心血管药物治疗.ppt

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心血管药物治疗学,长海医院心内科 郑兴,2002-9-3,.,第一部分高血压药物治疗学,.,导致心血管死亡的事件链,冠脉血栓形成,猝死,心肌丧失,心力衰竭,死亡,神经内分泌活化,心肌缺血,冠状动脉病变,粥样硬化,左心室肥厚,危险因子,高脂血症,高血压,糖尿病,吸烟,Dzau V et al.,Am Heart J.,1991;121:1244.,心肌梗死,心律失常,重构,心室扩大,1级高血压,2级高血压,3级高血压,1.无其它危险因素,2.1-2个危险因素,3.3个危险因素或靶器官损伤或糖尿病,4.并存临床情况,低危,中危,高危,极高危,中危,中危,高危,极高危,中危,高危,极高危,极高危,10年中发生主要心血管事件的百分比,低危组,15%,中危组,15-20%,高危组,20-30%,极高危组30%,对高危和极高危患者应立即开始药物治疗；,对中危患者可观察数周；,对低危患者进行较长一段时间的观察。,降压目标值,无并发症的,高血压,无,TOD,和临床心血管疾病，至少有1个危险因素（除,DM）,糖尿病,JNC IV,140/90,mmHg,140/90,mmHg,130/80,mmHg,国家肾脏基金会,130/80,mmHg,美国糖尿病协会,130/80,mmHg,Circulation.,2002;105:2458,降压目标值,一般高血压病人（无,TOD、,无,DM）140/90mmHg,糖尿病 130/80,mmHg,蛋白尿 1,g/d 1,g/d 125/75mmHg,AHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001),目标(,mmHg),血压控制:140/90,如果心力衰竭或肾功能不全 130/85,如果糖尿病 130/80,Circulation,2001:,1578,降压药的选择,能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率,利尿剂、倍他阻滞剂、和,ACEI,和,ARB,已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率,CCB,在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率,心血管疾病,高血压促进动脉粥样硬化的进展，使心血管事件率增加2-3倍,高血压伴有心绞痛的病人，避免扩血管药如心痛定（短效）和肼苯达嗪，可增加心率和收缩力，诱发心绞痛,一、降压治疗特点,根据作用机制，目前常用的一线降压药分为,利尿剂,阻滞剂,阻滞剂,钙拮抗剂（,CCB）,血管紧张素转换酶抑制剂(,ACEl),血管紧张素,II,受体阻滞剂(,ARB)。,TABLE 29,4.GUIDELINES FOR SELECTING DRUG TREATMENT,CLASS OF DRUG,COMPELLING INDICATIONS,POSSIBLE INDICATIONS,COMPELLING CONTRAINDICATIONS,POSSIBLE CONTRAINDICATIONS,Diuretics,Heart failureElderly patientsSystolic hypertension,Diabetes,Gout,DyslipidemiaSexually active men,Beta blockers,AnginaAfter myocardial infarctionTachyarrhythmias,Heart failurePregnancyDiabetes,Asthma and COPDHeart block*,DyslipidemiaAthletes and physically active patientsPeripheral vascular disease,ACE inhibitors,Heart failureLeft ventricular dysfunctionAfter myocardial infarctionDiabetic nephropathy,PregnancyHyperkalemiaBilateral renal artery stenosis,Calcium antagonists,AnginaElderly patientsSystolic hypertension,Peripheral vascular disease,Heart block,Congestive heart failure,Alpha blockers,Prostatic hypertrophy,Glucose intoleranceDyslipidemia,Orthostatic hypotension,Angiotensin II antagonists,ACE inhibitor cough,Heart failure,PregnancyBilateral renal artery stenosisHyperkalemia,二、降压药物治疗,(一)利尿剂,机理:减低血容量 CO 血压,作用:减压缓和,23周达高峰,适用于：轻中度高血压；,老年收缩期高血压,高血压合并心力衰竭,用法：单用或合用,副作用：噻嗪类：低钾；血糖、尿酸、胆固醇,保钾利尿剂：高钾；不宜与ACEI合用；肾衰禁用,速尿：低血钾、低血压,吲达帕胺：副作用少；有利尿和扩血管作用,利尿剂,降压作用起效较平稳缓慢，持续时间相对较长,在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应,利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压，并减轻体重,一些难治性高血压不少是未使用利尿剂,各种利尿剂的降压疗效相仿,利尿剂副作用机理,利尿剂,副作用：,低钾血症,影响血脂、血糖、血尿酸代谢（大剂量时）,长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率，但不能减少冠心病事件，而且容易发生猝死。,推荐使用小剂量，双克每天剂量不超过25,mg。,二、降压药物治疗,(二),阻滞剂,机理:减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放,神经递质 血压,但可使,受体作用相对加强 周围血管阻力 不利降压,作用:减压缓和,12周内起作用,适用于：轻中度高血压；,心率较快的中青年患者,并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者,用法：单用或合用,副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛,抑制心肌收缩力和引起传导阻滞,二、降压药物治疗,(二),阻滞剂,慎用或禁用:充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、,外周动脉疾病；不宜与异搏停合用,制剂：,心得安 1020mg 2-3/d,倍他乐克 2550mg 2/d,阿替洛尔 50100 mg 1/d,比索洛尔 510mg 1/d,卡维地洛 12.525mg 1/d,拉贝洛尔 100mg 2-3/d,阻滞剂,阻滞剂降压作用起效较迅速、强力，持续时间各种,阻滞剂有差异,主要用于交感活性增强，静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者,在老年人高血压疗效较差,各种,阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大,临床上治疗高血压宜使用选择性,阻滞剂，,阻滞剂,降低静息血压，,能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高,在交感活性较低的夜间降压作用很小,阻滞剂,副作用：,心动过缓，传导阻滞,影响生活质量,糖尿病非禁忌证（,UKPDS），,但慎用（增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症）,突然停药可导致撤药综合征,倍他阻滞剂,无内原性交感活性的,BB,仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物，对高血压伴有心绞痛治疗最合适。,BB,减慢心率，降低收缩力，可减少心肌氧耗,作为一级预防，,BB,降低高血压病人的心血管病和总死亡率,对心梗后病人，,BB,限制心梗面积，抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率,更为重要是，不管左心功能严重程度如何，都可用,BB。,但最好在,ACEI,先用。,Circulation.,2002;105:2458,二、降压药物治疗,(三),阻滞剂,降压作用起效较迅速强力，除长效制剂外持续时间一般较短,主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗，长效制剂如,doxazosin,睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。,优点：改善胰岛素抵抗,主要缺点:是首剂体位性低血压现象。,在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高，有可,能使心力衰竭发生率增加（,ALLHAT）,二、降压药物治疗,受体拮抗剂,制剂：,哌唑嗪 0.52mg 3/d,特拉唑嗪 0.56mg 3/d,二、降压药物治疗,(四),钙通道阻滞剂,机理:抑制平滑肌钙内流,平滑肌松弛,抑制钙离子L通道 抑制心肌钙内流 心肌收缩力 血压,作用:降压迅速、稳定,适用于：中、重度高血压；,老年人收缩期高血压,用法：单用或合用,副作用：维拉帕米，地尔硫坐：抑制心肌收缩和自律性及传导性,二氢吡啶：血管扩张 交感N兴奋：心率快、充血、水肿,二、降压药物治疗,(四)钙通道,阻滞剂,制剂：,维拉帕米 480mg 2-3/d；,缓释片,：240mg 1/d,Diltiazem 30mg 3/d;,缓释片,：90200mg 1/d,硝苯地平：520 mg 3/d,缓释片,：3060mg 1/d,尼卡地平 40mg 2/d,尼群地平 10mg 2/d,非洛地平 2.510mg 1/d,氨氯地平 510mg 1/d,拉西地平 46mg 1/d,钙拮抗剂,降压作用起效迅速而强力，长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间，,在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。,优点：,在高盐摄入患者也有降压疗效；,类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应；,较少有治疗禁忌证,对血脂、血糖等代谢无明显影响,长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性,长期控制血压的能力和服药依从性较好。,主要缺点：是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。,快作用短效硝苯地平的缺点,血压下降过速过低,冠脉灌注压下降,交感神经活性增加,反射性心率加快,心肌需氧量增加,导致心肌缺血加重,不赞成用口含或急服硝苯地平来治疗血压突然升高的患者，,美国,FDA,通知禁用。,CCB,治疗心绞痛的机制,钙拮抗剂,对,BB,或,ACEI,不能控制的心绞痛或高血压，或不能耐受,BB,的病人可用,CCB,Verapamil,可替代倍他洛克，但如两药合用要十分小心,副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。发生率大约10-15%，主要在65岁以上老人。,长效,CCB,可用于降压，但不降低缺血性心衰所致的死亡,二、降压药物治疗,(五),ACE抑制剂,机理:抑制AGII生成,ACEI 抑制激肽酶 缓激肽降解,作用:降压缓慢、稳定,适用于：轻、中、重度高血压；,伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好,用法：单用或合用,副作用：高血钾 干咳（1020,禁用：,高血钾、孕妇、肾动脉狭窄,ACE,激肽酶,缓激肽,激肽原,分解产物,内皮,NO,PGI2,血管紧张素原,血管紧张素,I,血管紧张素,II,醛固酮,血管收缩,肾小球增生,左心室和,平滑肌增生,内皮和系膜,细胞受损,肾素,Kallikrein,激肽释放酶,AT,1,AT,2,受体,不同的介导作用,血管,收缩,醛固酮分泌,水钠潴留,刺激生长,对抗,凋亡,促进,纤维化,促进,血栓形成,促,氧化作用,血管,舒张,抑制,生长,促进,凋亡,?,纤维化,?,血栓,形成,?,氧化,还原作用,AT,1,受体,AT,2,受体,心血管,功能和结构,AngII,和,AT,1,受体,的作用,AT,1,受体,血管,紧张素,II,血管,收缩,氧化,应激,细胞,生长,血管,肥大,左,心室肥大,蛋白尿,A-II诱导,的血管平滑肌细胞生长,分子介质,血管,紧张素,II,细胞,生长,细胞,信号,MAP,激酶,超,氧化阴离子,P70 S6,激酶,Na-H,交换,自,分泌因子,bFGF,PDGF,TGF-,IGF-1,0,10,10,20,30,40,培多普利,icatibant,培多普利,B2,受体拮抗剂 ,icatibant,平均动脉压,时间曲线下,面积,(,mmHg.h),在12例正常男性按随机顺序静脉注射培哚普利拉(,ACEI),和缓激肽,B2,受体,拮抗剂icatibant(10mg)对平均动脉压的影响,缓激肽对,ACEI,降压作用中的重要性,缓激肽对,ACEI,降压作用中的重要性,ACEI,与AIIA比，降压作用相同，但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性,ACEI降低血浆纤维蛋白原水平,(培哚普利53.4mg/dl,氯沙坦16.8mg/dl),ACEI,的降压机理,抑制循环中肾素-血管紧张素系统,抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统,其他,减少神经末梢,NE,的释放,减少内皮细胞形成内皮素,增加缓激肽和扩血管前列腺素合成,醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少,钠潴留,组织,RAS,的意义,血压的降低与组织,RAS,的抑制相关性比循环强,ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用,组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害,组织RAS抑制则提供脏器保护,对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差,ACEI,的作用,低,AngII,可降低,血压,心肌损害,左心室质量,去甲肾上腺素,平滑肌增生,内皮细胞内皮素生成,PAI-1(so higher tPA),血小板聚集,高浓度缓激肽,增加血管扩张,(,NO,PGI-2,BK),降低血小板黏附(,NO),降低平滑肌细胞增生(,NO),改善胰岛素抵抗,降低纤维蛋白原水平,ACEI,降压作用起效缓慢，逐渐增强，在34周时才达最大作用,限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强,在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效,主要缺点：刺激性干咳,降压谷峰比值50,非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱,ACEI,的降压作用,妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用,血肌酐超过3,mgdl,患者使用需谨慎,The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin system,ACEI,作用环节,(五),ACEI,1.常用制剂,(1)第一代 卡托普利(含巯基),（开博通）12.5,mg,(2),第二代 依那普利(悦宁定)10,mg,(3),第三代 苯那普利（洛汀新）10,mg、,福辛普利（蒙诺）10,mg、,西拉普利（一平苏）2.5,mg、,赖诺普利（捷赐瑞）10,mg、,培多普利（雅施达）4,mg,(五),ACEI 2,2.适应症,(1),左室肥厚,(2),心力衰竭,(3),心肌梗塞后,(4),糖尿病肾病,(五),ACEI 3,3.不良反应：,(1)初用时可能有低血压反应,(2)缓激肽聚积，可致干咳,(3)过敏反应,(4)高钾,(五),ACEI 4,4.禁忌症,妊娠、,高钾血症、,双侧肾动脉狭窄,ACEI,ACEI,是,A MI,后左心功能不全的标准治疗,HOPE,研究证实，雷米普利较安慰剂减低,CVD 22%,ACEI,对高危病人可作为一级和二级预防,对不能耐受,BB,的病人可作为一线用药,二、降压药物治疗,(六)血管紧张素,II,拮抗剂(,AIIA,ARB),AIIA,已知的临床作用,ACE inhibitors have dual vasodilatory actions,Schematic representation of a possible mechanism of action of the AT,1,receptor antagonist,ARB:,降压以外的作用,高血压,充血性心力衰竭,心肌梗塞后,糖尿病肾病,血管紧张素,II,AT,1,受体,血管收缩,钠离子重吸收,醛固酮分泌,血管增生,心肌细胞增生,血管收缩,体液过量,交感刺激,重塑,重塑,(局部组织产生,血管紧张素,II),肾功不全,血尿,蛋白尿,ARB,降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在6/8周时才达最大作用,限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强，,除了氯沙坦外,多数,ARB,随剂量增大降压作用增强，,治疗剂量窗较宽，有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性,不良反应很少，长期服药依从性较好。,治疗对象和禁忌证方面与,ACEI,相同，但,ARB,不是,ACEI,不良反应的替换药，,在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。,ARB,与,ACEI,的区别,ARB ACEI,作用在受体水平,同时阻断经典和非经典途径,增强,AT2,受体的作用,对其它因素无影响,不良反应极少,Scr10ml/min,作用在转换酶水平,只阻断经典途径，存在逃逸现象,不影响,AT2,受体作用,阻断缓激肽灭活,干咳、血管性水肿,Scr30ml/min,ARB,制剂,氯沙坦（科素亚）50,mg 1/d,颉沙坦（代文）80,mg 1/d,伊贝沙坦 150,mg 1/d,替米沙坦 80,mg 1/d,ARB,副作用,高血钾,肌酐水平升高和肾功能恶化,降压药物治疗原则,最小剂量开始使用。,.,合理的联合用药。有效的联合用药组合有：利尿剂和,阻滞剂、利尿剂和,ACE,抑制剂（或血管紧张素拮抗剂）、钙拮抗剂和,阻滞剂、钙拮抗剂和,ACE,抑制剂、,阻滞剂和,阻滞剂。,如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。,使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。,Treatment of Hypertension andKidney Disease/Diabetes,.,目标血压：130/80,mmHg （NKF、ADA）,DM,所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83,mmHg,时即开始增高,有很强的证据表明。,ACEI,和,ARB,是治疗,DM,和/或肾病的高血压患者最重要的药物，他们不仅能够降低,ESRD,或肌酐翻倍的危险，还可以减少蛋白尿,白蛋白尿对,DM,患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素。,因此，对所有,DM,病人，不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白，如图,Recommended algorithm in screening for microalbuminuria,依据循证医学选择抗高血压药物,在明显蛋白尿的2型,DM,患者中，只有,ARB,被证明能降低进展到,ESRD,和肌酐翻倍的危险性。,ACEI,和,ARB,可能减少微量白蛋白尿，在某些病人可使微量白蛋白尿消失。,只有,ACEI,被证明能使,DM,患者的心血管事件率减少，不管是否存在微量白蛋白尿。,在高血压伴有,DM,或肾病的病人，只有在,ACEI,或,ARB,用后，血压控制不理想，才可考虑用,DHCCBs,Controlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus.,Circulation.,2002;105:2458,DM,患者,CCBs,不是首选,在糖尿病合适血压控制（,ABCD）,试验中，依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低。,依贝沙坦糖尿病肾病试验（,IDNT），,和非洲-美国人肾脏病研究（,AASK）,证实，在肾功能不全和蛋白尿的病人中，氨洛地平组较,ACEI,或,ARB,治疗组的肾脏的预后差,IDNT：Engl J Med.,2001;345:851860,依贝沙坦,VS,氨洛地平,AASK：JAMA.,2001;285:27192728,雷米普利,VS,氨洛地平,ABCD：N Engl J Med.1998;338:645652,依那普利,VS,尼索地平,GFR,Proteinuria,Aldosterone release,Glomerular sclerosis,Angiotensin II Plays a Central Role inOrgan Damage,Adapted from Willenheimer R et al,Eur Heart J,1999;20(14):997,1008,Dahlf B,J Hum Hypertens,1995;9(suppl 5):S37,S44,Daugherty A et al,J Clin Invest,2000;105(11):1605,1612,Fyhrquist F et al,J Hum Hypertens,1995;9(suppl 5):S19,S24,Booz GW,Baker KM,Heart Fail Rev,1998;3:125,130,Beers MH,Berkow R,eds.,The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories 1999:1682,1704,Anderson S,Exp Nephrol,1996;4(suppl 1):34,40,Fogo AB,Am J Kidney Dis,2000;35(2):179,188,A II AT,1,receptor,Atherosclerosis*,Vasoconstriction,Vascular hypertrophy,Endothelial dysfunction,LV hypertrophy,Fibrosis,Remodeling,Apoptosis,Stroke,DEATH,*,preclinical data,LV=left ventricular;MI=myocardial infarction;GFR=glomerular filtration rate,Hypertension,Heart failure,MI,Renal failure,RENAALPrimary Components,ESRD,ESRD or Death,Doubling of Serum Creatinine,P(+CT),L(+CT),0,12,24,36,48,Months,0,10,20,30,40,50,%,with event,p=0.010,Risk Reduction:20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,0,12,24,36,48,Months,0,10,20,30,%,with event,p=0.006,Risk Reduction:25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,P(+CT),L(+CT),0,12,24,36,48,Months,%,with event,0,10,20,30,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,P(+CT),L(+CT),p=0.002,Risk Reduction:28%,P,L,P,L,P,L,Data on file,MSD,RENAALFirst Hospitalization for Heart Failure,Months,%,with event,0,12,24,36,48,0,5,10,15,20,p=0.005,Risk Reduction:32%,P(+CT),L(+CT),762,685,616,375,53,751,701,637,388,74,P,L,Brenner BM,et al.,NEJM,345:861,2001,0,2,4,6,8,10,12,14,16,发生首次事件的患者比例(%),心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点,氯沙坦,阿替洛尔,LIFE:,首要综合终点,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,氯沙坦(,n),4605,4524,4460,4392,4312,4247,4189,4112,4047,3897,1889,901,阿替洛尔(,n),4588,4494,4414,4349,4289,4205,4135,4066,3992,3821,1854,876,校正后危险性下降 13.0%,p=0.021,未校正危险性下降 14.6%,p=0.009,Dahlf B et al,Lancet,2002;359:995-1003.,危险,病人数,中风,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%,p=0.001,未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Dahlf B et al,Lancet,2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925,阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例,(%),LIFE:,心肌梗塞和心血管原因死亡,Dahlf B et al,Lancet,2002;359:995-1003.,心血管原因死亡,Atenolol,Losartan,患者比例(%),Adjusted RR 11.4%,p=0.206,Unadjusted RR 13.3%,p=0.136,致死性和非致死性心肌梗塞,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,发生首次事件的患者比例(%),Adjusted RR -7.3%,p=0.491,Unadjusted RR -5.0%,p=0.628,Atenolol,Losartan,Losartan 4605 4525 4478 4430 4367 4307 4258 4196 4139 3999 1953 936,Atenolol 4588 4517 4466 4415 4364 4302 4243 4192 4134 3975 1953 937,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Losartan 4605 4563 4532 4496 4448 4410 4373 4327 4284 4152 2005 976,Atenolol 4588 4453 4513 4474 4442 4388 4341 4299 4252 4107 2006 965,Study Month,Study Month,LIFE:,LVH,自基线的逆转情况,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变(%),氯沙坦,阿替洛尔,p0.0001,Dahlf B et al,Lancet,2002;359:995-1003.,10.2%,9.0%,15.3%,4.4%,p0.0001,依治疗意愿,LIFE:,新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,阿替洛尔(,N=3979),氯沙坦 (,N=4019),研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0.00,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,0.10,校正后危险性下降 25%,p0.001,未校正危险性下降 25%,p0.001,B.Dahlf at the American College of Cardiology,Atlanta,GA,March 17-20,2002.,到达终点比率,LIFE:Primary Composite Endpoint Diabetes Subgroup,Study Month0612182430364248546066,Losartan(n)586569558548532520513501484459237127,Atenolol(n)60958856255254052750748647243420499,24,20,16,12,8,4,0,Proportion of patients with first event,%,RRR=24%;p=0031,Losartan,Atenolol,L H Lindholm et al.Lancet 2002;359:1004-1010,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Study Month,Proportion of patients,%,24,20,16,12,8,4,0,RRR=39%;p=0002,LIFE:Total Mortality Diabetes Subgroup,Losartan,Atenolol,L H Lindholm et al.Lancet 2002;359:1004-1010,12,1,7,2,0,5,10,15,Atenolol,n=330,Losartan,n=332,%,*,Cornell Voltage 2400 and Sokolow-Lyon 24,RR:45%,p=0.019,LIFE Primary Composite Endpointin Subgroup:Patients without LVH*(n=662),“,Our results are directly applicable in clinical practice,and should effect future guidelines”,%,-50,-40,-30,-20,-10,0,BB/Diu vs.placebo,LIFE-COZAAR,13%,LIFE:Reduction in CV Morbidity and Mortality(%),1,Mulrow et al.Pharmacotherapy for hypertension in the elderly(Cochrane Review).,2 B Dahlof et al,Lancet,2002 in press,LIFE:,结论,LIIFE,中，,氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比，是唯一一个显示出具有更强的,减少心血管患病和死亡*综合危险性方面,益处的降压药物,氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛尔更优越的作用是,:,超越血压控制以外的益处,只能部分用LVH的进一步逆转加以解释,可能与特殊的分子结构有关,*,定义为心血管性死亡、中风、心肌梗塞的综合终点,第二部分，心力衰竭的药物治疗,.,一、防止初始的心肌损伤,二、防止心肌进一步损伤,三、防止心肌损伤后的恶化,心力衰竭的预防,一、去除或缓解基本病因,二、去除诱发因素,三、改善生活方式，降低新的心脏损害的危险性,四、密切观察病情演变及定期随访,五、关于心肌能量药物的应用问题,六、注意避免应用的药物,心力衰竭一般治疗,一、关键就是修复瓣膜损害,二、,ACE,抑制剂、,p,受体阻滞剂、醛固酮受体桔抗剂治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳入研究，,三、,ACE,抑制剂具有血管扩张作用，应慎用于瓣膜狭窄的患者，主动脉狭窄患者亦应避免应用,p,受体阻滞剂等负性肌力药物。二尖瓣狭窄患者，左心室并无压力负荷或容量负荷过重，因此没有任何特殊的内科治疗。,受体阻滞剂仅适用于心房颤动并快速心室率或有窦性心动过速时。,四、,ACE,抑制剂主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全(,AR),患者、慢性二尖瓣关闭不全(,MR),患者,瓣膜性心脏病心力衰竭,I、,肯定为标准治疗的药物,一、利尿剂,利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠,潴,留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能。常用的利尿剂,(一)利尿剂在心力衰竭治疗中的地位,(1)与任何其他治疗心力衰竭药物相比，利尿剂能更快地缓解心力衰竭症状，(2)利尿剂是惟一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物。(3)合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。,心力衰竭的药物治疗,(二)临床应用,1利尿剂治疗的适应证：2利尿剂的起始和维持 3制剂的选择：4对利尿剂的反应和利尿剂抵抗(1)静脉应用利尿剂；(2)2种或2种以上利尿剂联合使用。(3)应用增加肾血流的药物：,(三)不良作用：1电解质丢失：2神经内分泌激活：3低血压和氮质血症：,心力衰竭的药物治疗,Reasons to give diuretics in CHF,In oedema,To decrease raised pre-load and after load,To reduce intracardiac volum in asyptomatic venticular dysfunction and thus devrease wall stress,To reduce pulmonary artery pressure at exercise,To prevent deterioration by salt and water retention,To increase stroke volume after chronic use,To make the patient feel better(less dyspnoea),Erdmann E.European Heart Journal 2002;23 7-9,所有心为衰竭患者。有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。,NYHA,心功能,I,级患者一般不再应用利尿剂。,应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制。临床状态稳定，亦不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与,ACE,抑制剂和,受体阻滞剂联合应用。,氯噻嗪运用于轻度液体潴留，肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留。特别当有肾功能损害时，宜选用袢利尿剂如速尿。,利尿剂通常从小剂量开始(氢氯噻嗪25,mgd。,速尿20,mg d，,逐渐加量，氢氯噻嗪100,mgd,巳达最大效应，速尿剂量不受限制。,一旦病情控制(肺部罗音消失，水肿消退。体重稳定)。即可以最小有效量长期维持，一般应无限期使用。在长期维持期间仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。,每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。,心力衰竭时利尿剂的应用要点,利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱,ACE,抑制剂的疗效和增加,受体阻滞剂治疗的危险。反之。剂量过大引起血容量减少。可增加,ACE,抑制剂和众多扩张剂的低血压反应及,ACE,抑制剂和,Ang II,受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。,在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症的患者巳无液体潴留。则可能是利尿过量、血容量减少所致应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症有可能使心力衰竭恶化，终末器官灌注不足的表现。应继续利尿并短期使用增加肾灌注的药物如多巴胺，多巴酚丁胺。,出现利尿剂拮抗时(常伴有心力衰竭恶化)。可用以下方法：(1)静脉给予利尿刑，如速尿持续静滴(15,mgd)。(2)2,种或,2,种以上利尿剂联合应用。(3)应用增加肾血流的药物。如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺(25,ug/kg/min,),心力衰竭时利尿剂的应用要点,二、,ACE,抑制剂,.,ACEI,作用机制,2个机制：(1)抑制,RA5。(2),作用于激肽酶,II，,抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。,ACEI,不仅抑制循环的,RAS，,而且也抑制组织的,RAS,缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。,ACEI,的有益作用至少部分是由缓激肽所致,(一)临床试验结果,已有39个应用,ACE,抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(8308例心力衰竭，1361例死亡)，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，,LVEF45，,在利尿剂基础上加用,ACE,抑制剂