药理学课件之-氨基糖苷类抗生素.ppt

,*,Click To Edit Title Style,Click To Edit Title Style,*,Click To Edit Title Style,*,Click To Edit Title Style,氨基糖苷类抗生素,（,Aminoglycoside antibiotics,）,Selman A.Waksman,发展史,1943,年发现的链霉素,，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。,1957,年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出,卡那霉素,，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了,阿米卡星、妥布霉素,等新药。,1963,年，人们从小单孢菌发酵液中分离了,庆大霉素,，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。,1970,年代，人们又从链霉菌中提取出了,新霉素、核糖霉素,等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。,讲 授 内 容,一、氨基糖苷类抗生素的共性,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）,化学结构,相似,（二）,体内过程,相似,（三）,抗菌谱,相似,（四）,抗菌机理,相似,（五）,耐药性,相似,（六）,不良反应,相似,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,基本,结构,】,氨基糖苷类抗生素是由,苷元和氨基糖,分子通过氧桥连接而成。,氨基糖,+,氨基环醇（苷元）,氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,抗菌机理,】,抑制蛋白质合成,的全过程,(,起始、延伸、终止,),静止期杀菌药,1.,起始阶段：,抑制,30S,亚基始动复合物和,70S,亚基始动复合物的形成,2.,延伸阶段：,与,30S,亚基的,P,10,蛋白结合，致,A,位歪曲，,mRNA,错译，阻止移位；,3.,终止阶段：,阻止终止密码子与,A,位结合；阻止,70S,亚基的解离。,阻碍多核糖体,解聚和组装,核糖体耗竭,氨基糖苷类,抗菌机理示意图,aminoglycosides,Target:,核糖体,30,亚基,细菌蛋白质合成,rRNA,A,P,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,A,P,转肽酶,移位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,A,P,A,P,aminoglycosides,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms,氨基糖苷类,抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性,破坏细菌体屏障保护作用,G,-,cell,envelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,耐药性,】,1.,产生钝化酶,磷酸转移酶,核苷转移酶,乙酰转移酶；,2.,细胞膜通透性下降,如绿脓杆菌对链霉素的耐药；,3.,修饰靶蛋白（,P,10,蛋白）,如结核杆菌对链霉素耐药；,4.,缺乏主动转运功能,如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。,aminoglycosidesresistance,氨基糖苷类,耐药性,耐药机制：,钝化酶,modifying enzyme,Acetylase,AC,乙酰化酶,Adenylase,AD,腺苷化酶,Phosphorylase,P,磷酸化酶,aminoglycosidesresistance,氨基糖苷类,耐药性,耐药机制：,钝化酶,不同钝化酶灭活不同的药物,不完全交叉耐药,同一种钝化酶灭活多种药物,完全交叉耐药,膜对药物通透性降低,G,-,cell,envelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,体内过程,】,1.,吸收：为,有机强碱,，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；,2.,分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液,;,在,耳淋巴液和肾皮质,中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；,3.,消除：不被代谢，,原形肾小球滤过,排泄,原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,抗菌谱,】,G,-,菌 对,G,-,杆菌有强大的杀灭作用；,对,G,-,球菌效差,耐药金葡菌：有效,2.G,+,菌,链球菌：无效,3,、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,4,、肠球菌、厌氧菌：无效,抗菌特点,属静止期杀菌药,对,需氧菌有效,（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）,有,浓度依赖性,（峰浓度）：给药后,30,90min,达峰浓度。,在,碱性环境,中抗菌作用增强,抗菌特点,抗菌后效应（,PAE,）：本类药对,G,-,杆菌明显。体外试验结果，一般是,1,3h,，体内,PAE,试验更长。,首次接触效应（,First expose effect,FEE,）,：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的,FEE,。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,临床应用,】,敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染 严重时与其他药合用,2.,联合用药治疗革兰氏阳性菌感染 常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用,3,、结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,不良反应,】,耳毒性：损害第,8,对脑神经，包括：,前庭神经损害：,眩晕、头昏、恶心、呕吐；,耳蜗神经损害：,耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋,机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细,胞膜,Na,+,-K,+,-ATP,酶功能障碍，毛细胞受损,预防：,询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；,避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用；,H1,受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,聋哑人为何逐年增多？,报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？,先天性,92,例,21.30%,432,例,后天性,322,例,74.50%,疾病致聋,34,例,10.56%,322,例,药物致聋,288,例,89.44%,链霉素,202,例,70.14%,联合用药,51,例,17.7%,三岁以前致聋,95.84%,不合理用药,67.33%,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,不良反应,】,肾毒性,表现：,蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；,机制,：,经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞,预防：,避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；,【,不良反应,】,3.,神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经,-,肌肉接头，,原因：,可能是氨基苷类与,Ca,2+,结合，或在突触前膜与,Ca,2+,竞争钙结合部位，阻止,Ca,2+,参与乙酰胆碱的释放所致,防治：,葡萄糖酸钙、新斯的明,不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,一、氨基糖苷类抗生素的共性,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【,不良反应,】,4,、过敏反应（以链霉素多见）,表现：,嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等,特点：,过敏性休克发生率低，但死亡率高,防治：,（,1,）皮试,（,2,）葡萄糖酸钙,+,肾上腺素,二、主要氨基糖苷类抗生素,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。,【,抗菌谱,】,对结核杆菌、,G,-,杆菌作用强，对铜绿假单胞菌,无效,【,耐药性,】,细菌对链霉素易产生耐药性,【,临床应用,】,（,1,）,兔热病、鼠疫,首选,（,2,）,结核病：,+,其他抗结核药,（,3,）,细菌性心内膜炎：,+,青霉素,（,4,）,布鲁菌病,(,合用多西环素,),【,不良反应,】,耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,链霉素（,Streptomycin,）,1,、患者，男，,40,岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有,3,5,天的间歇，之后仍发生如前，用,PG,治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：,A PG+,红霉素,B,多西环素,+,链霉素,C,氯霉素,+PG D,庆大霉素,+,羧苄西林,E,阿米卡星,+,红霉素,二、主要氨基糖苷类抗生素,临床,最常用,的氨基糖苷类抗生素,对,G,-,杆菌包括绿脓杆菌,作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；,2.,耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（,Gentamycin,）,临床应用,合用,-,内酰胺类,严重,G,-,杆菌感染，或病因未明,G,-,杆菌混合感染，肠球菌、,G,-,杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎,合用羧苄西林,铜绿假单胞菌感染,合用甲硝唑或氯霉素,盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染,尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备,眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染,二、主要氨基糖苷类抗生素,1.,抗菌谱与链霉素相似，对,结核杆菌,有效，对绿脓杆菌无效；,2.,耳毒性、肾毒性,大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；,3.,临床少用，可作为,二线抗结核药。,卡那霉素（,Kanamycin,）,二、主要氨基糖苷类抗生素,抗菌谱最广,的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；,对钝化酶稳定，,不易产生耐药性,用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染,首选,阿米卡星（,Amikacin,，丁胺卡那霉素）,二、主要氨基糖苷类抗生素,妥布霉素,：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。,奈替米星,：对,G,+,球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒性、肾毒性,最小,。,新 霉 素,：耳毒性、肾毒性,最大,禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者。,大观霉素：,对淋球菌高敏 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者,（淋必治）,。,第二节 多粘菌素类,多粘菌素,B,与粘菌素（多粘菌素,E,）,为多粘杆菌和粘杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，为阳离子型表面活性剂。,多粘菌素,B,（,polymyxin B,）,多粘菌素,E,（,polymyxin E,）,1.,仅对,G,-,杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂,2.,抗菌机理：增加胞浆膜的通透性,3.,少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染,4.,毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应,神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎,变态反应：如皮疹、瘙痒、药热,其他：如肝毒性,药理作用及机制,窄谱（某些,G-,菌）慢效杀菌药。只对一些,G-,有效（繁殖期，静止期）,机制：,其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。,体内过程,口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。,临床应用,铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；,G-,杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应,1.,肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮,急性肾小管坏死、肾衰。,2.,神经毒性有轻、重表现。,3.,过敏反应,4.,肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱,发粒细胞减少和肝毒性。,小结（一）,1,、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）,2,、氨基糖苷类抗菌谱,3,、氨基糖苷类抗菌机理,抑制蛋白质的合成,4,、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应,5,、肌毒性的抢救措施,新斯的明,+,钙剂,6,、过敏性休克的抢救措施,葡萄糖酸钙,+,肾上腺素,链霉素,7,、兔热病、鼠疫首选,小结（二）,8,、一般,G,-,杆菌感染首选,庆大霉素,9,、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选,阿米卡星,10,、抗菌谱最广的氨基糖苷类,阿米卡星,11,、毒性最小的氨基糖苷类,奈替米星,12,、毒性最大的氨基糖苷类,新霉素,13,、对淋球菌敏感的氨基糖苷类,大观霉素,