测一次,BMD,30,AI,和,TAM,在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞：,AI,较,TAM,少,血脂变化：,TAM,有降血脂作用,心血管事件：,TAM,有保护作用,关节痛：评估、监测、治疗,骨质丢失：可管理的,31,AI,安全性总结,AI,临床研究已报道的不良事件均不影响患者长期治疗，总的来说是可以预防和管理的,各研究收集不良事件的方法不同，相互横向对比是没有依据的,开放式收集如,ATAC,实验,设定式收集如,BIG 1-98,已发表的临床研究显示,AI,均会引起一些患者的骨丢失，骨丢失是可以管理的，如用双膦酸盐可改善,BMD,处理不良事件对以下方面非常重要,:,治疗依从性,或能增加抗肿瘤作用,32,