药理学--解热镇痛抗炎.ppt

第十八章第十八章 解热镇痛抗炎药与解热镇痛抗炎药与抗痛风药抗痛风药第一节第一节 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药（anti-pyretic analgesic and anti-inflammatory agents）这类药物具有解热、镇痛，其中大多数还有抗炎、抗风湿作用。按化学结构可分为四类：水杨酸类（阿司匹林，水杨酸钠）、苯胺类（非那西丁，扑热息痛）、吡唑酮类（保泰松，羟基保泰松）、和其它抗炎有机酸类（吲哚美辛等）。其共同的作用机理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。一一 、水杨酸类（、水杨酸类（salicylates）包括阿司匹林和水杨酸钠。阿司匹林（阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）药动学药动学 1 1吸收、分布：吸收、分布：口服由胃肠道迅速吸收，2小时后血药浓度达高峰，体内迅速水解成水杨酸,因此阿司匹林血浆浓度低,血浆t1/2只有20分钟左右。水解后生成的水杨酸盐迅速分布到全身组织，也能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。阿司匹林与血浆蛋白结合较少，而水杨酸盐结合率高，可达80-90%。2 2消除（代谢消除（代谢+排泄）：排泄）：水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限，当口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行（指数衰减），半衰期短（2小时左右）；大剂量用药（1g）时，水杨酸生成量增大，代谢转变为零级动力学进行，半衰期大大延长（可达15-30小时）；由于超过葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合能力，尿中也有大量水杨酸原型排出。在这种情况下，尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，此时如服用碳酸氢钠使尿呈碱性，水杨酸盐解离增多，再吸收减少而排泄增多，降低其血浆浓度，解救水杨酸中毒。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 1 1 解热作用：解热作用：人的丘脑下部有体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的调节，使体温维持于相对恒定水平（正常人约37左右）。外热源（病原体及其毒素）刺激体内中性粒细胞，产生并释放内热源（实质是一种对热不稳定的蛋白质），进入中枢神经系统，使之合成与释放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于体温调节中枢，使调定点提高至37以上，产热增加，散热减少，使体温升高。水杨酸类等解热镇痛药抑制PG合成酶（一种环加氧酶），减少下丘脑体温调节中枢PG的合成与释放,主要是通过增加散热过程（表现为血管扩张，出汗增加），使升高的体温降至正常。解热镇痛药的降温作用不同于氯丙嗪，仅使发热病人的体温恢复正常,对正常人体温无明显影响。阿司匹林有较强的解热作用，常与其它解热镇痛药配伍组成复方，用于感冒发烧的病人，使体温下降，脉搏变慢，全身症状好转。2 2 镇镇痛痛作作用用：作用部位主要在外周。组织损伤或炎症时，局部炎症细胞产生与释放致痛物质（组胺、缓激肽、慢反应物质（SRS-A，白三烯类）、5-HT等），作用于痛觉感受器，引起疼痛。在此过程中，PG除自身有致痛作用外，还能提高痛觉感受器的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。水杨酸类等解热镇痛药抑制外周疼痛部位PG的合成而具有镇痛作用。阿司匹林对慢性钝痛有效,无成瘾性。适用于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛等。3 3 消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用：PG是参与炎症反应的重要活性物质。炎症局部有大量的PG产生，PG本身是一种致炎剂，除具有扩张血管、增加白细胞趋化性外，还与其它致炎物质如缓激肽、组胺、5-HT、白三烯类（LTs）等有协同作用。阿司匹林抑制炎症反应PG合成，炎症减轻；另外，还具有抑制白细胞聚集，降低白细胞趋化性，以及减少缓激肽形成，抑制透明质酸酶，保护溶酶体膜，抑制水解酶释放等多种作用，从而缓解炎症，是消炎抗风湿的首选药。用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。但阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。4 4 抗血栓形成作用：抗血栓形成作用：血小板在受到诱发聚集的因子（如胶原、凝血酶等）作用时，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，释放花生四烯酸，又在环加氧酶的催化下，生成环内过氧化物（PGG2，PGH2），再经TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxane A2），从而引起血小板聚集，血管收缩，血栓形成。小剂量阿司匹林抑制血小板的环加氧酶(PG合成酶),减少 TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成,反而促进血小板聚集和血栓形成。所以，临床上应用小剂量（每日300mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。5 5.驱驱除除胆胆道道蛔蛔虫虫：阿司匹林在肠道水解为水杨酸和醋酸，使胆汁呈酸性，蛔虫厌酸而退出胆道，可用于治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。不良反应及应用注意不良反应及应用注意 1 1 胃胃肠肠道道反反应应：口服可因刺激胃黏膜或作用于延脑催吐化学感受区（CTZ）而引起胃部不适、恶心、呕吐；较大剂量长期应用可致胃溃疡及胃出血。饭后服，同服碳酸氢钠等制酸药或服用肠溶片，可使反应减轻。胃溃疡患者应慎用或禁用。2 2 凝凝血血障障碍碍：抑制血小板聚集，延长出血时间，大剂量长期服用，还可抑制肝脏凝血酶元的合成，延长凝血酶元时间。维生素K缺乏、血友病及手术前应避免使用阿司匹林，以防出血。3 3 过过敏敏反反应应：少数病人可见皮疹、荨麻疹、血管运动性水肿，甚至过敏性休克。一些哮喘患者服用阿司匹林后可能诱发哮喘,称为阿司匹林哮喘。发生机理可能与抑制PG合成有关：PGE2具有支气管扩张作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成减少，支气管扩张作用减弱，收缩作用占优势而诱发哮喘。抑或PGs合成受阻，导致脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。因此，哮喘患者、有过敏史者禁用。4 4 水水杨杨酸酸反反应应（中中毒毒反反应应）：大剂量（5g/日）应用，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退、视力下降及精神失常等症状，是水杨酸中毒的表现，称为水杨酸反应。严重中毒时尚可有过度呼吸、酸碱平衡紊乱、出血性紫癜、甚至高烧昏迷而危及生命。一旦发生，立即停药，并静滴碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸盐排泄，减轻中毒。禁忌症禁忌症 胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、慢性荨麻疹慎用或禁用。水杨酸钠（水杨酸钠（sodium salicylate）体内过程、药理作用、不良反应与阿司匹林基本相同。特点是对胃肠刺激作用更大,无抗血小板聚集作用,一般只作抗风湿用。二、苯胺类二、苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚(醋氨酚，acetaminophen，扑 热 息 痛，paracetamol)是 非 那 西 丁（phenacetin）的体内代谢产物，由于非那西丁还在体内代谢生成毒性产物，引起溶血及高铁血红蛋白症，现已不用。药动学药动学 口服易吸收，0.5-1小时血药浓度达高峰，主 要 与 葡 萄 糖 醛 酸（60%）和 硫 酸（35%）结合为无活性代谢物，另有极少部分代谢为对肝有毒性的羟化物。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 解热镇痛作用缓和持久，解热作用强度与阿司匹林相似。镇痛效果较差。抗炎抗风湿作用很弱，无实用价值。常于其它解热镇痛药配伍组成复方，临床上用于一般的解热镇痛，以及对阿司匹林不耐受或过敏者。不良反应不良反应 治疗量少见。大剂量可引起高铁血红蛋白症。儿童及新生儿肝肾功能发育不全，应避免应用。三、三、吡唑酮类（吡唑酮类（pyrazolones）包包括括保保泰泰松松（phenylbutazone，布布它它酮酮，butazolidin）和羟羟基基保保泰松（泰松（oxyphenbutazone）羟基保泰松是保泰松的体内代谢产物。药动学药动学 保泰松口服吸收迅速而完全，2小时血药浓度达高峰，98%与血浆蛋白结合，然后缓慢释放，故作用持久，血浆t1/2可长达50-60小时。该药可穿透滑膜，关节腔内的浓度可达血浓度的50%，并能保持较高浓度达3周之久。保泰松主要由肝药酶代谢为羟基保泰松，仍具有药理活性。羟基保泰松与血浆蛋白结合率也很高，血浆t1/2可长达数日。保泰松及其代谢物由尿缓慢排出。长期服用保泰松可致羟基保泰松蓄积而造成中毒。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 作用机理也是抑制PG的生物合成。其特点是抗炎、抗风湿作用强,而解热镇痛作用较弱,临床上主要用于：风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、血栓性静脉炎，尤其对急性进展期有较好疗效；某些难于控制的长期发热，如恶性肿瘤、顽固性结核以及寄生虫病（急性丝虫病、急性血吸虫病）引起的发热；保泰松在体内侧链羟化生成-羟基保泰松，无抗炎抗风湿活性，但可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸排泄，较大剂量的保泰松可用于急性痛风的治疗。不良反应及应用注意不良反应及应用注意 毒性较大，故用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长。1 1 胃胃肠肠道道反反应应：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻等多见，大剂量也引起溃疡及出血，溃疡患者禁用。2 2 水钠潴留：水钠潴留：促进肾小管对钠、水的重吸收，使尿量减少，引起水肿。严重者可导致心衰、肺水肿。故用药时应注意忌盐。高血压、心功能不全者禁用。3 3 过过敏敏反反应应：可见皮疹以及剥脱性皮炎、血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏及再生障碍性贫血，应注意检查血象。4 4 其其它它：抑制甲状腺摄取碘，偶致甲状腺肿大及黏液水肿；大剂量可引起肝、肾损伤，肝肾功能不良者禁用。药物相互作用药物相互作用 1 1.血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，通过血浆蛋白结合部位的置换，可加强口服降血糖药、抗凝药、皮质激素、磺胺药、苯妥英钠等药的作用及毒性，合用时应予注意。2 2.诱导肝药酶，诱导肝药酶，除加速自身代谢外，还可使强心甙、苯妥英钠等药物的代谢加快，合用时应适当增加剂量。四、吲哚乙酸类四、吲哚乙酸类吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin，消炎痛消炎痛)药动学药动学 口服吸收迅速而完全，1-3小时血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率90%左右，主要由肝脏代谢，代谢物由尿、胆汁及粪便排出，t1/22-3小时。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 消炎痛是很强的PG合成酶抑制剂，具有突出的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。对急性风湿性及类风湿性关节炎疗效与保泰松相似，对强直性脊柱炎、骨关节炎亦有效；解热镇痛效力与阿司匹林相似，对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效；对痛风的急性发作亦有效。不良反应及应用注意不良反应及应用注意 不良反应多，治疗量下可达35-50%，有20%病人被迫停药。1 1 胃胃肠肠道道反反应应：常见食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等多见，上消化道溃疡，甚至出血、穿孔及急性胰腺炎。2 2 中中枢枢神神经经系系统统：头痛、眩晕、及抑郁性精神病。3 3 造造血血系系统统：可引起血小板减少、粒细胞减少及再生障碍性贫血等。4 4 过过敏敏反反应应：常见皮疹、哮喘，与阿司匹林有交叉过敏反应。因此，阿司匹林哮喘者也禁用消炎痛。禁忌症禁忌症 孕妇、哮喘、溃疡病、癫痫、巴金森病及精神病人禁用。五、其它类五、其它类 灭酸类药物有甲甲灭灭酸酸、氯氯灭灭酸酸等；丙酸类有布布洛洛芬芬和萘萘普普生生等；昔康类炎炎痛痛喜喜康康等。六、解热镇痛药的复方配伍六、解热镇痛药的复方配伍常制成复方制剂,如APC、复方扑尔敏片等。目的不外乎增强疗效，减少用量或减轻不良反应。常用的复方制剂见表。第二节第二节 抗痛风药抗痛风药痛风(gout)是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。在痛风急性发作的治疗中，除阿司匹林、水杨酸和托美汀外，NSAIDs中的吲哚美辛较为常用。奥沙普嗪(oxaprozin)除具有镇痛、抗炎作用外，还能促进尿酸的排泄，也是较好的抗痛风药；但不能用于尿结石患者。目前痛风急性发作主要采用秋水仙碱和 NSAIDs，慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。别嘌醇别嘌醇 （alIopurino1）为次黄嘌呤异构体。口服易吸收，约70经肝脏代谢为有活性的别黄嘌呤。别嘌醇和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。不良反应少，偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶升高和粒细胞减少等。丙磺舒（丙磺舒（probenecid）口服吸收完全，血浆蛋白结合率8595%，大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，同时竞争性抑制尿酸的再吸收。最终增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。另外，可竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高这些抗生素的血药浓度，产生协同抗菌作用。治疗初期，由于尿酸盐自关节转运入血，可使痛风加重。增加饮水并碱化尿液可促进尿酸排泄。苯溴马隆（苯溴马隆（benzbromarone）口服易吸收，主要在肝脏代谢，代谢产物也有一定的活性。苯溴马隆主要通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸水平而产生抗痛风作用。用药后可缓解关节红、肿、热、痛等症状，并能使痛风结节消散。临床用于慢性痛风、原发性或继发性高尿酸血症。少数病人在治疗初期有恶心、腹胀等症状，继续用药可自行消失、用药期间应定期检查血常规，少数病人在用药3个月后出现粒细胞减少。秋水仙碱秋水仙碱 （colchicine）可抑制痛风急性发作时粒细胞的浸润和吞噬功能。对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛等症状消退。但对血中尿酸浓度及尿酸排泄无影响，对慢性痛风、一般性疼痛及其他类型关节炎无效。秋水仙碱属于抗癌药，通过抑制细胞的有丝分裂，治疗白血病、乳腺癌等。近年发现，该药也可用于治疗肝硬化、顽固性椎间盘病导致的慢性疼痛。不良反应较多，常见消化道反应。中毒时出现水样腹泻及血便、脱水和休克，对肾及骨髓也有一定损害作用。