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艾滋病抗病毒治疗进展艾滋病抗病毒治疗进展-2011指南解读指南解读首都医科大学附属北京佑安医院张彤E-mail Tel [phone] 13601072376抗病毒治疗近10年进展VL50C/ml，可延长30-40年寿命比预期寿命缩短 仅10年抗病毒治疗局限性耐药和副作用2主要内容主要内容抗病毒治疗时机的进展抗病毒治疗方案的进展治疗失败的方案更换34HIV感染自然史感染自然史 CD4N/mm3 *Primo-infection*intenseviralReplication*immunoreaction Equilibria *immunodeficiency*intenseviralReplication,pluslossofimmuno-control CD4计数计数Stability:-virologic-immunological-clinicalclinicaleventsHIV病毒载量病毒载量8004004抗病毒治疗目标抗病毒治疗目标相对水平相对水平 月月 感染感染 HIV HIV 时间时间 CD4+T-cells病毒血症病毒血症急性急性HIV HIV 感染症状感染症状最低检测值5 5抗病毒治疗目标抗病毒治疗目标减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播67抗病毒历史与现状抗病毒历史与现状时间19871991:单核苷药物19911995:双核苷药物1996现在 ARTHIV RNA变化（Log）ART+依从性7 7何时开始治疗？何时开始治疗？感染HIV0.515(?)年23年624周HIV RNA CD4淋巴细胞临床 AIDS199620111987开始治疗时间:8 8DHHS2010:治疗时机治疗时机CD4+建议 500 cells/mm 有争议不考虑CD4+情况 AIDS指征性疾病机会性感染妊娠HIV相关肾病HBV/HIV，开始HBV治疗CD4+下降每年 100 cells/mm3 HIV-1 RNA 100,000 copies/mL*Panel divided:55%strongly recommend and 45%moderately recommend.50%favor initiating therapy at this stage;50%view initiating therapy at this stage as optional.9 9WHO:何时治疗何时治疗2010建议所有病人早期治疗，CD4 低于350 cells/mm3,不管临床症状2006 指南进展临床疾病或CD4 低于200 cells/mm3 10我国免费我国免费ART治疗时机治疗时机（国家免费治疗指南第二版，（国家免费治疗指南第二版，（国家免费治疗指南第二版，（国家免费治疗指南第二版，20082008）临床分类CD4(cells/mm3)推荐急性感染期任何值建议治疗WHO 期任何值治疗WHO 期任何值建议治疗任何分期200建议治疗WHO、期200350，且符合其中之一：（1）CD4下降30%或100/mm3（2）VL100000 拷贝/ml（3）保证依从性建议治疗11我国免费治疗时机我国免费治疗时机20112011年年临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平可以考虑治疗可以考虑治疗*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞淋巴细胞 350/mm3治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在350-500/mm3之间之间当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（、高病毒载量（100000拷贝拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低淋巴细胞数下降较快（每年降低100个个/mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。证良好的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时：1、妊娠、妊娠*2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。证良好的依从性。12关于急性期：定义关于急性期：定义 急性急性HIVHIV感染定义感染定义 之前2-8周有高危暴露史 有临床症状血浆中能检测到p24 抗原阳性和/或HIVRNA血清学实验阴性或可疑(ELISA实验结果阴性或弱阳性,免疫印迹法 1 个条带)建议：两周后行确认实验（免疫印迹法检测HIV抗体）13关于急性期的治疗关于急性期的治疗有下列情况则需要治疗:-AIDS 相关的指征性疾病 -近3月或更长时间 CD4 350 个/L 有下列情况则需考虑治疗：-严重疾病状态/长期持续临床症状（特别是中枢神经系统症状）如果仅仅基于理论上的考虑，治疗是可选择的。大多数情况下，密切监测CD4和血浆 HIV-RNA，治疗可以等到6个月开始，治疗标准参考慢性HIV感染初始治疗方案。一些专家推荐把治疗做为阻止HIV传播的一种手段治疗需持续终身。对中断治疗的病例保持密切随访14HIV感染者（无感染者（无HCV合并感染）与普通人群合并感染）与普通人群25岁以后的累积生岁以后的累积生存曲线比较存曲线比较LohseNetal.AnnInternMed2007;146:87-952007 by American College of Physicians15早期早期 ARTART可提高生存率可提高生存率HIV 门诊患者队列研究(HOPS)对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访 Lichtenstein,13th CROI;2006;#769HAART治疗前的治疗前的CD4细胞计数细胞计数(cells/mm3)1681226482522261001020304050600-4950-199200-349350-499500Incidenceper1000person-yrs病死率病死率机会感染机会感染16起始起始起始起始CD4CD4CD4CD4细胞计数不同时的细胞计数不同时的细胞计数不同时的细胞计数不同时的HAARTHAARTHAARTHAART及生存率及生存率及生存率及生存率来自研究队列的模拟数据10,855 名患者纳入934 进展至AIDS或死亡IDUs（静脉吸毒）者排除Sterne J,et al.CROI 2006;#525.不同不同CD4细胞计数时的疾病进展和死亡细胞计数时的疾病进展和死亡(/mm3)200vs201-350350vs351-500进展至进展至AIDS的的风险风险(95%CI)进展至进展至AIDS或死或死亡的风险亡的风险(95%CI）3.68 (3.01-4.51)2.93 (2.41-3.57)1.52 (1.10-2.10)1.26 (0.94-1.68)在不同在不同CD4细胞计数时开始治疗时进展至细胞计数时开始治疗时进展至AIDS或或死亡的累计概率死亡的累计概率HAART治疗后的年数治疗后的年数0123450.000.020.040.060.080.100.12进展至进展至AIDS或死亡的总概率或死亡的总概率101-200 cells/mm3201-350 cells/mm3351-500 cells/mm31717在在在在CD4CD4CD4CD4细胞计数较高时开始治疗细胞计数较高时开始治疗细胞计数较高时开始治疗细胞计数较高时开始治疗有助于降低药物的毒副作用有助于降低药物的毒副作用有助于降低药物的毒副作用有助于降低药物的毒副作用HIV 门诊患者队列研究(HOPS)对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访 Lichtenstein,13th CROI;2006.;#769肾功能不全肾功能不全周围神经病变周围神经病变脂肪萎缩脂肪萎缩00.20.40.60.81.01.2%Patients200 349 500*200 349 500200 349 500CD4细胞计数细胞计数(cells/mm3)*P5001.010总体HIV恶性肿瘤心脏肝脏505099 100199 200349 3504991000.1CD4+Cells/mm3HIVLiverMalignancyHeart5001.01.01.01.0不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性20HIVHIV感染者患癌症的风险因子感染者患癌症的风险因子:CD4:CD4细胞计数细胞计数及其重要性及其重要性Patel P,et al.Ann Intern Med.2008;148:728-736.与与HIV指征性癌症类型相关的高危因子指征性癌症类型相关的高危因子RRP值值男-男性传播感染HIV 卡波西肉瘤2.88.001 非霍奇金淋巴瘤1.53.001最低的 CD4+细胞计数卡波西肉瘤8.34.001非霍奇金淋巴瘤6.03.001 宫颈癌3.70.010 直肠癌5.82.017 结肠癌6.27.013肺癌2.42.017合并HBV 或 HCV 感染 肝癌3.63.00121延迟治疗的风险延迟治疗的风险42,139 例初始ART的泰国患者纳入分析开始治疗时 49.3%的患者有AIDS的临床表现，CD4+细胞计数中位数为 46个/mm3 低基线CD4 细胞计数使患者的死亡风险明显升高22CD4CountAdjustedHR(CI)P值值50 cell/mm36.1(4.5-8.3)0.00150-99 cell/mm33.1(2.2-4.3)0.001100-199 cell/mm31.8(1.3-2.5)200 cell/mm31(reference)Ningsanond P,et al,WAC 2006,Toronto#THLB0209,Rapid expansion of national antiretroviral treatment program in Thailand:program outcomes and patient survival,200-2005结论:在泰国，早期开始在泰国，早期开始ART与死亡率下降相关，泰国与死亡率下降相关，泰国ART患者数在快速增患者数在快速增长22基线CD4 计数与AIDS相关的死亡风险延迟治疗的风险延迟治疗的风险 开始开始开始开始ARTARTARTART的的的的HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1感染患者预感染患者预感染患者预感染患者预后后后后CD4350Year 117(1519)13(1115)8.7(7.210)3.7(2.94.7)2.8(2.23.6)Year 223(2126)18(1521)13(1116)6.3(5.17.8)4.6(3.75.9)Year328(2531)22(1926)17(1420)8.5(6.911)6.2(4.97.9)病人年龄 5 log10 copies/mlEgger M,et al;Lancet.2002 Jul 13;360(9327):Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy:A collaborative analysis of prospective studies.119-2923根据根据CD4计数及病毒数及病毒载量，量，进展到展到AIDS或死亡的几率或死亡的几率(%)23开始开始ARTART时，低时，低CD4+CD4+使患者失去未来治疗使患者失去未来治疗的药物选择机会的药物选择机会基线基线CD4+细胞计数细胞计数,%(95%CI)广泛的三联治疗失败的累积风险广泛的三联治疗失败的累积风险 200 cells/mm35.5(95 CI:3.5-7.5)200 cells/mm312.1(95 CI:5.1-19.1)英国的HIV研究队列(UK CHIC)，7916例患者使用3种药物开始抗病毒治疗，持续监测HIV-1 RNA Phillips AN,et al.Lancet.2007;370:1923-1928.从开始治疗后十年的观察，累计的NRTI、NNRTI、PI三联治疗失败24年龄年龄5050岁或以上患者有更高的临床进展风险岁或以上患者有更高的临床进展风险3015例患者来自初始抗病毒治疗的前瞻性队列研究年龄 50岁:n=401年龄 50岁:n=2614中位随访时间:31.5个月年龄大的病人以下情况更常见：AIDS指征性疾病(P=.0001)更低的 CD4+细胞计数(P=.0002)更高的 HIV-1 RNA 水平(P=.0001)年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险，但是比年龄小于50岁的患者有更好的病毒学应答结果结果AdjustedHRP值值进展到 ADE 或死亡 1.52.0035进展到新的ADE 1.50.0087HIV-1 RNA 500拷贝/mL1.23.05Grabar S,et al.AIDS.2004;18:2029-2038.25年龄年龄5050岁或以上患者免疫学应答延迟岁或以上患者免疫学应答延迟年龄50岁或以上患者每月 CD4+细胞计数上升明显降低Grabar S,et al.AIDS.2004;18:2029-2038.CD4+计数上升的平均计数上升的平均值值/每月（每月（cells/mm3）HAART开始的开始的6个月个月HAART开始开始6个月后个月后Age50YrsAge50YrsAge50YrsAge50Yrs血浆 HIV-1 RNA 5 log10 copies/mL17.314.111.19.8血浆 HIV-1 RNA 5 log10 copies/mL42.936.917.915.6在所有组中，年龄小于50岁的患者和年龄大于50岁的患者比较，P .000126NA-ACCORD:NA-ACCORD:早期治疗与延迟治疗的生存早期治疗与延迟治疗的生存受益比较受益比较Kitahata MM,et al.ICAAC/IDSA 2008.Abstract H-896b.校正静脉药瘾及HCV感染这两个独立死亡预测因子后，治疗方案不变但延迟治疗升高的相对死亡风险与死亡风险相关的参数与死亡风险相关的参数相对风险相对风险(95%CI)年龄更大(每增长10 年)基线 CD4+计数(每增长100 个/mm3)1.61.02.50.1CD4+350 个/mm3 与 CD4+350-500 个/mm3开始治疗比较)女性0.91.71.1P 值值.001.290200 mg/dL)Incidence(%)57.1%LDL-C(160 mg/dL)HDL-C(200 mg/dL)16.7%21.8%6.9%45.7%43.3%13.3%57.1%HIV感染者脂肪代谢障碍感染者脂肪代谢障碍无无脂肪代谢障碍脂肪代谢障碍 CID 2001;32:130-1392-HourGlucose(200 mg/dL)2-HourGlucose(140 mg/dL)7.0%0%35.2%5.6%DiabetesMellitus41SWEET:SWEET:研究设计研究设计 基线viral load(50copies/ml)基线肾功能(CrCl 60ml/min)，肝功能(AST/ALT 5 x ULN)，HBsAg阴性对下列药物无耐药：TDF,FTC,ZDV,3TC or EFVSWEET=Simplification With Easier Emtricitabine and Tenofovir TDF/FTCTDF/FTCQDQDEFVEFVQDQD48 wksZDV/3TC+EFV6个月的持续治疗个月的持续治疗(N=250)Randomized1:1DEXA sub-study(N=100)ZDV/3TCZDV/3TCBIDBIDEFVEFVQDQDFisherM,etal.11thEACS;Madrid,Spain;October24-27,2007.PS5/7.42SWEET:SWEET:ZDVZDV既往使用年限对总体四肢脂肪的影响既往使用年限对总体四肢脂肪的影响按照按照ZDV曾经使用的时间分组，分析研究曾经使用的时间分组，分析研究48时与基线比较的四肢脂肪变化时与基线比较的四肢脂肪变化Median Change in Limb Fat(kg)ZDV的使用时间的使用时间3 Years3 Years0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6P=.99P=.53P=.014P=.13P=.0535.416.203.684.01n=20n=20n=18n=16TDF/FTCTDF/FTCZDV/3TCZDV/3TCa.DEXAsub-studytreatedanalysissetandsub-setofwholebodyfatcompositionMedianbaselinelimbfatP=.37MoyleG,etal.CROI.2008;#938.43903903研究：研究：空腹甘油三酯的均值变化空腹甘油三酯的均值变化(95%CI)(95%CI)TDF+3TC+EFV:234200184183177175170d4T+3TC+EFV:250211194182179170162周周相对基准线的变化相对基准线的变化(mg/dL)1341TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV9081035周周48,96,144,p0.001-20020406080100120140160024487296120144Gallant JE et al.JAMA.2004;292:191-201.44903903903903研究：研究：研究：研究：144144144144周后，空腹高密度脂（周后，空腹高密度脂（周后，空腹高密度脂（周后，空腹高密度脂（HDLHDLHDLHDL）和低密度脂）和低密度脂）和低密度脂）和低密度脂（LDLLDLLDLLDL）胆固醇的均值变化）胆固醇的均值变化）胆固醇的均值变化）胆固醇的均值变化(95%CI)(95%CI)(95%CI)(95%CI)0102030LDLHDL相对极基线的平均变化相对极基线的平均变化(mg/dL)TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV*p0.001*p=0.003*空腹总胆固醇空腹总胆固醇:TDF组和组和d4T组相对于基线的均值增加分组相对于基线的均值增加分别为别为+30mg/dL和和+58mg/dL(p0.001)Gallant JE et al.JAMA.2004;292:191-201.45903E903E903E903E研究研究研究研究:患者由服用患者由服用患者由服用患者由服用 d4Td4Td4Td4T转为服用转为服用转为服用转为服用 TDF TDF TDF TDF，转变后经，转变后经，转变后经，转变后经3 3 3 3年研究周期年研究周期年研究周期年研究周期 甘油三酯和胆固醇的均值变化甘油三酯和胆固醇的均值变化甘油三酯和胆固醇的均值变化甘油三酯和胆固醇的均值变化Data on file,Gilead Sciences.空腹甘油三酯TDF+3TC+EFV78年 n=838383828077P0.001相对于基准线的变化mg/dL空腹甘油三酯的均值基线空腹甘油三酯的均值基线:263-100-80-60-40-20020321223年P400/mm3，女性250/mm3）或者“低”ART初治或经治患者组患者组停药停药/换药的频率换药的频率P值CD4高，初治47.7%(31/65)RefCD4低，初治20.3%(28/138).008CD4高，经治27.1%(195/720).027CD4低，经治27.3%(153/581).045Mocroft A,et al.XVI IAC,Toronto 2006,#THAB01044747主要内容主要内容抗病毒治疗时机的进展抗病毒治疗方案的进展治疗失败的方案更换48一线一线NRTINRTI突变对选择二线突变对选择二线NRTINRTI的影响的影响耐药活性药物3TC,FTC,ZDV,d4T ABC,ddl,TDF?ABC,?ddl,?TDFZDV,d4T3TC,FTCCozzi-Lepri A,et al.Antiviral Therapy 2005;10:791-802Johnson V,et al.Topics in HIV Medicine 2007;15:119-125AZT/d4T/3TCABC/3TCTDF/XTC耐药耐药活性药物活性药物M184V+TAMSM184V+L74VM184V+K65R突变突变突变4949经治患者方案经治患者方案DHHSWHO首选在原有ARV基础上至少 2 种有活性药物PI:LPV/r or ATV/rN(t)RTI:AZT/d4T失败,TDF+3TCFTCTDF失败，AZT/d4T+3TCFTC 监测HIV RNA，3-4 月如果有条件，HIV RNA 换药时机200 c/mlHIV RNA 5000 c/mlraltegravir可选建议“third-line”50二线治疗方案二线治疗方案目标人群目标人群可能的二线方案可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r51职业暴露职业暴露IV暴露后预防用药方案暴露后预防用药方案 治疗方案常用药物组合基本用药方案AZT+3TCTDF+3TC强化用药方案 基本用药方案+克力芝或EFV基本用药方案和强化用药方案的疗程均为28天。52其他更新其他更新CD4监测频率基线一次，之后每半年一次病毒载量监测频率每半年一次增加了尿常规监测的要求增加了使用TDF，ABC和LPV/r时的监测项目及频率要求 NVP的药物致畸作用分级由C级更新为B级增加了常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整 53HIVHIV阳性儿童阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗的婴幼儿抗病毒治疗的临床及免疫学指标临床及免疫学指标 WHO临床分期处理原则24月无论临床分期及免疫状态均开始治疗24月期 治疗期治疗期CD4低于年龄相关阈值时治疗；54HIVHIV阳性儿童阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标疫学指标年龄24个月24个月59个月5 岁CD4+T淋巴细胞百分比任何水平25%15%CD4+T淋巴细胞计数任何水平750/mm3350/mm355希望与挑战 ART已经带来了治疗上的巨大进步 HIV成为能长期存活的慢性病，但需终生治疗 能达到清除概念的新策略是我们接下来的挑战 仍应关注HIV及其治疗相关的发病率56目前面临的热点问题目前面临的热点问题多种非多种非AIDSAIDS事件在事件在HIVHIV治疗后发生率增加治疗后发生率增加心血管疾病1-4癌症(非AIDS)骨折/骨质疏松5,6左室功能障碍肝脏衰竭7 肾脏衰竭认知减退(有争议)8衰弱91.Klein D,et al.J Acquir Immune Defic Syndr.2002;30:471-477.2.Hsue P,et al.Circulation.2004;109:316-319.3.Mary-Kraus M,et al.AIDS.2003;17:2479-2486.4.Grinspoon SK,et al.Circulation.2008;118:198-210.5.Triant V,et al.J Clin Endocrinol Metab.2008;93:3499-3504.6.Arnsten JH,et al.AIDS.2007;21:617-623.7.Odden MC,et al.Arch Intern Med.2007;167:2213-2219.8.McCutchan JA,et a.AIDS.2007;21:1109-1117.9.Desquilbet L,et al.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2007;62:1279-128657谢谢58