结核性脑膜炎的治疗ppt课件.pptx

西京医西京医院神经内科院神经内科冯国栋冯国栋赵钢赵钢Th死平衡结核性脑膜炎治疗进展结核性脑膜炎治疗进展结核性脑膜炎结核性脑膜结核性脑膜炎炎是是由由结结核核 分分枝枝杆杆菌菌引引 起起的的脑脑膜膜和和 脊脊髓髓膜膜的的非非 化脓性化脓性炎症炎症结核性脑膜炎结核性脑膜炎Curr Opin Neurol 2013,26:000000改改良良抗抗酸酸染染色色，-干干扰扰素素释释放放试试验验和和 结结核核分分枝枝杆杆菌菌抗抗原原检检测测为为结结核核性性脑脑膜膜 炎（炎（TBM）的诊断带来）的诊断带来新的希望新的希望（改良抗酸染色）这一令人印象深刻 的结果需要在大规模研究中重复，但 有可能为长期困扰的TBM诊断难题提供 一条简单的解决方案现象1抗结核治疗抗结核治疗效果不佳效果不佳现象2治疗后患者治疗后患者病情反复病情反复现象3病情好转后病情好转后遗留症状遗留症状TBM治疗三大困境抗结核抗结核敌我矛盾炎症炎症自我矛盾本我矛盾并发症并发症TBM治疗三大问题结核性脑膜炎治疗结核性脑膜炎治疗1抗结核治疗抗结核治疗异烟肼异烟肼 利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇 链霉素链霉素 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 莫西沙星莫西沙星2添加治疗添加治疗糖皮质激素糖皮质激素 英夫利昔英夫利昔 孟鲁司特孟鲁司特 沙利度胺沙利度胺-INF IL-23并发症治疗并发症治疗脑梗死脑梗死 脑积水脑积水低钠血症低钠血症药理药理抗菌机理药代药代血脑屏障药效药效配伍方案毒理毒理副作用敌我矛盾抗结核治疗治疗方案演变治疗方案演变1950200519521974BMRC试验添加R和Z1970 链霉素PAS 异烟肼(H)1954发现了吡嗪酰胺(Z)但产生肝毒性疗程为12至24个月60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物1970BMRC试验 添加R疗程缩短至9个月标准治疗方案标准治疗方案2个月个月：R,H,Z,E+4 个月个月：R,H疗程缩短至6个月198019601946链霉素首次第一个治疗方案：用于治疗结 核1998批准了利福喷 丁1963发现了利福 平(R)1961发现了乙胺丁醇(E)2009莫西沙星 强化期治疗2014莫西沙星 巩固期治疗2014疗程缩短至4个月WHO抗结核药物分组一线口服抗结核药物一线口服抗结核药物异烟肼（异烟肼（H）利福平（利福平（R）乙胺丁醇乙胺丁醇（E）吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Z)此组药物是最有潜力、此组药物是最有潜力、耐受性最好的药物，耐受性最好的药物，只只要实验室证据或要实验室证据或 临床用临床用药史提示它们药史提示它们 有效就应有效就应用用于相应的病人于相应的病人注射用抗结核药物注射用抗结核药物链霉素（链霉素（S）卡那霉卡那霉素（素（Km）丁丁胺卡那胺卡那霉霉素素（A m）卷曲霉卷曲霉素（素（Cm）紫霉素紫霉素（Vi）如果菌株敏感，如果菌株敏感，链霉链霉素通常是素通常是 首选的注首选的注射剂，射剂，卡那霉素及卡那霉素及丁胺卡丁胺卡 那霉素那霉素为为第第二选二选择择，如果对链如果对链霉素和霉素和 卡那霉素耐卡那霉素耐药，药，就应使用卷曲就应使用卷曲霉素霉素氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物环丙沙星（环丙沙星（Cfx）氧氟沙星（氧氟沙星（Ofx）左左氧氟沙星氧氟沙星（Lfx）莫西沙星莫西沙星（Mfx）加替沙星（加替沙星（Gfx）同等剂量时药效同等剂量时药效从高到低排序从高到低排序莫西沙星加替莫西沙星加替 沙星沙星左氧氟沙左氧氟沙 星星氧氟沙氧氟沙星星环环 丙沙星丙沙星【第1组】【第2组】【第3组】WHO抗结核药物分组抗结核药物分组口服抑菌二线抗结核药物口服抑菌二线抗结核药物 乙硫异烟胺（乙硫异烟胺（Eto）丙硫丙硫异烟胺（异烟胺（Pto）环丝氨酸（环丝氨酸（Cs）、特立齐酮）、特立齐酮（Trd）对氨基水杨（对氨基水杨（PAS）、氨硫脲、氨硫脲（Th）首选：乙硫异烟胺首选：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺丙硫异烟胺 如果不考虑成本、应首先选如果不考虑成本、应首先选用用PAS 如果需要加用如果需要加用2种药物种药物 通常使用通常使用环丝氨酸环丝氨酸 丙硫异烟胺丙硫异烟胺/乙硫异乙硫异烟胺或烟胺或PAS 丙硫异烟胺丙硫异烟胺/乙硫异烟乙硫异烟胺和胺和PAS合合 用胃肠道不良反应发用胃肠道不良反应发生率高，因生率高，因 此只有当此只有当4组内的药组内的药物全部需要物全部需要 加用时，才考虑将这加用时，才考虑将这两个药合用两个药合用【第4组】疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物（未（未被被W H O 推荐推荐为为M D R-TB 规药物）规药物）氯法齐明氯法齐明（Cfz）阿莫西林阿莫西林/克克拉维拉维 酸（酸（Amx/Clv）克拉霉素（克拉霉素（Clr）利利奈唑胺（奈唑胺（Lzd）【第5组】常用的细胞内外杀菌药常用的细胞内外杀菌药(全杀菌剂全杀菌剂)有：有：异烟肼异烟肼(H)、利福平、利福平(R)细胞外杀菌药细胞外杀菌药:链霉素链霉素(S)细胞内杀菌药细胞内杀菌药:吡嗪酰胺吡嗪酰胺(z)抑菌药有抑菌药有:乙胺丁醇乙胺丁醇(E)等等 其中异烟肼和吡嗪酰胺均易透过血脑屏障且杀菌其中异烟肼和吡嗪酰胺均易透过血脑屏障且杀菌力很强。力很强。其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆 菌细胞壁的合成，后者阻止结菌细胞壁的合成，后者阻止结核核杆菌杆菌根根据据D N A 制造制造 蛋白质，是抗结核一线药物中的首选。蛋白质，是抗结核一线药物中的首选。药效药效抗菌机理药代药代血脑屏障抗结核药 物正常脑膜炎症脑膜异烟肼异烟肼H90-10090-100利福平利福平R20-3090-100吡吡嗪酰嗪酰胺胺 S90-10090-100乙胺丁醇乙胺丁醇E10-5030-50链霉素链霉素Z20-2510-20抗结核药 物正常脑膜炎症脑膜环丙沙星环丙沙星15-35左氧氟沙左氧氟沙星星60-80莫西沙星莫西沙星70-80对氨基水对氨基水杨酸杨酸10-50利奈唑胺利奈唑胺80-100乙硫异烟胺乙硫异烟胺85-90TuberculousMeningitis:Diagnosis and Treatment Overview治疗方案：1第一阶段第一阶段:强化治疗强化治疗三联加一三联加一2第二阶段第二阶段:巩巩固固治疗治疗二二联联加加一一？利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇吡嗪酰胺吡嗪酰胺ORGuy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.经典结核配伍方案 三联加一异烟异烟肼肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d链霉素链霉素15mg/Kg/d抗结核治疗的困境抗结核治疗的困境 耐药性耐药性单耐药单耐药MDRXDR 副作用副作用肝损害肝损害周围神经损伤周围神经损伤视神经炎视神经炎TBM耐药分析耐药结核配伍方案 无奈选择：增加剂量利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇吡嗪酰胺吡嗪酰胺Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.16-20mg/kg/d1500mg/d异烟异烟肼肼1200mg/d1520mg/Kg/d利福平利福平吡嗪酰胺吡嗪酰胺乙 胺乙 胺a n丁丁d 醇醇Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.耐多药（耐多药（MDR）结核配伍方案）结核配伍方案意外收获：意外收获：莫西沙星莫西沙星异烟肼异烟肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d莫西沙星莫西沙星400,800mg/d利福平利福平吡嗪酰胺吡嗪酰胺乙 胺乙 胺a n丁丁d 醇醇Guy E Thwaites,Ronald van Toorn,Johan Schoeman。Tuberculous meningitis:more questions,still too few answers.Lancet Neurology.泛耐药（泛耐药（XDR）结核配伍方案）结核配伍方案歪打正着：歪打正着：利奈唑胺利奈唑胺异烟肼异烟肼300mg/d2530mg/Kg/d450mg/d600mg/d1520mg/Kg/d利奈唑胺利奈唑胺600mg/d毒理毒理副作用药名药名主要不良反应主要不良反应罕见不良反应罕见不良反应异烟肼异烟肼肝毒性、肝毒性、末梢神经炎末梢神经炎惊惊厥厥、糙糙皮皮病病、关关节节痛痛、粒粒细细胞胞缺缺 乏乏症症，类类狼狼疮疮反反应应、皮皮疹疹、急急性性精精 神病神病链霉素链霉素听力障碍、眩听力障碍、眩晕晕、过敏反、过敏反 应应皮疹、肾功能障碍皮疹、肾功能障碍利福平利福平利福喷丁利福喷丁肝毒性肝毒性、胃肠反应、过敏、胃肠反应、过敏反应反应急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭、休休克克、血血小小板板减减 少少症症、皮皮疹疹、“流流感感样样综综合合症症”、伪伪膜膜性性结结肠肠炎炎、伪伪肾肾上上腺腺危危象象、骨骨 质软化症、溶血性贫血质软化症、溶血性贫血乙胺丁醇乙胺丁醇视力障碍、视野缩小视力障碍、视野缩小皮疹、关节痛、周围神经病变皮疹、关节痛、周围神经病变吡嗪酰胺吡嗪酰胺 肝毒性肝毒性、胃肠反、胃肠反应应、痛风、痛风 样关节炎样关节炎皮疹、铁粒幼红细胞贫血皮疹、铁粒幼红细胞贫血药物相关肝炎后抗结核药物的再使用异烟肼异烟肼利福平利福平吡嗪酰胺吡嗪酰胺成人成人儿童儿童成人成人儿童儿童第一天第一天150mg5mg/KgNNN第二天第二天150mg5mg/KgNNN第三天第三天300mg10mg/KgNNN第四天第四天300mg10mg/Kg150mg5mg/KgN第五天第五天300mg10-20mg/Kg300mg5mg/KgN第六天第六天300mg10-20mg/Kg450mg10mg/KgN第七天第七天300mg10-20mg/Kg450mg (50Kg)10-20mg/Kg如果肝功正常，如果肝功正常，逐渐加用；如逐渐加用；如 不能耐受，治不能耐受，治 疗时间需延长疗时间需延长 至至18个月个月因药物引起肝损害停用异烟肼。利福平、吡嗪酰胺时，应使用因药物引起肝损害停用异烟肼。利福平、吡嗪酰胺时，应使用乙胺丁醇、链霉素乙胺丁醇、链霉素（+/-）、莫西沙星）、莫西沙星，直至可重新使用异烟肼和利福平。注：莫西沙星也可引起肝损，直至可重新使用异烟肼和利福平。注：莫西沙星也可引起肝损害害自我矛盾自我矛盾添加治疗添加治疗激素治疗激素治疗TBM指征（临床）指征（临床）（1）意识障碍；）意识障碍；（2）严重中毒症状者；）严重中毒症状者；（3）颅内压增高或交通性脑积水；）颅内压增高或交通性脑积水；（4）椎管阻塞者。）椎管阻塞者。牟军，霍康，谢鹏。皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎的研究现状。牟军，霍康，谢鹏。皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎的研究现状。中国防痨杂志。中国防痨杂志。2008.30(4):352354添加治疗grade II or III地塞米松地塞米松静脉治疗静脉治疗4周，周，0.4 mg/kg/day 1周周(20mg/50Kg)0.3 mg/kg/day 1周周(15mg/50Kg)0.2 mg/kg/day 1周周(10mg/50Kg)0.1 mg/kg/day 1周周(5mg/50Kg)(接着）接着）醋酸泼尼松醋酸泼尼松口服治疗口服治疗4周，周，其实使用其实使用20mg/day，每周减，每周减5mg.N Engl J Med 2004;351(17):1741-1751.激素治疗激素治疗TBM方法（临床）方法（临床）添加治疗自我矛盾自我矛盾添加治疗添加治疗自自己不己不争争气气反反应太应太剧剧烈烈炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病、自身稳定性和正常生理活动的关键因素，炎症细胞因子主要是负责在病原体 入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统，来消灭入侵者，而抗炎细胞因子 则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平。如 果免疫力低下，机体就会得病，反复感染；如果不能在消灭入侵者之后及时 消除炎症，机体就会得炎症性疾病。白三烯白三烯A4水解酶多态性决定水解酶多态性决定 激素治疗敏感性激素治疗敏感性免免疫疫抑制剂抑制剂免免疫增强疫增强剂剂添加治疗糖皮质激素糖皮质激素 英夫利昔英夫利昔 孟鲁司特孟鲁司特 沙利度胺沙利度胺-INF IL-2强则抑之，弱则补之强则抑之，弱则补之www.themegallery.cCompany Logo omomwww.themegallery.cCompany Logo脑梗死脑梗死脑积水脑积水低钠血症低钠血症本我矛盾对症治疗脑积水脑积水脑积水脑积水分泌过多分泌过多吸收太少吸收太少循环障碍循环障碍急性期急性期降压降压不不彻底彻底慢性期慢性期降降压压不不平稳平稳恢复期恢复期降压降压不不持续持续脑积水治疗主要问题急性期急性期降压不彻底脑积水脑积水 腰大池外引流腰大池外引流脑积水脑积水 静脉脱水药静脉脱水药甘露醇甘露醇甘油果糖甘油果糖高渗盐水高渗盐水慢性期慢性期降压不平稳脑积水脑积水慢性期慢性期降压不平稳 鞘内注射鞘内注射 透明质酸酶透明质酸酶-糜蛋白酶糜蛋白酶 盐酸山莨菪碱盐酸山莨菪碱 地塞米松地塞米松鞘内注射指征 顽固高颅顽固高颅压压：颅压估：颅压估计计400m m H 2O,20%甘露醇甘露醇l125-250m lq6h及口服药，效果不显，病人仍有高 颅压症状者l 脑脊液高蛋白：CSF蛋白定量高达300mg%以上者l 椎管梗塞：脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞l 全身用药副作用明显：在抗结核治疗过程中，出 现肝功异常，致使部分药物停用；激素减量过程 不顺利，脑脊液不见好转或有反跳现象，继续减 激素有困难者l 较重病例，昏迷、复发，复治，慢性患者：病情l较重或估计有耐药者 一般一般INH50-100mg+地塞米松地塞米松3-5mg,2-3次次/周，缓慢注射周，缓慢注射病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完减完如如C SF蛋白很蛋白很高高，并，并有有椎管椎管梗梗阻者阻者为新为新 近发近发Th，可鞘内同时给予，可鞘内同时给予654-2.5mg/每次。每次。鞘内注射指征恢复期恢复期降压不持续脑积水脑积水 口服脱水药口服脱水药 速尿速尿 乙酰唑胺乙酰唑胺 醋甲唑胺醋甲唑胺恢复期恢复期降压不持续脑积水脑积水 脑室腹腔分流脑室腹腔分流脑积水脑积水早期早期全程全程降阶梯降阶梯充分充分平稳平稳对症对症抗结核抗结核脑脊液病病原原学学炎症炎症脑脊液细细胞胞学学脑脊液动力学并发症并发症TBM治疗的三大问题THE FOURTH MILITARY MEDICAL UNIVERSITY