派罗欣-小小圆桌会.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,持久免疫控制,在慢性乙型肝炎治疗中的价值,目 录,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,持久免疫控制的临床获益,派罗欣双重机制实现持久免疫控制,目 录,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,持久免疫控制的临床获益,派罗欣双重机制实现持久免疫控制,我国是慢性乙型肝炎大国,5,岁以下儿童的,HBsAg,携带率为,0.96%,，,1-59,岁人群,HBsAg,携带率约为,7.18%,现有慢性,HBV,感染者约,9300,万人,其中慢性乙型肝炎患者约,2000,万例！,慢性乙型肝炎防止指南,.2010.,慢性乙型肝炎严重威胁患者生命,慢性乙型肝炎疾病进展三部曲,肝炎,肝硬化,肝细胞癌,正常,肝硬化,肝癌,抑制病毒复制或消除,HBV,治疗终点：,降低肝硬化、肝癌发生率,改善生存,慢性乙型肝炎,的治疗目标,EASL guidelines J Hepatol 2009,如何更好的实现慢性乙型肝炎的治疗目标,?,自然史的启示：慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病,HBeAg,阳性,慢乙肝,免疫控制期,HBeAg,阴性,慢乙肝,HBVDNA,ALT,抗,HBe,免疫耐受期,免疫清除期,非活动性携带者,激活,Wong,SN et al,.Arch Intern Med 2006,婴幼儿期,HBV,感染的自然史一般可认为地划分为,4,个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。,非活动或低,(,非,),复制期,:,表现为,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性,HBV DNA,持续低于,2 000IU/ml(,相当于,10,4,拷贝,/ml),或检测不出,(PCR,法,),、,ALT,水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症,;,这,是,HBV,感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和,HCC,的风险大大减少,-,慢性乙型肝炎防治指南,.2010.,实现自发性免疫控制者长期存活率显著改善,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率,(%),免疫控制,(,非活动性,CHB),HBeAg-/HBV DNA+,或,HBeAg,逆转,HBeAg+,持续,Fattovich G et al.Gut 2008,时间,(,年,),P,0.0001,70,例,HBeAg,阳性,CHB,患者，平均随访,25,年,免疫控制是,HBV,治疗的关键通过药物治疗及早获得免疫控制至关重要,免疫控制期,免疫耐受期,HBVDNA,ALT,免疫清除期,HBeAg,阳性,慢乙肝,激活,HBeAg,阴性,慢乙肝,非活动性携带者,HBeAg,Wong,SN et al,.Arch Intern Med 2006,IFN,应答,HBeAg/HBsAg,ISG,调节蛋白,(,如,USP18),PD-1,IP-10,TH1 vs.TH2,细胞因子,表型标志,TRAIL,TREGs,CXCR3,S1P,MDSC,免疫应答调节,Annexin V,CD161,TLRs,HBeAg,和,HBsAg,是反映免疫控制的,临床替代指标,HBeAg,与,HBsAg,是影响宿主免疫应答的关键因素,HBV,的清除主要依靠,CD8+,细胞毒性,T,淋巴细胞和,CD4+,辅助,T,淋巴细胞的免疫反应,慢性,HBV,感染者体内,HBsAg,和,HBeAg,的过量表达或持续存在,引起新产生的免疫活性细胞不断发生耐受性，耗竭了针对,HBV,抗原的特异性,CD8+,和,CD4+T,细胞,Tsai SL,et al.J Clin Invest.1992;89(1):8796,HBV,感染特异性,T,细胞应答与,HBeAg,血清学转换相关,HBsAg,HBeAg,Anti-HBe,HBV-DNA,3000,2500,2000,400,300,200,100,14,12,10,8,6,4,2,0,46,岁,1 4 5 11 104 106 108 109 110 111 124 126,随访,(,周,),+,+,-,+,+,+,-,+,+,-,+,+,+,-,+,+,+,-,+,+,+,-,+,+,-,-,+,+,-,+,-,+,-,+,-,+,+,+,+,-,+,+,+,+,-,+,+,+,+,+,-,-,+,+,+,+,SI,ALT(U/L),HBsAg,与免疫控制密切相关,免疫控制期患者的,HBsAg,水平最低,Chan HLY,et al.Hepatology 2010.,HBsAg(log IU/mL),免疫耐受,(7),e+,活动性,CHB(25),e,转换,(17),e-,活动性,CHB(46),e-,非活动性,CHB(22),117,例慢性乙型肝炎患者,平均随访时间：,9916,月,;,随访次：,17(8-49),次,HBeAg,血清学转换与,HBsAg,清除,标志患者实现免疫控制,慢乙肝患者,HBV,抑制,ALT,复常,HBeAg,血清学,转换,HBsAg,血清学,清除,/,转换,T,细胞应答,pDC/mDC,Treg/PD-1,抗病毒治疗,T,细胞依赖性抗原,T,细胞应答,有限的免疫应答,有效的免疫应答,完全的免疫应答,持久免疫控制,:,慢性乙型肝炎,临床治疗目标,HBsAg,清除,治疗期间,持久,免疫控制*,HBsAg,定量下降,HBV DNA,抑制,*,治疗结束后,HBeAg,阳性患者持久的,HBeAg,血清学转换,减少肝硬化,改善生存,双重作用机制,Perrillo et al.Hepatology 2006;,EASL,.,J Hepatol,2009;van Zonneveld et al.Hepatology 2004,.,持久免疫控制能更好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎的临床治疗目标；,达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答*，即长期停药不复发，并有望出现,HBsAg,血清学清除,目 录,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,持久免疫控制的临床获益,派罗欣双重机制实现持久免疫控制,HBeAg,血清学转换,*,可降低肝硬化发病率,Lin,SM,et al.J Hepatol 2007,累积肝硬化发病率,(%),接受,(n=233),或未接受,(n=233),IFN-,治疗的,HBeAg,阳性慢乙肝患者，,累积随访,15,年,*,自发性或治疗相关的,未发生血清学转换,(,未治疗组,)*,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,20,10,30,40,50,未发生血清学转换,(IFN,治疗组,),血清学转换,(IFN,治疗组,),血清学转换,(,未治疗组,),0,随访期,(,年,),P,=0.023,P,=0.0,65,P,=0.031,HBeAg,血清学转换可显著改善生存,Niederau et al.New Engl J Med 1996,治疗开始后时间,(,年,),存活患者,7,2,3,4,5,6,1,P,=0.018,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,未获得,HBeAg,血清学转换,的患者,获得,HBeAg,血清学转换,的患者,前瞻性队列研究，,103,例,CHB,患者平均随访,5019,月,HBeAg,血清学转换可带来,HBsAg,清除,van Zonneveld et al.Hepatology 2004,治疗开始后时间,(,年,),HBsAg,清除的患者,14,4,6,8,10,12,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,获得,HBeAg,血清学转换,的患者,未获得,HBeAg,血清学转换,的患者,回顾性研究，,165,例患者平均随访,8.8,年,(0.3-24,年,),HBsAg,清除降低肝硬化发生率,Chen et al.Gastroenterology 2002,0,1,2,3,4,0%,随访期间肝硬化发生率,(%),5,HBsAg,清除者,HBsAg,未清除者,4%,P,=0.0,0,4,回顾性研究，,146,例发生,HBsAg,自然清除的非肝硬化患者,与,146,例,HBsAg,阳性患者随访,1,年以上,HBsAg,清除降低肝癌发生率,Simonetti et al.Hepatology 2010,0,50,150,37,随访中肝癌发生率,(,例,/100,000,患者,/,年,),200,196,100,P,0.001,前瞻性队列研究，,1271,例慢性乙型肝炎患者平均随访,19.6,年,HBsAg,清除,HBsAg,未清除,HBsAg,清除降低肝癌发生风险,Fattovich et al.Am J Gastroenterol 1998,20,40,60,80,100,时间,(,年,),0,2,4,6,8,10,12,14,0,肝癌发生率,(%),未发生,HBsAg,清除,HBsAg,清除,P,=0.0,0137,32,277,31,233,30,178,29,130,23,77,15,28,12,3,3,3,回顾性研究，,309,例肝硬化患者，平均随访,5.7,年,HBsAg,清除提高生存率,回顾性分析，,97,例接受干扰素治疗的,HBeAg,阳性,CHB,患者，平均随访,14,年,Moucari R et al.J Heptol 2009,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,5,10,15,20,随访（年）,存活率（,%,）,HBsAg-,HBsAg+,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,5,10,15,20,随访（年）,存活率（,%,）,HBsAg-,HBsAg+,所有患者,基线时有肝硬化的患者,目 录,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,持久免疫控制的临床获益,派罗欣双重机制实现持久免疫控制,核苷/核苷酸类似物,派罗欣,双重机制,：,派罗欣实现持久免疫控制的基础,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T,辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性,T,细胞,抗原提呈细胞,B,细胞,派罗欣实现持久免疫控制的,三大优势,HBeAg,血清学转换率更高,HBeAg,血清学转换更持久,HBsAg,清除率增加,派罗欣：实现持久免疫控制首选治疗,HBsAg,清除,持久,免疫控制,减少,HCC&,肝硬化,;,改善生存,双重作用机制,Perrillo et al.Hepatology 2006;EASL guidelines 2009;Piratvisuth et al.APASL 2010,*,治疗结束后,HBeAg,阳性患者持久的,HBeAg,血清学转换,HBsAg,定量下降,HBV DNA,抑制,派罗欣,小结,慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病，通过药物治疗实现免疫控制是,HBV,治疗的关键,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答（即,HBeAg,阳性患者治疗结束后发生持久的,HBeAg,血清学转换），即长期停药不复发，并有望出现,HBsAg,清除,实现持久免疫控制可降低肝硬化、肝癌风险，改善慢性乙型肝炎患者的生存,派罗欣双重作用机制，是治疗慢性乙型肝炎实现持久免疫控制的首选治疗,