胰腺癌外科治疗的困惑和思考-苗毅.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,仪控部,胰腺,癌外科治疗的困惑和思考,苗 毅,FACS FICS(Hon),南京医科大学第一附属医院胰腺中心,早期诊断困难,手术切除率低,(20%,）,并发症发生率高（,40%-60%,）,综合治疗效果差,近,40,年,5,年生存率无改善,胰腺癌治疗现状,令人失望的生存率,胰头肿块：肿瘤？炎症？,术,前胆道引流必要吗？,姑息,性切除能否获益？,挥之不去的并发症,胰腺癌外科的困惑,早期诊断,手术根治彻底性,综合治疗,肿瘤生物学行为,肿瘤起源的误判,影响生存率的因素,“壶腹周围癌”,对于原发肿瘤的误判：,芬兰，,1990-1996,登记为胰腺癌且,生存,5,年,的,89,例患者中,45,例并非胰腺癌，,18,例无病理确诊，,26,病理确诊为胰腺癌的,再次,经,双盲评估,仅,10/26,患者,确实为,胰腺癌,肿瘤起源,=,预后判断金标准？,Carpelan-Holmstrm M,et al.Gut 2005;54:385.,麻省总院，,1976-2000,年，,1423,例,PD,R0,切除后中位生存期仅为,20,个月,R0,切除后早期即会出现局部复发或转移,72%,患者在中位时间,7,个月以后出现局部复发,肿瘤细胞紧邻手术切缘存在,真的是,R0,切除吗？,Winter JM,et al.,J Gastrointest Surg.2006;10(9):1199.,Sperti C,et al.World J Surg 1997;21:195.,Kleeff J,et al.Ann Surg2007;245(4):566.,大多数的胰腺癌手术为,R1,切除,2002-2004,年,连续,188,例胰头癌患者,R1,切除率：,14%,无标准化,病理流程,2005-2006,年,连续,111,例胰头癌患者,R1,切除率：,76%,标准化,病理流程,+,“,1mm,”原则,海德堡胰腺中心,Esposito I,Ann Surg Oncol2008;15(6):1651,.,环周软组织切缘染色：,上,、,内,、,（,SMV-PV,沟）,前,、,后,横断切缘：胰腺、胆管、胃,/,十二指肠、十二指肠远端以及联合切除的血管,沿十二指肠纵轴垂直水平面取,3-5mm,厚大体病理切片,取材：肿瘤、重要解剖结构、各切缘、淋巴结,标准化的病理流程,Esposito I,Ann Surg Oncol2008;15(6):1651,.,标准化的病理流程,Esposito I,Ann Surg Oncol2008;15(6):1651,.,“,1mm,原则,”,下的,R1,切缘,肿瘤直接侵袭至切缘,1mm,以内,B.,肿瘤沿神经侵袭至切缘,1mm,以内,（红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）,Esposito I,Ann Surg Oncol2008;15(6):1651,.,大部分胰腺癌手术都不是,R0,切除,R0,切除往往只停留在外科医师的愿望之,中,诊断较迟,肿瘤邻近血管,病变本身的特征决定了难以施行,R0,切除,外科医师的进取心,有时,并不能改变治疗的结果,手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无法获得令我们满意的结果,进取心,生存期获益,扩大淋巴结清扫的,RCT,研究,机构,术式,例数,所清淋巴结个数,生存率（,%,）,并发症,死亡,1,年,3,年,5,年,欧洲多中心,标准,40,13.38.3,50.6,8.6,未提及,11,2,扩大,41,19.815.1,8,2,Johns-Hopkins,标准,146,170.6,75,34,13,42,6,扩大,148,28.50.6,73,38,29,64,3,Mayo Clinics,标准,40,中位,15(3-31),71,25,16.5,25,0,扩大,39,中位,36(6-74),82,41,16.4,39,1,日本多中心,标准,51,13.3,79,32.4,未提及,7,0,扩大,50,40.1,51,16,34,1,扩大根治能够改善预后吗？,2007,年荟萃,和,Meta,分析,4,项,RCTs,无统计学差异,手术死亡率、手术并发症,有统计学差异,DGE,获得,LN,数量,Michalski CW,et al.Br Surg 2007;94:265,1909,例,PD,和,EPD,病人，其中,865 PD,和,1044 EPD,EPD,组,清扫,LN,个数,手术,时间（超出,48.9min,）,DGE,高于,PD,组（,OR:0.59,p=0.030,）,切缘阳性率,较高（,p=0.08,）,扩大根治能够改善预后吗？,2009,年,Meta,分析,1909,例,Iqbal,N,et,al.,Eur J Surg Oncol,2009,35:79.,扩大根治术对并发症的影响,Meta,分析结论：,EPD,不增加手术并发症，但也不提高远期生存,Iqbal,N,et,al.,Eur J Surg Oncol,2009,35:79.,肿瘤生物学行为决定预后,嗜血管,30%,患者诊断时属于局部晚期,嗜神经,70-90%,患者存在神经侵犯,易转移,约一半患者诊断时存在远处转移,胰腺癌的生物学行为,Hidalgo M.N Engl J Med.2010;362(17):1605.,Lenz J,et al.J Gastrointestin Liver Dis 2011;20(4):389.,平均每例病患发生,63,个突变事件,涉及,12,条核心通路,纷繁复杂的基因突变事件,Jones S,et al.Science 2008;321:1801.,The evasive pancreatic cancer.RM Schmid presented,2013EPC,Zurich,胰腺癌干细胞,与耐药、复发、转移相关的细胞亚群,胰腺癌微环境,参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免,其他特征,缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自噬现象,胰腺癌的生物学行为,Rasheed ZA,et al.J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 2:15.,Apte MV,et al.J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 2:69.,Hidalgo M.Ann Oncol 2012;23 Suppl 10:x135,.,29.4-78%,存在淋巴结的微小转移,52.1%,存在骨髓的微小转移,12/17,存在肝脏微小转移，,2/17,存在腹腔微小转移（检测,K-ras,突变）,胰腺癌的微小转移,Lee SE,J Korean Med Sci 2011;26(7):881.,Kayahara M,et al.Pancreas 2010;39(6):884.,Thorban S,et al.Ann Oncol.1999;10 Suppl 4:111.,Inoue S,et al.Jpn JCancerRes.1995 Jul;86(7):626.,胰腺癌外科治疗结果的评估,形态学范畴，缺少生物学的依据,形态学的根治并不完全等同于生物学根治,形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生存时间）的获益,微小转移,出现提示,疾病已不再是一个局部事件，而是全身性的疾病,真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学行为,Sometime tumor is,BEYOND,our knives,！,肿瘤生物学行为决定预后,肿块型慢性胰腺炎或胰头癌？,胰头肿块病理学依据决定手术决策,切除与否？,盲目切除：肿块型慢性胰腺炎,-,扩大手术,-,增加创伤,放弃切除：胰头肿瘤,-,失去根治机会,胰头肿块：肿瘤,vs.,炎症？,细胞学检查,术前,EUS,导引下细针穿刺,术前超声导引下经皮细针穿刺,术前,CT,导引下经皮细针穿刺,术中细针穿刺,组织学检查,术中,Core-biopsy,组织切取活检,胰头肿块的定性诊断,细胞学检查,组织学检查,胰头肿块的定性诊断,优点：早期获得定性诊断、创伤较小,缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳性率较低,优点：术中直视下进行；,Core-biopsy,阳性率高,缺点：胰瘘和出血发生率较高,Duodenum,图,1 16G,穿刺针,图,2,穿刺获得组织芯,图,3,经十二指肠肠腔穿刺,图,4,穿刺点关闭后观,1,2,3,4,经,十二指肠腔行肿块,活检可避免胰瘘,经十二指肠腔,Core-biopsy,40X 200X,胰腺癌,慢性胰腺炎,40X 200X,自,2000,年,1,月开始，我中心共实施术中经十二指肠腔,Core-biopsy,461,例,敏感度：,99.1%,，特异度：,100%,假阴性率：,0.9%,，假阳性率：,0%,并发症发生率,0.4%,经十二指肠腔,Core-biopsy,提示：,术中,Tru-cut,针组织芯活组织检查提示为恶性肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术,70%,的胰,头,癌患者具有胆道梗阻的症状,对于术前,胆道引流意见不一，不同的单位有不同做法和习惯,理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能,如果胆道引流导致更高的手术并发症发生率和围手术期病死率，,其,在临床应用中仍无实际意义,术前胆道引流是否必要？,202,例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平：,40-250,mol/L,随机分配至：,术前引流组：术前,ENBD,引流,4-6,周后手术（,102,例）,早期手术组：,1,周内进行手术（,94,例）,结果：,术前引流组：,总体并发症 再次入院率,无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al.N Engl J Med.2010;362(2):129.,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al.N Engl J Med.2010;362(2):129.,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al.N Engl J Med.2010;362(2):129.,ENBD,相关并发症的发生是引起总体并发症升高的主要原因,从手术角度来说,ENBD,患者胆道局部炎症、水肿,解剖分离困难,容易引起出血,ENBD,合并急性胰腺炎,胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死,大大增加手术风险,术前胆道引流是否必要？,下列情况可考虑行术前胆道引流,需行新辅助化疗,胆管炎表现,术前准备时间超过,1,周的延期手术患者,PTCD vs.ENBD,尚无定论,金属支架,vs.,塑料支架,RCT,研究正在进行（,NCT01191814,）,选择性实施术前胆道引流,R0R1,（中位生存时间）,麻省总院，,2005,年,R0,：,20m,（,PD,）,R1,：,14m,（,PD,）,海德堡，,2008,年（新病理诊断标准）,R0,：,30.3m,（,PD,）、,30.9m,（,TP,）、,40.3m,（,DP,）,R1,：,20.8m,（,PD,）、,15.3m,（,TP,）、,21.4m,（,DP,）,姑息性切除的患者能否获益？,Winter JM,et al.J Gastrointest Surg 2006;10(9):1199.,Hartwig W,et al.Langenbecks Arch Surg 2012;397(6):859.,R1/R2,旁路手术（局部进展）,中位生存期,R1/R2,：,15.6m,旁路手术：,6.5m,手术并发症相当,R1/R2,：,49%,旁路手术：,33%,姑息性切除的患者能否获益？,Lavu H,et al.J Gastrointest Surg 2009;13(11):1937.,R2,切除（,138,）,vs.,旁路手术（,261,）,手术安全性,死亡率：,R2,旁路手术,并发症：,R2,旁路手术,生存期,R2=,旁路手术,姑息性切除的患者能否获益？,Gillen S,et al.Am J Surg 2012;203(4):496,.,2012,年系统回顾,包括,4,项队列研究共,399,例患者,结论：,R2,手术,胰腺癌,的,R0,切除能获得更好的预后,R1,切除的疗效优于旁路手术,追求,R0,，理性看待,R1,R1R0?,术前的精准判断（可切除,vs.,可能切除）,新的术式：动脉优先、钩突优先,新辅助？（更多证据，多学科合作）,不推荐施行,R2,切除,姑息性切除的患者能否获益？,自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰,胰腺,外科医师的难题,胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合,本质是实质性和空腔脏器的吻合,“,门当户不对，志同道不合,”,胰肠吻合的方式,几十,种，但没有一种吻合方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在,10-20%,左右,报道的发生率受到各单位和医师不同的胰瘘诊断标准的影响,胰瘘胰腺外科挥之不去的阴影,胰肠吻合,vs.,胰胃吻合,具体吻合方式,胰管空肠粘膜,vs.,其它,支架,vs.,无支架,一层,vs.,二层吻合,间断,vs.,连续,端侧吻合,vs.,端端吻合,捆绑式,vs.,其它,缝线因素,胰腺因素,胰腺质地,胰管直径,胰腺血运,胰液分泌,辅助用药,奥曲肽,纤维蛋白胶,手术技巧,&,手术量,专业组与非专业组,胰瘘的相关因素,系统回顾和,Meta,分析,3,篇,RCT,、分析,13,篇非,随机临床观察研究,比较,2006,年前,PG,和,PJ,吻合,共,2150,例病人，,PG:PJ=1138:1012,例,Meta,分析,3,篇,RCTs,提示两者总体并发症包括胰瘘、死亡率无显著差异,分析,13,篇非,RCTs,提示胰胃吻合可降低胰瘘,及腹部,并发症，,可能是出版论文的偏移造成,胰胃,吻合,=,胰,肠吻合,Wente MN,et al.Am,J Surg.2007;193(2):,171,.,2009,年,1,篇,RCT,比较两种术式，共,197,例,(97/100),病人,端侧全口吻合较胰管空肠吻合胰瘘发生率,低,(P0.05),胰腺,空肠,vs.,胰管,空肠,粘膜吻合,Berger,AC,et,al.,J,Am,Coll Surg,2009;208:738,.,胰腺空肠,(215,例,)vs.,胰管空肠粘膜,(219,例,),胰腺,空肠,=,胰管,空肠,粘膜吻合,Yang SH,et al.World J Surg 2011;35(10):2290.,2011,年,Meta,分析,包括,3,项,RCT,研究,434,例患者,胰腺,空肠,=,胰管,空肠,粘膜吻合,Yang SH,et al.World J Surg 2011;35(10):2290,.,结论：两组的胰瘘、死亡和再手术发生率一样,胰瘘,死亡,再手术,PF,和吻合方式、消化道重建方式等无关,PF,和胰肠吻合技术密切相关,吻合的质量比吻合的方式更重要,PF,危险因素,质地柔软,主胰管直径,PrPD,长期生活质量：,PPPD=PrPD,保留幽门,vs.,幽门切除,Nanashima A,et al.Hepatogastroenterology 2013;60(125):1182.,Fujii T,et al.Ann Surg Oncol 2012;19(1):176.,Kawai M,et al.Ann Surg 2011;253(3):495.,Oida T,et al.Hepatogastroenterology 2011;58(109):1384.,笔者对此持保留意见,现有,RCT,样本量不大,幽门保留对于,长期的,胃排空功能以及患者营养状态的维持可能都具有积极意义,海德堡大学,PROPP,试验（,RCT,）正在进行,PPPD vs.PrPD,，每组,89,例,局限：单一中心，单一人种,保留幽门,vs.,幽门切除,Hiyoshi M,et al.Hepatogastroenterology 2012;59(116):1018.,Hackert T,et al.Trials 2013;14:44.,胃肠（肠肠）吻合口的位置,结肠前优于结肠后,1991.1-2012.4,共,5,项研究，包括,2,项,RCT,和,3,项非随机对照研究,结肠前吻合：,DGE,术中出血,手术时长、死亡率、总体并发症无差别,影响,DGE,发生的因素,Su AP,et al.World J Gastroenterol 2012;18(43):6315,.,肠内营养（,EN,）,尚无定论，值得关注（均为回顾性研究）,EN,DGE,Martignoni,等人：,EN,组的,DGE,发生,57%,显著高于对照组的,16%,（,p0.01,）,Lermite,等人：早期,EN,是,DGE,发生的独立危险因素（,p=0.03,）,EN,DGE,Rayar,等人：,EN,能够将,38%,的,DGE,发生率降低到,26%,（,p=0.04,）,Martignoni ME,et al.Am J Surg.2000;180:18.,Lermite E,et al.J Am Coll Surg 2007;204(4):588.,Rayar M,et al.J Gastrointest Surg 2012;16(5):1004-11,.,影响,DGE,发生的因素,面对胰腺癌,困惑,+,思考,重新认识这一“癌中之王”,外科治疗的意义与局限,生物学角度的再认识,胰腺癌治疗现状的改善,外科技术的改进,多学科合作下的综合治疗,从分子水平解释胰腺癌发生、发展的规律,结语,谢 谢！,