多吉美治疗肝癌和肾癌ppt课件.ppt

多吉美（索拉非尼）治疗原发性肝细胞肝癌的多吉美（索拉非尼）治疗原发性肝细胞肝癌的研究进展研究进展多吉美多吉美:HCC:HCC研究背景研究背景l肝癌的流行病学：原发性肝癌肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)(PHC)是临床上常见的是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第肿瘤的第5 5位，每年近位，每年近5050万新病人。高发于非洲东南万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。部、地中海沿岸、东南亚和我国。lPHCPHC中的中的90%90%为肝细胞性肝癌为肝细胞性肝癌(HCC)(HCC)。患者的中位年龄。患者的中位年龄40406060岁岁,男：女男：女=4=4：1 1。多吉美多吉美:HCC:HCC研究背景研究背景l肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%10%-15%具有根治性具有根治性手术的机会手术的机会。不能手术的。不能手术的晚期晚期HCCHCC预后很差预后很差,自症状发作自症状发作后单纯支持治疗的后单纯支持治疗的MSTMST仅仅3 34 4个月左右。个月左右。多吉美多吉美:HCC:HCC研究背景研究背景l对于不能手术的晚期对于不能手术的晚期HCCHCC，药物治疗是其主要治疗方式。，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多单药的客观缓解率大多10%10%，仅有姑息效果，且缺乏，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模相关的大规模期临床试验的数据以供参考。期临床试验的数据以供参考。l阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为率仅为10%10%15%15%，且不能延长患者生存期。，且不能延长患者生存期。l可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGFVEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。多吉美多吉美:HCC:HCC研究背景研究背景l多吉美的作用机制与肝癌：多吉美的作用机制与肝癌：实验研究发现实验研究发现Raf/MEK/ERK Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；肿瘤肿瘤ERKERK在在93%93%的原发性肝癌患者和的原发性肝癌患者和53%53%的肝硬化患者的肝硬化患者中呈激活状态和过表达；中呈激活状态和过表达；多吉美在多吉美在RafRaf激酶水平抑制激酶水平抑制Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK信号转导途信号转导途径，同时抑制径，同时抑制VEGFR VEGFR 和和 PDGFR,PDGFR,可以双通路抑制肿瘤可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。细胞新生血管的生成。多吉美（索拉非尼）治疗多吉美（索拉非尼）治疗日本日本HCCHCC的的期临床研究期临床研究HCC IHCC I期临床研究：研究目的与入选标准期临床研究：研究目的与入选标准主要目的主要目的索拉非尼在索拉非尼在HCCHCC患者体内的药代动力学；患者体内的药代动力学；次要目的次要目的索拉非尼在索拉非尼在HCCHCC患者体内的安全性与耐受性。患者体内的安全性与耐受性。u研究人群研究人群u不能切除和标准治疗无法治愈；不能切除和标准治疗无法治愈；u既往未接受系统化疗；既往未接受系统化疗；uChild-PughChild-Pugh分级为分级为A A或或B B级；级；u年龄年龄1818岁岁uECOG ECOG 体力状态评分为体力状态评分为 0 0或或1 1；u预期寿命预期寿命 12 12周；周；u造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。HCC HCC I I期药代动力学研究期药代动力学研究多吉美多吉美400400mg Bidmg Bid非非HCC vs HCC,HCC vs HCC,非日本人非日本人 vs vs 日本人日本人无显著种族间差异或无显著肝功能差异无显著种族间差异或无显著肝功能差异 非日本晚期实非日本晚期实体瘤患者体瘤患者 非日本非日本HCCHCC患者患者(Child-Pugh A)(Child-Pugh A)非日本非日本HCCHCC患者患者(Child-Pugh B)(Child-Pugh B)日本晚期实体瘤日本晚期实体瘤患者患者 日本日本HCCHCC患者患者(Child-Pugh A)(Child-Pugh A)日本日本HCCHCC患者患者(Child-Pugh B)(Child-Pugh B)HCC IHCC I期临床研究期临床研究:药物不良反应药物不良反应HCC IHCC I期临床研究期临床研究:疗效数据疗效数据ScreeniScreeningngCycle Cycle 1 1治疗治疗 HCCHCC的疗效的疗效:SDs and 1 PR(RECIST:SDs and 1 PR(RECIST评价：肿瘤缩小评价：肿瘤缩小54%)54%)HCC IHCC I期临床研究期临床研究:结论结论种族间无显著药代动力学差异；种族间无显著药代动力学差异；ChildChild Pugh A Pugh A 级和级和 B B级间无显著药代动力学差异；级间无显著药代动力学差异；200200mg bid mg bid 和和400400mg bid mg bid 在在HCCHCC患者体内耐受性均良患者体内耐受性均良好；好；临床疗效的证据临床疗效的证据(SDs,(SDs,1 1例经证实为例经证实为PR)PR)。推荐：多吉美治疗日本推荐：多吉美治疗日本HCCHCC患者的患者的/临床研究临床研究 的剂量为的剂量为400mg 400mg po Bpo Bid id.多吉美（索拉非尼）治疗多吉美（索拉非尼）治疗HCCHCC的的期临床研究期临床研究 Abou-alfa GK,et.JCO,2006,Abou-alfa GK,et.JCO,2006,24(26):4293-430024(26):4293-4300HCCHCC期临床试验：设计与目的期临床试验：设计与目的l设计：设计：国际、多中心、非对照的国际、多中心、非对照的期临床试验；期临床试验；参加的中心来自保加利亚参加的中心来自保加利亚,法国法国,意大利意大利,以色列和美以色列和美国国l目的：目的：评估评估SorafenibSorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、全性、药代动力学（药代动力学（PKPK）和药效动力学（和药效动力学（PDPD）。）。HCCHCC期临床试验：入组标准期临床试验：入组标准l入组标准：入组标准：不能手术的不能手术的 HCCHCC患者患者,没有进行过系统化疗；没有进行过系统化疗；ECOGECOG评分为评分为0 0或或1 1级；级；Child-PughChild-Pugh肝功能分级：肝功能分级：A A级或级或B B级；级；血清学检查显示存在血清学检查显示存在HBVHBV或或HCVHCV感染，或甲胎蛋白浓度异感染，或甲胎蛋白浓度异常。常。HCCHCC期临床试验期临床试验 ：病例情况：病例情况2002 2002 年年8 8月至月至20032003年年6 6月月,共入组共入组147147例，例，137137例可以评例可以评价；价；其中，男性其中，男性9797例（例（71%71%），女性），女性4040例（例（29%29%）；年龄）；年龄28288686岁岁(平均平均6969岁岁)；肝功能分级肝功能分级Child-Pugh A 98Child-Pugh A 98例（例（72%72%）,Child-Pugh B,Child-Pugh B 3838例（例（28%28%），不明），不明1 1例（例（1%1%）；）；肝炎病史：肝炎病史：Hepatitis B Hepatitis B 有有2323例（例（17%17%），），Hepatitis C Hepatitis C 有有6666例（例（48%48%）；）；TNM TNM 分期：分期：II II 期期 4 4例（例（3%3%），），IIIA/IIIBIIIA/IIIB期期 42 42 例例（31%31%），），IV IV 期期9191例（例（66%66%）；）；AFP AFP 阳性阳性104104例（例（76%76%），阴性），阴性 33 33例（例（24%24%）。）。HCCHCC期临床试验期临床试验 ：治疗：治疗接受：接受：Sorafenib 400mg po Bid Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 4 weeks 为为1 1个个周期周期,根据根据WHOWHO标准，每标准，每2 2个周期进行评价个周期进行评价;同时，测定血浆同时，测定血浆SorafenibSorafenib水平，部分病例还采用免疫水平，部分病例还采用免疫组化法检测组化法检测pERKpERK和血细胞和血细胞RNARNA表达法进行双标记分析；表达法进行双标记分析；平均服药时期为平均服药时期为3.43.4个月个月(0(0 7.47.4个月个月),),平均周期为平均周期为4 4个个(1(19 9个个),72%),72%的病例的病例(92/128)(92/128)接受接受6 6个周期；个周期；132132例中断服药例中断服药,79,79例是因为疾病进展，例是因为疾病进展，2727例是因为药例是因为药物不良反应，物不良反应，1111例因为死亡；有例因为死亡；有1212例直到例直到20042004年年5 5月月1616日仍然服药。日仍然服药。HCCHCC期临床试验期临床试验:有效性数据有效性数据按按WHOWHO标准的疾病反应率标准的疾病反应率(研究者评价研究者评价)：部分缓解部分缓解(50%,PR):8(5.8%)(50%,PR):8(5.8%)少部分缓解少部分缓解(25 (25 to 50%,MR):6(4.4%)to 50%,MR):6(4.4%)疾病稳定疾病稳定(SD,16weeks):(SD,16weeks):50(36.5%)50(36.5%)疾病控制率疾病控制率(PR+MR+SD):46.2%PR+MR+SD):46.2%其他有效性指标：其他有效性指标：疾病进展时间疾病进展时间(TTP)TTP)：4.2 4.2月月中位总生存期中位总生存期(mOS)mOS)：9.2 9.2月月 既往文献表明既往文献表明HCCHCC患者的患者的mOS mOS 仅为仅为9 90 0 天。天。HCCHCC期临床试验期临床试验:有效性数据有效性数据HCCHCC期临床试验期临床试验:有效性数据有效性数据HCCHCC期临床试验期临床试验:有效性数据有效性数据按照按照WHOWHO标准标准(独立评价独立评价)：部分缓解部分缓解 (50%,PR):(50%,PR):3 3(2.2%)(2.2%)少部分缓解少部分缓解(25 (25-50%,MR):8-50%,MR):8(5.8%)(5.8%)疾病稳定疾病稳定 (SD,16weeks):46(SD,16weeks):46(33.6%)(33.6%)疾病进展疾病进展(PD):PD):48(35.0%)48(35.0%)不能评价不能评价 32(23.4%)32(23.4%)疾病控制率疾病控制率(PR+MR+SD):PR+MR+SD):41.6%41.6%其他有效性指标其他有效性指标(独立评价独立评价)：疾病进展时间疾病进展时间(TTP)TTP)：5.5 5.5 月月HCCHCC期临床试验期临床试验:中央坏死中央坏死尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CTCT扫描显示肿扫描显示肿瘤中央坏死（瘤中央坏死（Tumor Necrosis,TNTumor Necrosis,TN）；）；对于对于1111例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，线时，meanmean TN TN 为为9.8%(0.4%9.8%(0.4%33.5%),33.5%),肿瘤的直径是肿瘤的直径是6.4cm(2.56.4cm(2.514.2 cm),14.2 cm),面积是面积是28.9 cm28.9 cm2 2(5.3(5.391.3 91.3 cmcm2 2).).随访，随访，meanmean TN TN 变为变为27%(0.7%27%(0.7%75%),75%),肿瘤的直肿瘤的直径是径是7.2cm(1.77.2cm(1.716.0 cm),16.0 cm),面积是面积是36.9cm36.9cm2 2(2.1(2.1162.5 162.5 cmcm2 2).).HCCHCC期临床试验期临床试验:中央坏死中央坏死 基线基线基线基线:AFP 219 :AFP 219 :AFP 219 :AFP 219 第第第第 8 8 8 8 周周周周 :AFP 36:AFP 36:AFP 36:AFP 3610 x6 cm10 x6 cm10 x6 cm10 x6 cm11x7 cm11x7 cm11x7 cm11x7 cmHCCHCC期临床试验期临床试验:中央坏死中央坏死 HCCHCC期临床试验期临床试验:安全性数据安全性数据与药物最相关的不良事件是胃肠道反应与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%),(63%),皮肤反皮肤反应应 (47%)(47%)和全身反应和全身反应 (疲乏疲乏29.9%)29.9%)；3 3度不良反应有疲度不良反应有疲乏乏(9.5%),(9.5%),腹泻腹泻(8.0%),(8.0%),手足综合症手足综合症(5.1%)(5.1%)。137 137 例患者中，有例患者中，有6767例死亡：例死亡：l与研究药与研究药SorafenibSorafenib无关；无关；l主要因为疾病进展或肝功能衰竭；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；l6060天死亡率为天死亡率为10%10%；13/1413/14例死于疾病进展，有例死于疾病进展，有1 1例例死于内脏出血。死于内脏出血。HCCHCC期临床试验期临床试验:安全性数据安全性数据0 05050100100150150200200250250300300350350至疾病进展时间（天）至疾病进展时间（天）0-1+0-1+2-4+2-4+疾疾病病无无进进展展患患者者比比率率（%）10010080806060404020200 0期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)(n=33)HCCHCC期临床试验：期临床试验：pERKpERK与疗效与疗效更高的基线更高的基线pERKpERK水平水平与与 SorafenibSorafenib治疗组治疗组更佳的反应更佳的反应有关，如有关，如TTPTTP更长更长P=0.00034P=0.00034HCCHCC期临床试验：期临床试验：C-PC-P分级与药动学分级与药动学HCCHCC期临床试验：期临床试验：C-PC-P分级与血药浓度分级与血药浓度HCCHCC期临床试验期临床试验:研究结论研究结论索拉非尼在晚期索拉非尼在晚期HCCHCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；进一步研究；TTPTTP评价、肿瘤细胞基线评价、肿瘤细胞基线pERKpERK水平与患者治疗反应之间呈水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一步评价的基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临床试验中；期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCCHCC的随机的随机期期临床试验提供支持。临床试验提供支持。Abou-Alfa et al,15th Annual EORTC/NCI/AACR,October 2004Abou-Alfa et al,15th Annual EORTC/NCI/AACR,October 2004多吉美（索拉非尼）在中国的研究现状多吉美（索拉非尼）在中国的研究现状索拉非尼在中国：研究现状索拉非尼在中国：研究现状 原发性肝细胞肝癌：原发性肝细胞肝癌：SorafenibSorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌 的随机双盲对照研究（的随机双盲对照研究（2005.2005.8-8-）肾细胞癌：肾细胞癌：11559 11559试验（试验（2005.12-2006.5)2005.12-2006.5)IITIIT（由研究者发起的研究）由研究者发起的研究）:SorafenibSorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床治疗转移性肾细胞癌的非对照临床 研究研究 （2006.4-2006.4-）索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCCHCC的随机双盲、安慰剂对照的全球的随机双盲、安慰剂对照的全球期临期临床研究床研究 (1:1)(1:1)随机分组比随机分组比例例多吉美多吉美安慰剂安慰剂400 mg 400 mg b.i.d.b.i.d.连续给连续给药药主要终点：主要终点：总体生存期总体生存期(OS)(OS)(提高提高40%)40%)或或至症状进展的时间至症状进展的时间(TTSP)(TTSP)(延长延长30%)30%)次级终点：次级终点：至疾病进展时间至疾病进展时间(TTP)(TTP)(延长延长67%)67%)总体疾病控制率总体疾病控制率生活质量生活质量 (QoL)(QoL)资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议n 560 560 晚期晚期HCCHCC患者患者n Child Pugh A Child Pugh A级级n ECOG ECOG 评分评分:0,1,2:0,1,2索拉非尼：亚太地区研究概述索拉非尼：亚太地区研究概述患者例数患者例数研究中心研究中心中国大陆中国大陆:15:15个中心个中心台湾地区台湾地区:5:5 个中心个中心韩国韩国:5 5 个中心个中心 随机化总例数随机化总例数 索拉非尼组索拉非尼组 安慰剂组安慰剂组 总例数总例数 222222 148148 7474 中国中国大陆大陆 150150 1 10000 5050 台湾地区台湾地区 4242 2828 1 14 4 韩国韩国 3030 2020 1 10 0 终点终点安全性安全性 (描述的描述的)；中国大陆中国大陆&台湾患者的台湾患者的PKPK分布分布 (积极治积极治疗组最少疗组最少1212例受试者例受试者)；追踪追踪OSOS至出现至出现165 165 例事件例事件(描述的描述的)为为止。止。HCC program-overviewHCC program-overviewSingle Single AgentAgentCombination Combination DoxorubicinDoxorubicinUncontr Ph II Uncontr Ph II 10874-MRR10874-MRRPhase I Phase I Japan 10875Japan 10875Pivotal Phase III Pivotal Phase III 100554 100554 FPFV 8 Mar FPFV 8 Mar LPLV TTP Feb,28 LPLV TTP Feb,28 20062006Ph I(HCC)Ph I(HCC)10916-10916-iMRRiMRRSupport Ph IIb 11546 Support Ph IIb 11546-FPFV 13 Apr-FPFV 13 Apr LPLV LPLV TTP Dec,30,2006TTP Dec,30,2006200620062005 2005 2004 2004 2003200320072007Ph II post-TACE Ph II post-TACE HCC Japan 11721HCC Japan 11721GLOBALGLOBALJAPANJAPANASIA-PACIFICASIA-PACIFICSUPPORTIVSUPPORTIVE E11849 Phase III11849 Phase IIIFPFV Sep 2005FPFV Sep 2005Adjuvant Ph IIIAdjuvant Ph IIIGlobal-JapanGlobal-Japan20082008多吉美多吉美治疗晚期肾细胞癌的治疗晚期肾细胞癌的非对照临床研究（非对照临床研究（Investigator Initiated Investigator Initiated Trial,IIT)Trial,IIT)中期分析中期分析研究背景研究背景 ：肾癌概况：肾癌概况肾癌占所有肿瘤发病的肾癌占所有肿瘤发病的 2%2%3%,3%,占癌症死亡的占癌症死亡的2%2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%75%80%80%，乳头状细胞癌乳头状细胞癌占占15%15%，其它类型少见；其它类型少见；约约40%40%60%60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；统治疗；转移性肾癌的转移性肾癌的5 5年生存率仅年生存率仅5%5%。研究背景研究背景 ：晚期肾癌的传统治疗：晚期肾癌的传统治疗晚期肾细胞癌一线治疗的疗效晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 -化化、放疗放疗:高度抗拒高度抗拒 -IFN:ORR:8%-IFN:ORR:8%10%OS:8.510%OS:8.513mon13mon -IL-2(-IL-2(高剂量高剂量):):-ORR:15%-ORR:15%20%OS:16.3 mon 20%OS:16.3 mon 治疗相关死亡率治疗相关死亡率:4%:4%IL-2IL-2是既往唯一被美国是既往唯一被美国FDAFDA批准批准(1992(1992年年)用于治疗晚期肾癌用于治疗晚期肾癌的药物的药物。免疫治疗失败后免疫治疗失败后:-TTP:2.5 mon-TTP:2.5 mon -中位生存中位生存12 mon12 mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效？如何改善转移性肾细胞癌的疗效？肾透明细胞癌明确的分子发病机制：肾透明细胞癌明确的分子发病机制：-VHL-VHL基因失活基因失活 -多种生长因子高表达多种生长因子高表达:VEGF,PDGF,TGF,EGFR:VEGF,PDGF,TGF,EGFR 肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一；肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一；-RAS/RAF/MEK/ERK-RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导是多种生长因子共同的信号传导通路。通路。多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的破性的 进展进展,美国美国FDAFDA先后批准治疗晚期肾癌的新药先后批准治疗晚期肾癌的新药:-Sorafenib 2005.12.20 -Sorafenib 2005.12.20 -Sunitinib 2006.1.26 -Sunitinib 2006.1.26研究背景研究背景 ：新突破新突破-分子靶向药物分子靶向药物Wilhelm S et al.Wilhelm S et al.Cancer Res.2004;Cancer Res.2004;64:709964:7099109109Vincent PW et al.Posters presented at AACR July 2003,Washington,DCVincent PW et al.Posters presented at AACR July 2003,Washington,DC研究背景：索拉非尼研究背景：索拉非尼索拉非尼，多吉美，索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006Bayer43-9006由由BayerBayer和和 ONYXONYX公司联合开发研制：公司联合开发研制：一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂；一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂；-对对Raf-1Raf-1和和B-RafB-Raf的丝氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶活性有很强的抑制苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用；作用；-能抑制能抑制VEGFR-2/-3,PDGFR-VEGFR-2/-3,PDGFR-，Flt3 c-KITFlt3 c-KIT多个受体的酪多个受体的酪氨酸氨酸 激酶活性激酶活性 ；全球唯一的已应用于临床的全球唯一的已应用于临床的RafRaf激酶抑制剂；激酶抑制剂；口服制剂，使用方便。口服制剂，使用方便。多吉美的作用机制多吉美的作用机制 多吉美的主要抗肿瘤机理：多靶点、双重作用多吉美的主要抗肿瘤机理：多靶点、双重作用 -直接作用于肿瘤细胞：抑制直接作用于肿瘤细胞：抑制Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK信号传导信号传导通通 路，抑制肿瘤细胞增殖；路，抑制肿瘤细胞增殖；-抗血管生成：抑制抗血管生成：抑制VEGFR,PDGFR-VEGFR,PDGFR-受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 活性，阻断肿瘤血管生成。活性，阻断肿瘤血管生成。研究设计研究设计 由研究者发起，拜耳公司给予资助；由研究者发起，拜耳公司给予资助；全国多中心临床研究；全国多中心临床研究；开放试验开放试验,不设对照组；不设对照组；拟入组病例数拟入组病例数:共共6060例。例。研究设计研究设计研究目的研究目的:评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和 安全性；安全性；疗效观察指标：疗效观察指标：无进展生存期（无进展生存期（PFSPFS）总生存期（总生存期（OSOS）总有效率（总有效率（ORRORR）临床受益率（临床受益率（DCRDCR）入选标准入选标准经组织学或细胞学证实，无法切除和经组织学或细胞学证实，无法切除和/或转移的肾细胞癌；或转移的肾细胞癌；有单径可测量病灶；有单径可测量病灶；ECOGECOG评分评分0 0、1 1或或2 2；年龄年龄1818岁；岁；预期生存期至少预期生存期至少1212周；周；距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4 4周；周；肝肾功能：总胆红素肝肾功能：总胆红素22倍倍ULNULN，ALT/AST2.5ALT/AST2.5倍倍ULNULN（有（有 肝转移时肝转移时55倍倍ULNULN）；肌酐）；肌酐22倍倍ULNULN；淀粉酶淀粉酶1.51.5倍倍ULNULN；脂肪酶；脂肪酶1.51.5倍倍ULNULN；PTPT，INRINR，PTT 1.5PTT 1.5倍倍ULNULN；签署知情同意；签署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。生育期患者采取有效的避孕措施。排除标准排除标准既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤基底细胞癌、浅表的膀胱肿瘤（治疗的皮肤基底细胞癌、浅表的膀胱肿瘤（TaTa、TisTis和和T1T1）或已治愈或已治愈3 3年以上的其它恶性肿瘤；年以上的其它恶性肿瘤；心律失常需要接受抗心律失常治疗（心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛阻断剂或地高辛除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近6 6个个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过 NYHA IINYHA II级；级；严重的活动性细菌性或真菌性感染（超过严重的活动性细菌性或真菌性感染（超过 NCI-CTC 2NCI-CTC 2级，级，第第3 3版）；版）；已知有人类免疫缺陷病毒（已知有人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）感染；或者慢性乙型或感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者；疗者；已知或可疑的脑转移；已知或可疑的脑转移；有出血史或出血体质的患者。有出血史或出血体质的患者。排除标准排除标准需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者；需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者；已知对研究药物成分过敏者；已知对研究药物成分过敏者；有异体器官移植史；有异体器官移植史；任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况；情况；妊娠或哺乳的患者；妊娠或哺乳的患者；入组前入组前4 4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救；个月内接受过骨髓移植或干细胞解救；入组前入组前3030天内用过抗血管生成的药物或肾素天内用过抗血管生成的药物或肾素-血管紧张血管紧张素旁路系或促红细胞生成因子的药物；素旁路系或促红细胞生成因子的药物；入组前入组前3 3周内曾用过集落刺激因子；周内曾用过集落刺激因子；研究期间需使用治疗指数很窄的药物，包括：华法林、研究期间需使用治疗指数很窄的药物，包括：华法林、苯妥英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及苯妥英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及地高辛。地高辛。治疗方法治疗方法 治疗方法：治疗方法：-400 mg400 mg（2 2片片200mg),po200mg),po，BidBid；-连续给药；连续给药；-空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。治疗周期的划分治疗周期的划分:-每每4 4周为一周期。周为一周期。治疗期间的访视计划：治疗期间的访视计划：-一般安全性访视：每一般安全性访视：每4 4周一次；周一次；-实验室指标检查：每实验室指标检查：每8 8周一次；周一次；-肿瘤评估：每肿瘤评估：每8 8周一次。周一次。允许的合并用药和治疗允许的合并用药和治疗患者可以接受最佳支持治疗；患者可以接受最佳支持治疗；治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移；移；允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛：允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛：1)1)研究者认为肿瘤没有进展；研究者认为肿瘤没有进展；2)2)照射范围没有超过患者骨髓的照射范围没有超过患者骨髓的10%10%；3)3)靶病灶不得处于放射范围内。靶病灶不得处于放射范围内。允许长期给予促红细胞生成素治疗，条件是：允许长期给予促红细胞生成素治疗，条件是：在开始研究前在开始研究前2 2个月内或者在研究过程中没有进行过剂个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。量调整。终止治疗的标准终止治疗的标准 发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物；发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物；肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下）肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下）应该继续用研究药物治疗；应该继续用研究药物治疗；患者或法律监护人患者或法律监护人/亲属要求停止治疗；亲属要求停止治疗；患者死亡；患者死亡；申办者的特殊要求；申办者的特殊要求；怀孕。怀孕。剂量调整剂量调整 如果发生药物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗如果发生药物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗中断；中断；所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行Dose level 1:400 mg(2 x 200 mg)po Dose level 1:400 mg(2 x 200 mg)po B Bidid;Dose level 2:400 mg(2 x 200 mg)po dailyDose level 2:400 mg(2 x 200 mg)po daily;Dose level 3:400 mg(2 x 200 mg)po every Dose level 3:400 mg(2 x 200 mg)po every two daytwo day;研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400 mg 400 mg po po B Bidid.研究进度研究进度20062006年年4 4 月开始月开始数据分析截止日期数据分析截止日期:2006.10.30:2006.10.30 共入组共入组5555例例 N(%)N(%)入组病例数入组病例数 55 55中位用药时间中位用药时间(天天)89(6-195)89(6-195)完成周期数完成周期数 1 1 2 2 4 4 6 6 1010 45 45 3838 2626 1010可评价疗效人群可评价疗效人群 3838安全性分析人群安全性分析人群 46 46例在服药例在服药天后天后 因不良反应出因不良反应出组组 可评价病例一般资料可评价病例一般资料(1)(n=46)(1)(n=46)指标指标 描述描述 中位年龄中位年龄(岁岁)52.5(23-87)52.5(23-87)60-69 6 60-69 6 70 9 70 9 性别性别 男男 35 35(76.1%)(76.1%)女女 11 11(23.94%)(23.94%)合合 计计 46 46 ECOG ECOG行为能力状态行为能力状态 0 12(26.1%)0 12(26.1%)1 28(60.8%)1 28(60.8%)2 6(13.4%)2 6(13.4%)合计合计 46 46 可评价病例一般资料可评价病例一般资料(2)(n=46)(2)(n=46)指标指标描述描述组织学组织学 透明细胞癌透明细胞癌 颗粒细胞癌颗粒细胞癌 其他类型其他类型既往肾切除既往肾切除 是是 否否3636(78.3%)(78.3%)7 7(15.2%)(15.2%)3(6.5%)3(6.5%)45(97.8%)45(97.8%)1(2.2%)1(2.2%)既往系统治疗既往系统治疗 是是 否否43(93.5%)43(93.5%)3(6.5%)3(6.5%)药物减量和药物减量和终止治疗终止治疗 药物减量药物减量:共共9 9例例(19.5%)(19.5%)高血压高血压:3:3例例 手足综合征手足综合征:3:3例例 高血压高血压+手足综合征手足综合征:2:2例例 皮疹皮疹,发热发热:1:1例例 因不良反应终止治疗因不良反应终止治疗:2:2例例(4.3(4.3）过敏反应过敏反应:1:1 例例 手足综合征手足综合征,全身不适全身不适:1:1例例 客观疗效评价客观疗效评价(RECIST(RECIST标准标准)第第2 2周期周期(8(8周周)结束时，可评价疗效病例数结束时，可评价疗效病例数:N=38:N=38例数例数 (%)(%)总计总计 38 38 CR CR 0 0 PR PR 5(13.1%)5(13.1%)*SD SD 28(73.7%)28(73.7%)DCR DCR 33(86.8%)33(86.8%)注：注：*例例PRPR病例的疗效已经确认，例有待病例的疗效已经确认，例有待周后确认。周后确认。生存分析（周）生存分析（周）无进展生存时间（无进展生存时间（PFS)PFS)百分比百分比8 8 周周 86.8%86.8%16 16 周周66.5%66.5%20 20 周周66.5%66.5%平均随访平均随访2121周周 死亡死亡:1:1例例 中位中位OSOS和和PFSPFS尚未达到尚未达到不良事件（不良事件（SafetySafety）(n=46)n=46)常见的一般不良反应，包括：常见的一般不良反应，包括：手足综合征手足综合征(67.3%),(67.3%),脱发脱发(58.7%),(58.7%),食欲下降食欲下降(45.6%),(45.6%),腹腹泻泻(45.6%),(45.6%),皮疹皮疹(43.6%),(43.6%),肌肉关节疼痛肌肉关节疼痛(43.5%),(43.5%),