婴幼儿免疫缺陷疾病的早期识别与预防接种原则.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,婴幼儿原发性免疫缺陷病的,早期识别与预防接种原则,王晓川,复旦大学附属儿科医院临床免疫科,儿科研究所临床免疫研究室,Jeffrey modell PID diagnostic and research center,内容,原发性免疫缺陷病概况,早期诊断问题,原发性免疫缺陷病预防接种的原则,预防接种前需注意的问题,不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,免疫系统分类与,PI,分类,固有免疫,Innate,适应免疫,Adaptive,免疫分子,免疫细胞,体液免疫,细胞免疫,补 体,吞噬细胞,B,细胞,(,抗体,),T,细胞,免疫系统,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,抗体缺陷,T,细胞缺陷,联合免疫缺陷,其他,免疫缺陷综合征,截止,2007,年已发现,PID200,余种,1.,联合免疫缺陷,(1),无,T,有,B,(a)X-,连锁,(c,缺陷,),(b),常染色体隐性,(Jak3,缺陷,),(c)IL7R,缺陷,(d)CD45,缺陷,(2),无,T,无,B,(a)RAG1/2,缺陷,(b)Artemis,缺陷,(c),腺苷脱氨酶,(ADA),缺陷,(d),网状组织发育不良,(3)Omenn,综合征,(4)X-,连锁高,IgM,综合征,(5)CD40,缺陷,(6),嘌呤核苷磷酸化酶,(PNP),缺陷,(7)MHC,类缺陷,(8)CD3,或,CD3,缺陷,(9)CD8,缺陷,(10)ZAP-70,缺陷,(11)TAP-1,缺陷,(12)TAP-2,缺陷,(13)WHN,缺陷,2.,抗体缺损为主的免疫缺陷,(1)X-,连锁无丙种球蛋白血症,(2),常染色体隐性无丙种球蛋白血症,(3)Ig,重链基因缺失,(4),链缺陷,(5),选择性,Ig,缺陷,(a),IgG,亚类缺陷,(b),IgA,缺陷,(6)Ig,水平正常的抗体缺陷,(7),常见变异型免疫缺陷,(8),婴儿暂时性低丙种球蛋白血症,(9)AID,缺陷,3.,其它确认的免疫缺陷综合征,(1)Wiskott-Aldrich,综合征,(2),共济失调毛细血管扩张,(3)Nijmegen breakage,(4),第,3,、,4,咽囊综合征,(DiGeorge anomaly),(5),伴有白化病的免疫缺陷,(a),Chediak Higashi,综合征,(b),Griscelli,综合征,(6)x-,连锁淋巴增殖综合征,(7),家族嗜血细胞性淋巴组织病,(8)X-,连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征,(9),自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良,(10)X-,连锁免疫缺陷和外胚层发育不良,4.,补体缺陷,C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,，,C8,，,C9,，,C1,抑制物，,I,因子，,H,因子，,D,因子，备解素等,16,种成分各自的缺陷,5.,吞噬细胞数量和,/,或功能缺陷,(1),严重先天性嗜中性粒细胞减少症,(2),循环嗜中性粒细胞减少症,(3)X-,连锁嗜中性粒细胞减少症,(4),白细胞粘附缺损,1,(5),白细胞粘附缺损,2,(6),Rac-2GTP,酶缺陷,(7),幼年型局限性牙周炎,(8),特异性颗粒缺陷,(9),Schwachman-Diamond,综合征,(10),慢性肉芽肿病,(CGD),(a)X-,连锁,CGD(,细胞色素,b,的,91kD,链缺陷,),(b),常染色体隐性遗传,(,细胞色素,b,的,22kD,链缺陷或胞液因子的,p47,或,p67,缺陷,),(11),嗜中性粒细胞葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶,(G6PD),缺陷,(12),髓过氧化酶缺陷,(13),白细胞分枝杆菌缺陷,(a),IFN-,受体缺陷,(b),STAT-1,缺陷,(c),IL-12,受体缺陷,(d),IL-12,缺陷,6.,其它原发性免疫缺陷病,(1),原发性,CD4T,细胞缺陷,(2)IL-2,缺陷,(3),多种细胞因子缺陷,(4),伴有或不伴有肌病的信号转导,(transduction),缺陷,(5),伴肌病的钙流通缺陷,至少有,1500,种原发性免疫缺陷病人群中发病率,1/500-2000,如果不是所有的人，至少也是大多数人至少罹患一种原发性免疫缺陷病,“,It is now clear that most,if not all individuals,suffer from at least one PID,the clinical expression of which depends on exposure to ad hoc environmental factors,infectious or otherwise.,”,Casanova JL,Abel L.SCIENCE 2007(317):617-619,内容,原发性免疫缺陷病概况,早期诊断问题,原发性免疫缺陷病预防接种的原则,预防接种前需注意的问题,不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,早期诊断,PID,起病年龄限制,临床认识的局限,新的进展,年龄相关的疾病表现,6,个月龄,固有免疫,细胞免疫,体液免疫缺陷,6,月,IgG,出生,2,月龄,OPV,出生,BCG,使命必达,1978,1980s,1990s,1999,2005,2008,教育,:,继续教育,PID,登记 公众教育,病例报道,诊断方法的改善,PID,研究,原发性免疫缺陷病,中国原发性免疫缺陷病的历史,医学“长尾理论”,扩大免疫,80%,疑似不良反应,20%,发展中地区,发达地区,疫苗问题,宿主问题,免疫,代谢,其他,早期诊断,PID,进展,常规检查,新的筛查技术,外周血常规判断,WBC,N,L,M,E,B,=100%,细菌感染,病毒感染,寄生虫等感染、过敏,中性粒细胞,减少：,1x10,9,/L,缺乏：,10,5,拷贝数,/uL,-actin,10,5,拷贝数,/uL,7,例,SCID,患儿,TRECs,XLA,KREC,：,0,正常,KREC,10,5,拷贝数,/uL,抗体缺陷的筛查,产前诊断,技术规范,先证者,证实母亲为携带者,胎儿产前诊断,DHR,分析中性粒细胞功能,基因测序,-CYBB,基因,结果判断,基因测序,-CYBB,基因,DHR,分析中性粒细胞功能,DHR,分析中性粒细胞功能,gp91,蛋白表达,-,流式细胞仪,CGD,胎儿,：,SI10,gp91,表达，无,CYBB,基因突变,内容,原发性免疫缺陷病概况,早期诊断问题,原发性免疫缺陷病预防接种,预防接种前需注意的问题,不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,原发性免疫缺陷病者的预防接种,原发性免疫缺陷病禁止接种活疫苗,灭活疫苗接种免疫效果不确定,内容,原发性免疫缺陷病概况,早期诊断问题,原发性免疫缺陷病预防接种,预防接种前需注意的问题,不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,针对未知的原发性免疫缺陷病,预防接种前应注意的问题,实验室检查,(,筛查性,),血常规,严重联合免疫缺陷：淋巴细胞,%,与绝对计数，数次,20%,，,10%,中性粒细胞缺乏：中性粒细胞,%,与绝对计数，,20%,，,500/ul,，,10%,现阶段的权益之计,生后,2,个月内,选择性避免,OPV,对象,严重联合免疫缺陷临床征象,严重感染，败血症、脓毒血症、深部脓肿、重症肺炎、中枢神经系统感染、皮肤感染,特殊感染，反复鹅口疮、皮肤真菌感染、卡介苗感染,反复感染，化脓性中耳炎、肺炎、腹泻、口腔溃疡、肛周脓肿,家族中生后早期夭折，尤其是母系,现阶段的权益之计,生后,2,个月内,选择性避免,OPV,对象,单纯抗体缺陷,家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系,现阶段的权益之计,生后,2,个月内,选择性避免,OPV,对象,其他,家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系,血小板不明原因持续或反复减少,先天性心脏病,内容,原发性免疫缺陷病概况,早期诊断问题,原发性免疫缺陷病预防接种,预防接种前需注意的问题,不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,卡介苗感染,接种后,2-16,月反复结痂、渗液、脓肿溃烂、迁延不愈,BCG,感染需进一步免疫学检查者,需要特别注意,接种局部感染超过,3,个月,不受时间限制，局部感染,+,局部腋下或其他部位淋巴结肿大,不受时间限制，局部感染,+,其他脏器及全身播散性分枝杆菌感染,接种,BCG,后感染,吞噬细胞介导的杀伤作用中,IFN,g,/IL-12,通路,分支杆菌感染的,巨噬细胞,IL-12 R,IL-12,IFN-,g,p40,p35,T/NK cell,b,1,b,2,IFN-,g,R,其他因子,e.g.,TNF-,a,巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子,(TNF-,a,和,IL-12),刺激,NK,细胞。,NK,产生,IFN-,g,进一步激活巨噬细胞并放大,T,细胞应答反应,IFN-,g,R,STAT4,STAT1,一般情况,74,例卡介苗感染患者，其中,23,例慢性肉芽肿病，,1,例为,SCID,，,1,例,HIES,，,2,例,HIGM,，其余,47,例排除常见原发免疫缺陷病，考虑为,MSMD,可能,免疫缺陷患者占,39%,（,29/74,）,死亡：,7,例,卡介菌感染的宿主免疫遗传学,机制图,吞噬细胞,分枝杆菌,淋巴细胞,/NK,IL-12,IFN-gamma,STAT1,gp91,CD40L,CD40,IL-12R,IFN-gammaR,STAT4,TYK2,宿主遗传免疫基础与生命早期分枝杆菌感染有重要关系,技术流程,常规免疫评价,临床评价,血常规,淋巴细胞亚群、,Ig,、补体,功能评价,中性粒细胞呼吸爆发功能,IFN-g,产生功能,蛋白水平检测,gp91,黏附分子（,CD18,）,IL-12R,IFN-g R,基因分析,IL-2R,、,DOC8R,、,CYBB,、,CYBA,、,IL-12RB1,IFN-gR,IL-12R,缺陷,2001,年患儿兄卡介苗感染，,1,岁我院夭折,2004,年患儿卡介苗接种后相同表现,X,X,X,IL-12RB1D,Treated with rIFN-g once a week,患儿,1,患儿,正常,患儿,2,面临的问题,原发性免疫缺陷与脊灰病毒感染,美国多中心,201,例,XLA 2,例有疫苗相关性小儿麻痹，,1,例野生型脊髓灰质炎病毒感染,我国,30,名,XLA,，以及其他严重抗体缺陷病患儿共,87,例中,1,例小儿麻痹症，没有发现疫苗相关的证据,Winkelstein Medicine 2006;85:193202,Wang Y,Kanegane H,Wang X,J Clin Immunol.2009;29:352-356.,原发性免疫缺陷病,脊灰病毒变异,VP1,区核苷酸与,Sabin,株相比差异数,型为,8,32,个,型为,20,31,个,核苷酸变异率最高达,3.5%,中国计划免疫,2006;12:459-463,中国计划免疫,2006;12:459-463,谢谢！问题？,联系方式：,王晓川 复旦大学附属儿科医院,Email:,xchwang,