气道粘液高分泌的诊治.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,气道粘液高分泌的诊治,王永清,常州市第一人民医院,苏州大学附属第三医院,A,气道分泌及高分泌概述,B,气道高分泌病因,C,气道高分泌机制及临床表现,D,气道高分泌目前的治疗对策,A,气道分泌及高分泌概述,B,气道高分泌病因,C,气道高分泌机制及临床表现,D,气道高分泌目前的治疗对策,年轻人慢性气道高分泌（,CMH,）的流行病学,Harmsen J,et al.Int J Tuberc Lung Dis,2010;14(8):1052-8,气道及气道分泌的概念,Usmani OS,et al.Annals of Medicine,2012;44:146156,纤毛细胞,粘液层,浆液层,浆液分泌腺,杯状细胞,粘液毯,粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下,Fujisawa T,et al.Am J Respir Cell Mol Biol,2011;45:246-252,在正常气道中，粘液生成的稳态粘膜纤毛的正常清除和,固有,免疫功能是至关重要的,。,在炎症气道中，粘蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流,而,增加发病率和死亡率。,迄今，已证实,11,个粘蛋白（,MUC,）基因（,MUC1,、,2,、,3,、,4,、,5AC,、,5B,、,6,、,7,、,8,、,13,和,19,）在肺中表达。,有,4,种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得：,MUC2,、,MUC5AC,、,MUC5B,和,MUC7,。,MUC5AC,和,MUC5B,是气道中最突出的粘蛋白。,MUC5AC,只在杯状细胞中表达,在正常情况下，,MUC5B,主要在粘液腺中表达；,气道上皮也表达,MUC5B,以及,MUC5AC,，尤其是在疾病状态下，如慢性阻塞性肺病（,COPD,）和常见的间质性肺炎。,呼吸道分泌物中粘蛋白,在成人气道中有,4,种类型经组织学证实的酸性粘蛋白：,2,种类型的唾液粘蛋白和,2,种类型的硫酸粘蛋白。胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白，,2,岁后转变为成人类型,健康儿童，,MUC5AC,在气道分泌物中占主；,MUC5B,也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要成分,Rogers DF.Pediatr Pulmonol,2003;36:178-188,纤毛和气道表面液体对,MCC,清除吸入的环境刺激物起主要作用；,ALJC,调控细胞旁通透性，并防止环境因子对细胞旁的侵蚀。,Serous cell,：浆细胞,气道上皮及,MCC,组成,中央气道上皮,外周气道上皮,与中央气道上皮相比，无粘液层，上皮细胞扁平、纤毛稀疏，产粘液细胞为其他分泌细胞（如,Clara,细胞）替代,Wanner A,Am J Med,1979;67;477,气道上皮及,MCC,组成,影响,MCC,清除功能的生理因素,Volsko TA.Respir Care,2013;58(10):1669-78,气道粘膜结构,（以中央气道示例）,Ha EVS,Rogers DF.Pharmacology,2016;97:84-100,正常气管平滑肌张力由胆碱能控制,-,人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的,副交感神经的分支,-,迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮,细胞（中心气道）,-,节后纤维末梢释放,Ach,，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆,动加速,交感神经对小气道功能有作用,气道自主控制机制,人气道分泌细胞的神经支配,神经系统,生理活性,受体位于,神经分布于,胆碱能,+,SG,SG,NANC,P,物质,+,SG,SG,血管活性肠肽,（,VIP,）,-,SG,SG,胃泌素释放肽,（,GRP,）,SG,肾上腺素能,-,肾上腺能,+,SG,-,肾上腺能,*,+,SG,NANC,：非肾上腺素能非胆碱能,SG,：粘膜下腺体,*,：,1,、,2,激动剂有相等的活性,Lundgren JD,Shelhamer JH.J Allergy Clin Immunol,1990;85(2):399-417,一项基于普通人群的大规模研究显示：,气道黏液高分泌发生率高达,12%,气道粘液高分泌（,AMH,）,中华结核和呼吸杂志,.2011,4(34):243-245.,Thorax 1990;45:579-585,气道黏液高分泌,(airway mucus hypersecretion,AMH),是,指在多种致病因素下，导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量黏液,气道黏液高分泌的主要表现为,咳嗽、咳痰,上图：粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质（虚线）分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（以及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下。,下图：气道炎症（哮喘，慢性阻塞性肺病,COPD,和可能的囊性纤维化,CF,）诱导与粘液分泌过多表型相关的变化，包括血浆渗出增加（在哮喘中比,COPD,或,CF,更显着），杯状细胞增生（通过从基底细胞分化），和相关增加的粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴随增加的粘液产生），导致增加的腔粘液（和气道阻塞）,。,气道粘液分泌和高分泌,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,2040%,的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌,研究选取了,1991,年,-1993,年欧盟社区呼吸道健康调查中的,856,例哮喘患者的数据,Roberto de Marco,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.,*咳嗽：包括气道黏液高分泌和,/,或慢性咳嗽,A,气道分泌及高分泌概述,B,气道高分泌病因,C,气道高分泌机制及临床表现,D,气道高分泌目前的治疗对策,伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病,AMH,COPD,哮喘,慢性支气管炎,囊性纤维化,支气管扩张,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,Kasper DL(ed),et al.Harrisons Principles of Internal Medicine,19,th,ed,McGraw Hill Education,New York,2015;1673,哮喘的病理生理学机制,儿童哮喘的,AMH,粘液栓（,MP,）堵塞了小支气管的大部分管腔，杯状细胞（箭头示）增多。,E,：上皮细胞,Rogers DF.Pediatr Pulmonol,2003;36:178-188,Maxwell GM,J Asthma,1985;22(3):131-7,粘液栓,：,是哮喘儿童气道病生特点之一,可见于小、大气道,可见于重症哮喘,可见于哮喘缓解期,尚可见于塑形支气管炎（包括,CF,、变应性支气管肺曲霉菌病、,TB,及某些心脏病）,粘液栓（,MP,）：,AMH,的重要标志,儿童哮喘粘液栓：典型,X,线表现,粘液栓：逐渐演变为小叶不张及肺不张,Maxwell GM,J Asthma,1985;22(3):131-7,病毒感染与气道高分泌,RSV,主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞，导致大量细胞因子和趋化因子释放，并激活和募集炎症细胞，启动机体的天然免疫和适应性免疫应答，引起呼吸道水肿、黏液高分泌和血管通透性增高，从而导致气道狭窄和通气功能障碍。,RSV,感染的病理特征为上皮细胞脱落、中性粒细胞性炎症、黏液高分泌、气道高反应性。大气道的黏液过度分泌可刺激集中分布的神经受体，引起咳嗽、喘息。在细小气道，黏液包裹破坏细胞碎片、纤维蛋白及炎症细胞可形成黏液栓，阻塞气道引起缺氧，进而引起肺不张、呼吸窘迫等严重病变，出现呼吸困难、气促、发绀等临床表现。,杨康康,董琳,丁洁,.Thl7,及,IL,一,17,在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展,.,国际呼吸杂志,.2016,年,7,月第,36,卷第,14,病毒,有纤毛的上皮细胞,感染,纤毛受损,上皮细胞受损,削弱呼吸道防御功能，呼吸道长居菌群发挥致病作用,上皮损伤,PETER K.JEFFERY.Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease.AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起,AMH,的内因,病毒,有纤毛的上皮细胞,感染,纤毛受损,上皮细胞受损,有正常比例的杯状细胞和纤毛细胞的柱状,/,立方体上皮的完全恢复,反复损伤时，上皮细胞变性、坏死、脱落，鳞状细胞化生和,/,或杯状细胞增生,粘液腺增生、肥大，浆液腺粘液化,粘液分泌增加,纤毛功能削弱,上皮损伤,纤毛粘连、倒伏甚至脱失,粘液滞留，支气管腔内阻塞或半阻塞,气道狭窄和通气功能障碍,Muc5ac,和,Gob5,表达增加,为细菌、病毒入侵和继发感染创造条件,Muc5b,PETER K.JEFFERY.Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease.AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起,AMH,的外因,杨康康,董琳,丁洁,.Thl7,及,IL-17,在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展,.,国际呼吸杂志,.2016,年,7,月第,36,卷第,14,病毒,上皮细胞,感染,C3a,及,IL-13,等炎症介质,IL-17,炎症部位,诱导释放,CD 11b,+,细胞,感染早期,释放,CD4,+,Th17,细胞,感染后期,释放大量,IL-17,受体,气道上皮细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,结合,释放,更多的趋化因子和细胞因子,炎症细胞,诱导,聚集,气道炎症,过度产生的,1L-17,抑制,CD8,+,细胞清除病毒的能力，加重肺部病变,结合,CD8,+,细胞,MUC5B,基因,上调,RSV,导致纤毛细胞的破坏,（,A,）培养物用胰蛋白酶处理,144hpi,，并进行细胞离心涂片。将载玻片染色,-,微管蛋白以显现感染后留在培养物中的纤毛细胞。,（,B,）通过在总共,1,500,个细胞中计数,-,微管蛋白阳性细胞，测定,RSV,或模拟感染后（,n=3,个供体）,WD-PBEC,培养物中剩余的纤毛细胞的百分比。值为平均值,SEM,。*,P A2,感染,未感染的培养物在粘液分泌方面。（放大倍数：,10,。）,（,B,）培养物用,4,PFA,（,vol/vol,）固定，并对,MUC5AC,（红色）和,RSV F,蛋白（绿色）,144hpi,染色。在,BT2a,中比在,A2,感染的培养物中显示更多数量的杯状细胞，并且两种感染的培养物比未感染的培养物具有明显更高的杯状细胞含量。（放大率：,60,。）,（,C,）每个条件的杯状细胞增生的量化。值为平均值,SEM,，表示来自三个供体的每个条件的五个不同视野中的杯状细胞覆盖的面积。每个条件被归一化为模拟感染的值。,鼻病毒（,RhV,）诱导,AMH,在基线和感染后,4,天进行支气管活检。活检针对,MUC5AC,（棕色）染色，并用苏木精（蓝色）复染色。比例尺为,550mm,。,代表性免疫组织化学图像：,正常受试者的在,1,）基线和,2,）第,4,天,哮喘患者在,3,）基线和,4,）第,4,天,C.A.Hewson,et al.,Eur Respir J 2010;36:14251435,黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分,此外,MP,感染增加人的肺,A549,上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道,MP,感染增加黏液表达,有研究证实,MP,能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达,MUC5AC,基因和黏蛋白明显增多；,MP,可激活,TLR2,受体（,Toll,样受体,2,），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白,临床发现，,RMPP,患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症,支原体（,MP,）感染诱导,AMH,Hong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:57135719,气道粘液蛋白,Alcian,蓝,/,高碘酸希夫染色的代表性显微照片。与盐水对照（,A,）相比，,Mp,感染（,B,）在感染后第,3,天增加气道上皮粘蛋白（箭头）。原始放大率，,400,Hong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:57135719,支原体（,MP,）感染诱导,AMH,在不存在（,A,）或存在（,B,）,Mp,的情况下孵育,48,小时的,A549,细胞中的粘蛋白,MUC5AC,蛋白免疫染色的代表性显微照片。原始放大率，,400,Hong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:57135719,支原体（,MP,）感染诱导,AMH,PA Sup,以剂量依赖性方式增加,MUC5AC,蛋白生产,铜绿假单胞菌（,PA,）感染诱导,AMH,铜绿假单胞菌培养物上清液（,PA Sup,）对,NCI-H292,细胞中粘蛋白,MUC5AC,蛋白生产的影响,K.Kohri.et al.,Eur Respir J 2002;20:12631270,在,NCI-H292,细胞中铜绿假单胞菌培养物上清液（,PA Sup,）和选择性表皮生长因子受体（,EGFR,）酪氨酸激酶抑制剂对,MUC5AC,信使核糖核酸（,mRNA,）表达的影响,PA Sup,上调,MUC5AC,信使核糖核酸（,mRNA,）表达，并且选择性,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂（,BIBX1522,）抑制了,MUC5AC,信使核糖核酸（,mRNA,）表达上调,K.Kohri.et al.,Eur Respir J 2002;20:12631270,PA CXR,示右上肺薄雾状阴影,儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的,AMH,疾病,PB,：,古老：首位描述本病的是古希腊的,Galen,（,AD 131-200,）：,Angelos P,MacArthur CJ.Intern J Pediatr Otorhinolaryngolo Extra,2010;5:66-69,PB,分类方案及伴随症状,Seear,等分类,Madsen,等分类,Brogen,等伴随症状,型（炎症性）,先天性心脏病,非细胞性粘液性,伴有嗜酸性粒细胞浸润的纤维蛋白复合物,合并支气管肺疾病,淋巴管疾病,乳糜状淋巴管常包含纤维蛋白,常有急性发作症状,型（非细胞性）,哮喘及过敏性疾病,大量嗜酸性粒细胞，夏科,-,雷登晶体，纤维蛋白及嗜中性粒细胞,主要由粘液蛋白组成,首发于紫绀型先天性心脏病修复术后,镰状细胞性疾病,组织液中含有纤维蛋白复合物及色素组织细胞,常为慢性，易反复,儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的,AMH,疾病,Brown A,et al.AJR,1985;144:371-5,5,岁，男。咳,10,天伴热,5,天就诊，有痰但均咽下。,WBC 16.9 10,9,/L,，,EOS 0;CXR,左肺不张。,2,次纤支镜：左主支气管及多个小支气管内黄褐色管型及碎片。痰培养：,HI,左图,A,：,CXR,左肺完全不张,B,：纤支镜左肺吸出的圆柱状管型,C,：横切面示管型呈薄层结构,D,：支气管造影：显著的左全肺柱状支气管扩张,儿童复发性及慢性支气管炎：常伴,AMH,儿童复发性,/,慢性支气管炎,：,1,、反复,/,慢性支气管炎气道上皮受损严重，气道的浸润及炎症以,L,*,2,、上皮细胞损伤程度与上皮表面及粘膜下的水肿及炎症有关,3,、炎症、水肿伴有,MCC,功能削弱及,AMH,Gaillard D,et al.AJRCCM,1994;150:810-7,A,气道分泌及高分泌概述,B,气道高分泌病因,C,气道高分泌机制及临床表现,D,气道高分泌目前的治疗对策,AMH,基本机制,血浆产物渗漏入气道腔量,跨上皮,Cl,-,分泌增加,粘液糖蛋白（,MGP,）高分泌及产,MGP,的其他腺体产生,Lundgren JD,Shelhamer JH.J Allergy Clin Immunol,1990;85(2):399-417,AMH,基本机制,吸烟、感染、氧化应激,等致病因素,杯状细胞,肥大和增生,产生过量的黏液,诱导产生大量促分泌物因子,（如炎症因子、氧自由基等）,分泌细胞,过量黏液,蓄积于气道,气道阻塞、气流受限,纤毛清除功能下降、黏液理化性质改变等,细菌定植,持续性气道感染,CMH,是多种慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，涉及到炎症反应、氧化应激等病理生理反应,1,，,CMH,一般的发生机制为,2,：,文富强,.,中华结核和呼吸杂志,.2015;38(10):1-7.,文富强,申永春.中华结核和呼吸杂志.2011;34(4),:,243-245.,CMH,发生机制,rs6577641,与,CMH,相关性,人群来源：,固定效应分析：,随机效应分析：,CMH,的发生尚与基因有关,Dijkstra AE,et al.PLoS One.2014;9(4):e91621.,一项纳入多项高加索人群队列研究的全基因组关联分析（,GWAS,）显示：位于,3,号染色体,SATB1,基因与,CMH,存在强烈相关性,STAB1,基因表达,rs6577641,，,P=4.2510,-6,OR=1.17,SATB1,是一种在,T,细胞的分化和激活中调节相关基因表达起关键作用的核内蛋白，是免疫系统中的关键参与者,气道粘液高分泌特征,AMH,痰液产生过多,气道内粘液过多,杯状细胞增生,粘膜下腺体肥大,（,hypertrophy,）,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,杯状细胞,黏液,血浆蛋白,血管,腺体,健康状态,哮喘,COPD,囊肿性纤维化,黏蛋白,血浆蛋白,炎症细胞,DNA,肌动蛋白,细菌,气道结构比较,黏液组成比较,N Engl J Med.2010 Dec 2;363(23):2233-47.,不同疾病时的,AMH,比较,特征,哮喘,COPD,ACOS,发病年龄,可在任何年龄,通常儿童期,通常,40,岁,通常,40,岁，但可在儿童期或青少年期出现症状,症状,喘息、气急、胸闷或咳嗽,黏液分泌增多等,呼吸困难、慢性咳嗽和慢性咳痰,黏液分泌增多,等,兼具哮喘和,COPD,症状,黏液分泌增多的类型,大气道杯状细胞过度增生，,黏液和浆液腺泡比例大致不变,小气道杯状细胞增生,黏液腺增多，浆液腺减少和,/,或消失,具有哮喘和,/,或,COPD,黏液分泌增多的类型,肺功能,可变的气流受限,治疗后,FEV,1,可能改善,但,FEV,1,/FVC,0.7,持续存在,持续性气流受限,症状间期的肺功能,在症状间期可正常,持续性气流受限,持续性气流受限,既往史或家族史,具有过敏症或儿童期的哮喘史和,/,或家族史,有毒颗粒物和气体暴露史,哮喘史、过敏症和哮喘家族史和,/,或有毒颗粒物和气体暴露史,病程,常可自行或治疗后好转，但可导致固定性气流受限,一般呈慢性进行性发展,治疗后症状在一定程度上可减轻。通常会进展,胸部,X,线,通常为正常,严重过度充气及其他,COPD,改变,同,COPD,急性加重（发作）,会发生，治疗可明显降低发作风险,治疗可减少加重，但有合并症会加重病情,加重可能比,COPD,更多见，但治疗可减少加重，合并症可加重病情,典型的气道炎症,嗜酸粒细胞和,/,或中性粒细胞,痰中性粒细胞,嗜酸粒细胞和,/,或痰中性粒细胞,郭亚丽,.,临床内科杂志,.2013;30(4):230-2.,孙永昌,.,中国呼吸与危重监护杂志,.2014;13(4):325-9.,哮喘：存在,AMH,的类型,A,：,哮喘病人肺内支气管分泌的黏液（箭头所示）,B,：在哮喘病人的支气管横断面可见管腔内的杯状细胞（箭头）持续分泌的黏液栓（,M,），此点与,COPD,不同,C,：,COPD,患者的肺内支气管分泌的脓性黏液栓（,M,）,D,：肺囊性纤维化的病人黏液阻塞了细支气管,E,：上皮,不同气道疾病时的,AMH,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,不同气道疾病时气道粘液分泌,43,*,P,0.01,，与对照组比较,E,：支气管上皮；,M,：粘液；,A,M,：粘液面积；,A,B,：支气管面积；,MOR,：,A,M,/A,B,对照组 肺气肿 慢性支气管炎 慢性哮喘 急性重症哮喘,n=4 n=7 n=6 n=5 n=3,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,哮喘时气道炎症主要由嗜酸粒细胞和,Th2,淋巴细胞引起,细胞腔粘液（,luminal mucus,）增多,MUC5AC,和,MUC5B,粘蛋白含量增加，,MUC2,粘蛋白较少,上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液,/,浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,哮喘时气道粘液高分泌机制,哮喘与,COPD,相关,AMH,的特点比较,Rogers DF,Expert Opin Investig Drugs,2002;11(1):15-35,气道高分泌（,AMH,）,分泌性气道高反应性,机制（是否存在高反应性）,不一定存在高反应性,一定存在高反应性,病因（代表病种）,病毒、细菌、支原体、衣原体等感染气道，胃肠寄生虫，肺癌，烟草,/,烟雾暴露,过敏性支气管肺曲霉病、,CVA,、慢性咳嗽和,PBB,、,COPD,、塑型性支气管炎、复发性肺不张、中叶综合征、肺癌,临床表现,粘液分泌增加,气道平滑肌收缩，伴有粘液分泌增加,治疗药物,粘液溶解剂（,N-,乙酰半胱氨酸），祛痰剂,祛痰剂（高渗盐水和干粉甘露醇），粘液调节剂：气雾剂、抗胆碱能药物、大环内酯类、,EGFR,抑制剂、气溶胶,tPA,、雾化肝素,治疗反应,促进粘液清除；增加分泌物的体积，使其更容易排出,粘液调节剂不会降低粘液分泌的保护性基线水平，但会降低炎症驱动的过度分泌,Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507,气道高分泌和分泌性气道高反应的异同,Henke MO,Ratjen F.Paediatr Respir Rev,2007;8:24-29,强粘性痰、粘液滞留与反复感染间的恶性循环,CMH,与支扩患者气道炎症及损伤程度密切相关,一项纳入,63,例支扩及,16,例健康人群的病例对照研究显示：,痰液颜色深浅与支扩患者的肺部炎症及肺损伤严重程度显著相关,，已成为支扩肺部炎症和肺损伤的预测因子；,气道黏液高分泌已成为严重影响患者生活质量的因素之一,Goeminne PC,et al.Respirology.2014;19(2):203-10.,布罗迪改良评分（,Modified Brody score,）是一种用来来评估支气管扩张，黏液栓，支气管周围增厚，软组织异常，以及马赛克灌注的量表,黏液状（,M,）,黏稠状（,MP,）,脓状（,P,）,布罗迪改良评分,气道黏液高分泌,气流受限,通气,/,血流比例失调,气体交换受损,MCC,受损,细菌定植、反复感染,气道堵塞,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1176,1193.,AMH,：病理后果,CASA-Q,评分越低,CMH,越严重,目前关于,CMH,的评估工具有限，美国,Crawford,等设计了一种,基于咳嗽、咳痰评估问卷,（,CASA-Q,）,1,CASA-Q,问卷包含咳嗽症状及影响、咳痰症状及影响等,4,个方面的内容，,CASA-Q,评分越低，气道黏液高分泌越严重,2,条目,内容,评分,咳嗽症状,3,方面：清晨，全天，阵发性,根据各个指标的严重程度给予,5,或,04,分的评分，换算后，得到最终评分,评分越低,，气道黏液高分泌,越严重,咳嗽影响,8,方面：咳嗽后感到劳累，咳嗽导致呼吸困难，咳嗽使我感到烦恼，不想去公共场所，影响日程活动，和他人交谈受到影响，睡眠受到影响，打扰到其他人,咳痰症状,3,方面：浓稠度，频率，难以咳出,咳痰影响,6,方面：呼吸困难，看到痰液感到恶心，不想去公共场所，影响到日常活动，说话能力受到影响，打扰到其他人,文富强,.,中华结核和呼吸杂志,.2015;38(10):1-7.,Crawford B,et al.Respir Med.2008 Nov;102(11):1545-55.,CASA-Q,问卷内容：,文富强,.,中华结核和呼吸杂志,.2015;38(10):,1-7.,目前,仍缺乏直接定量评估,慢性气道炎症性疾病患者,CMH,的方法,CMH,评估,直接观察,气道内,CMH,则需要侵入性检查手段，临床上,受到诸多限制,咳嗽的严重程度,、,痰量,及,痰液性质,是判断及评估气道黏液高分泌的指标，这些指标在气道疾病的稳定期和急性加重期有所不同,目前仍缺乏定量评估,AMH,的方法,A,气道分泌及高分泌概述,B,气道高分泌病因,C,气道高分泌机制及临床表现,D,气道高分泌目前的治疗对策,一般观点，,GCS,可抑制气道小血管的血浆渗出、抑制杯状细胞增生及,MUC,基因表达,但,-,气道粘液高分泌的治疗选择,Henke MO,Ratjen F.Paediatr Respir Rev,2007;8:24-29,调节气道高分泌药物的作用点,气道高分泌性疾病启动因子,炎症,神经兴奋,促分泌物,粘液分泌,MUC,表达,分泌细胞过度增生,粘液高分泌,病理生理反应,糖皮质激素,神经抑制剂,细胞因子拮抗剂,白三烯受体拮抗剂,抗胆碱药,速激肽受体拮抗剂,红霉素,抗,MARCKS,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,反义寡核苷酸,促粘液活动药,黏液溶解剂,N-,乙酰半胱氨酸,抗炎抗氧化，使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂,N-,乙酰胱氨酸,使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂,厄多半胱,调节黏液生成，促进黏液排出,阿法链道酶,溶解黏液中的,DNA,，降低黏液的粘稠度,凝溶胶蛋白,切断蛋白纤维交联,右旋糖苷,打断氢键，促进分泌水化,肝素,打断氢键及离子键,黏液动力剂,氨溴索,刺激表面活性剂产生，抑制神经钠通道,桃金娘油,增强纤毛清除功能,支气管扩张剂,改善咳嗽清除率,表面活性剂,降低黏液的黏附度,黏液调节剂,羧甲司坦,抗炎抗氧化，调节黏液生成,抗胆碱能药物,减少黏液分泌,糖皮质激素,抗炎，降低黏蛋白合成,大环内酯类药物,抗炎，降低黏蛋白合成,祛痰类药物及其可能的作用机制,除痰剂,高渗盐水,促进黏液分泌与水化,呱芬那辛,促进黏液分泌，降低黏液的黏稠度,文富强,.,中华结核和呼吸杂志,.2015;38(10):1-7,.,注：,标红药物,为不同祛痰剂的代表药物,国内外关于祛痰药物治疗汇总,不同国家药典列出的粘液溶解剂,Rogers DF,Expert Opin Investig Drugs,2002;11(1):15-35,气道上皮内胆碱能信号途径,橙色：胆碱能细胞,蓝色：非胆碱能细胞,棕色：气道粘膜表面的细菌,Kummer W,Krasteva-Christ G.Curr Opin Pharmaco,2014;16:43-9,在,ACh,可能引起反向作用的情况下，取决于涉及的受体亚型，该术语以绿色和红色写出。,乙酰胆碱（,ACh,）在气道中的作用谱,W.Kummer K.S.Lips U.Pfeil.,Histochem Cell Biol(2008)130:219234,亚 型,分 布,功 能,激 动 剂,阻 断 剂,M,1,副交感神经节,粘膜下腺体,肺泡壁,加速神经传递,促进分泌,？,MCNA-343,哌仑西平,替仑西平,双环维林,(Dicyclomine),M,2,胆碱能神经,节后纤维,气道平滑肌,交感神经末梢,抑制乙酰胆碱,释放,拮抗气道松弛,抑制去甲肾上,腺素释放,匹罗卡平,加拉明,AF-DX116,(Otenzepad),methoctramine,M,3,气道平滑肌,粘膜下腺体,杯状细胞,上皮细胞,血管内皮细胞,收缩,促进粘液分泌,促进分泌,促进纤毛运动,血管扩张，,NO,释放,4-DAMP,HHSIF,M,4,胆碱能神经,节后纤维,肺泡壁,抑制乙酰胆碱,释放,？,气道,M,胆碱受体各亚型的特性,实验动物及分组,预处理措施,干预措施,Click to add Title,观察,雄性健康,Wistar,大鼠，,200-250g/,只,正常对照组（,14,只）,慢性支气管炎组（,14,只）,溴化异丙托品组（,7,只）,阿托品组（,7,只）,生理盐水组（,7,只）,正常对照组：无干预,余,4,组：均,E.Coli,O111:B LPS,200,微克，气管内注入,观察,7,天,实验,第,8-21,天，后,3,组分别,予,Atrovent,Atropin,NS,雾化,吸入，,bid,取样，相应检测,溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠,AMH,刘维会，等。第三军医大学学报，,2001;23(5):576-8,溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠,AMH,刘维会，等。第三军医大学学报，,2001;23(5):576-8,溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠,AMH,刘维会，等。第三军医大学学报，,2001;23(5):576-8,治疗,优点,缺点,药物类,粘液溶解剂,只有脱氧核糖核酸,已被证明是有效的（在,CF,中的感染痰液中）。,很少药物证明有利于治疗粘液分泌过多或滞留。,没有,COPD,的临床重要变化。,祛痰药,高渗盐水和干粉甘露醇显示在促进,CF,和非,CF,支气管扩张中的痰清除中起作用。,研究未能显示药物如愈创甘油醚的临床益处。,气雾剂,改善肺功能和促进慢性支气管炎中的痰清除。,超说明书用途。,抗胆碱能药物,减少毒蕈碱引起的高分泌,不会增加分泌物的粘度。,大环内酯类抗生素,减少炎症驱动的分泌过多。,超说明书用途。,不降低粘液分泌的保护基线水平。,CF=,囊性纤维化,Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507,AMH,治疗方法小结,治疗,优点,缺点,EGFR,抑制剂,显示有希望抑制与分泌性腺癌相关的粘液高分泌。,超说明书用途。,显示减少来自香烟烟雾和刺激性诱导的高分泌的粘液高分泌的潜力。,气溶胶,tPA,显示塑型性支气管炎急性改善的希望。,超说明书用途。,昂贵。,可能刺激呼吸道。,雾化肝素,有塑型性支气管炎的患者有效。,超说明书用途。,减少粘蛋白分泌。,对预成型纤维没有影响。,具有抗炎性能。,对气道的刺激性小。,相对低成本。,EGFR=,表皮生长因子受体；,tPA=,组织纤溶酶原激活物,Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507,AMH,治疗方法小结,治疗,优点,缺点,方法,高频胸壁压迫,不需要治疗师。,对于虚弱者有调动分泌物的风险和削弱咳嗽,对积极参与的依赖性小。,较少的长期研究评价使用。,可用于幼儿。,对有有效的咳嗽的人有用。,促进排痰,OPEP,（如走动、抖动、吹短号和清唱）,不需要治疗师。,没有长期研究证明临床获益,促进排痰。,需要积极参与。,产生声波的振荡空气流动装置（长笛）,可诱导慢性支气管炎的痰液。,没有公布的研究表明气道疾病的好处。,需要积极参与。,机械吹药器,/,吸药器（咳嗽辅助）,当咳嗽无效时有效。,可能导致婴儿，小儿和已知气道软化症者的气道塌陷。,可能会因减少气道直径而导致减少分泌物清除和导致肺不张。,Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507,AMH,治疗方法小结,谢 谢！,