关注NASHppt课件.pptx

关注关注NASH，化，化“危机危机”为为“转机转机”危机袭来：危机袭来：超半数经肝活检确诊的超半数经肝活检确诊的NAFLD患者为患者为NASH57.3%NASH单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝40.9%肝硬化肝硬化:1.8%中国中国NAFLD患病率患病率15%患病人数患病人数2亿亿110例经肝活检确诊NAFLD患者（超重）分布情况经肝活检确诊的经肝活检确诊的NAFLD患者中患者中NASH所占比例不容忽视所占比例不容忽视Wang FS,et al.Hepatology.2014 Aug 28NAFLD：非酒精性脂肪性肝病 NASH：非酒精性脂肪性肝炎 肝纤维化年进展速率肝纤维化年进展速率NASH：纤维化进展速度远超：纤维化进展速度远超过单纯性脂肪肝过单纯性脂肪肝NAFLNASH00.040.080.120.16每年进展每年进展0.07期期每年进展每年进展0.14期期 肝纤维化进展肝纤维化进展1期平均所需时间期平均所需时间14.3年7.1年年NAFLNASHSingh S,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2014 Apr 24肝纤维化年进展速率：由2次肝活检样本之间纤维化分期的变化计算得出NAFL：单纯性非酒精性脂肪肝；肝纤维化年进展速率：两次肝活检之间肝纤维化分期的变化/两次肝活检间隔年数对多个数据库进行系统搜索，找出纳入NAFLD成人患者且肝活检间隔至少1年或以上的研究。NASH：NAFLD发生肝硬化的发生肝硬化的必经阶段必经阶段 非酒精性脂肪肝的自然转归非酒精性脂肪肝的自然转归在NAFLD漫长病程中,NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.NASH：HCC的第二大肝源性的第二大肝源性病因病因HBV+HCVNASH隐源性疾病ALD其他051015202530354045 肝细胞癌（肝细胞癌（HCC）病因分布比例（）病因分布比例（%）24%42.6%15.3%12.7%5.3%Ertle J,et al.Int J Cancer.2011.128(10):2436-43.研究纳入162例肝细胞癌患者，旨在（1）在中欧患者中评估肝细胞癌的病因（2）评估NAFLD是否与代谢特征相关联（3）评估无硬化的肝会否发生肝细胞癌酒精性肝病丙型肝炎 美国肝移植指征所占比例变化趋势（美国肝移植指征所占比例变化趋势（%）Charlton MR,et al.Gastroenterology.2011;141(4):1249-53.NASH：美国肝移植第三大指：美国肝移植第三大指征，且比例呈上升趋势征，且比例呈上升趋势研究纳入35781例首次接受肝移植的成人患者，旨在评估NASH作为肝移植指征的比例变化及相比其他指征的预后情况NASH*NASH+50%CC（隐源性肝硬化）：NASH作为二级诊断时第一诊断常为CC，将NASH第一诊断与随机50%的CC合并统计*NASH及及NAFLD所所致临床风险致临床风险可延可延至肝至肝外外NASH2 2型糖尿病型糖尿病7项大型亚洲社区研究：NAFLD与T2DM的发生独立相关（调整OR 2.054.60;HR 1.335.50)1CVD积累的大量研究证实：NAFLD患者发生CVD风险高于无NAFLD者。其中NASH患者比单纯性脂肪肝患者CVD死亡死亡风险更高1意大利横断面研究：NASH患者中CKD患病率显著高于没有脂肪肝的对照人群（25%vs 3.7%）2香港横断面研究：NASH患者发生结直肠腺瘤和晚期结直肠肿瘤风险是单纯性脂肪肝人群4.89倍倍和5.34倍倍3CKD结直肠癌结直肠癌其他：包括甲状腺功能不全、多囊卵巢综合症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨质疏松症等11.Armstrong MJ,et al.Hepatology.2014;59(3):1174-97.2.Targher G,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010;5(12):2166-71.3.Wong VW,et al.Gut.2011;60(6):829-36.CVD：心血管病 CKD：慢性肾病 晚期结直肠肿瘤：癌、绒毛状结构或高度增生的腺瘤NASH危机危机指南推荐：指南推荐：对有危险因素的所有患者应考对有危险因素的所有患者应考虑虑NASH诊断诊断有以下情况时应考虑NASH及检测肝酶：高血压、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停、阳性家族史、非黑人种族、肥胖、高血脂、久坐的生活方式对有相关危险因素的所有患者应考虑NASH诊断20142014年世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎年世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎年世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎年世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎Review Team.J Clin Gastroenterol.2014;48(6):467-73应对应对NASH，基础治疗和一些，基础治疗和一些药物治疗存在局限药物治疗存在局限 20142014年肝脏炎症及其防治专家共识年肝脏炎症及其防治专家共识年肝脏炎症及其防治专家共识年肝脏炎症及其防治专家共识：脂肪性肝病目前通过基础治疗（如改变生活方式、：脂肪性肝病目前通过基础治疗（如改变生活方式、控制饮食、减肥等）和一些药物（如胰岛素增敏剂等）治疗，其肝脏炎症和纤维化的控制饮食、减肥等）和一些药物（如胰岛素增敏剂等）治疗，其肝脏炎症和纤维化的改善并不理想改善并不理想1 1通过改变生通过改变生活方式减重活方式减重2胰岛素增敏胰岛素增敏剂剂TZD治疗治疗2最常见副作用是导致体重增加最常见副作用是导致体重增加纤维化无改善纤维化无改善组织学有改善组织学有改善可安全有效地改善NASH组织学疾病活动度对已有减重方案的依从性对已有减重方案的依从性/对已有获益的保持难对已有获益的保持难临床试验严格控制下，仍仅40%患者减重达标改善脂肪变和炎症反应改善脂肪变和炎症反应1.中华医学会感染病学分会,et al.中国实用内科杂志.2014.34(2):152-162.2.Musso G,et al.Hepatology.2010;52(1):79-104.TZD：噻唑烷二酮类NASHNASH治疗还需充分重视抗炎保肝治疗治疗还需充分重视抗炎保肝治疗治疗还需充分重视抗炎保肝治疗治疗还需充分重视抗炎保肝治疗减少附减少附加打击加打击控制体控制体质量质量抗炎保抗炎保肝药物肝药物治疗治疗改变改变生活生活方式方式改善改善IR积极处理积极处理肝硬化并肝硬化并发症发症NAFLDNAFLD主要治主要治主要治主要治疗措施疗措施疗措施疗措施对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝抗炎保肝治疗。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝抗炎保肝治疗NAFLD抗炎保肝治疗指征包括：肝组织病理学确诊为NASH者等非酒精性脂肪性肝病诊治指南（非酒精性脂肪性肝病诊治指南（2010）肝脏炎症及其防治专家共识（肝脏炎症及其防治专家共识（2014）中华医学会感染病学分会,et al.中国实用内科杂志.2014.34(2):152-162.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.多烯磷脂酰胆碱（多烯磷脂酰胆碱（PPC）是明确列入指南的保肝治疗选是明确列入指南的保肝治疗选择择中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）列举的保肝抗炎药物1：多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱肝细胞膜修复肝细胞膜修复保护剂，活性成分为保护剂，活性成分为“必需磷脂必需磷脂”（人体不能合成），进（人体不能合成），进入肝细胞后与细胞膜和细胞器膜结合，从多方面保护肝细胞免受损害入肝细胞后与细胞膜和细胞器膜结合，从多方面保护肝细胞免受损害2 2水飞水飞蓟素（宾）蓟素（宾）双环醇双环醇维生素维生素E E熊去氧胆酸熊去氧胆酸S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽抗氧化类药物，水飞蓟素对毒物引起的肝损伤有不同程度保护/治疗作用；水飞蓟宾以解毒作用为主，常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等2甘草酸制剂甘草酸制剂抗炎类药物，具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用2抗氧化类药物，五味子素的基础上人工合成的药物3原则上不用或不单独使用可能仅仅降低血清转氨酶的五味子制剂4利胆类药物，通过促进内源性胆汁酸代谢等机制起到保护肝细胞膜和利胆作用2利胆类药物，可退黄、降酶及减轻症状。多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病2抗氧化和抗纤维化药物，数据有限，可考虑实验性治疗5解毒类药物，分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞21.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.2.中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志.2014;7(1):4-12.3.徐标.华中医学杂志.2005;29(3):221-222.4.范建高.脂肪性肝病的保肝药物治疗.中华肝脏病杂志.2011;19(2):151-152.5.Review Team.J Clin Gastroenterol.2014;48(6):467-73NASH等肝脏病变常伴随膜损伤等肝脏病变常伴随膜损伤1.Karl-Josef Gundermann,et al.Pharmacological Reports 2011;63643-659.2.Gores GJ,et al.Hepatology 1990;11(4):690-8.3.Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919损伤引起胞膜空泡损伤引起胞膜空泡融合，胞膜融合，胞膜破裂破裂2脂肪变，脂质堆积脂肪变，脂质堆积，胞膜破裂胞膜破裂3细胞膜破裂细胞膜破裂膜磷脂丢失膜磷脂丢失 肝细胞膜和细胞器损伤在肝病中普遍存在（肝细胞膜和细胞器损伤在肝病中普遍存在（磷脂水平降低磷脂水平降低、磷脂组成、磷脂组成变化和变化和/或膜流动或膜流动性降低性降低）1 1PPC补充必需磷脂，帮助修复补充必需磷脂，帮助修复肝细胞膜，改善肝功能肝细胞膜，改善肝功能1.Karl-Josef Gundermann,et al.Pharmacological Reports 2011;63643-659.2.刘梅等.肝脏.2006;11:43-5多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)补充丢失磷脂补充丢失磷脂帮助修复细胞膜帮助修复细胞膜PPC主要活性成分为1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱1，含大量人体必需脂肪酸必需脂肪酸PPC主动地与肝细胞生物膜结合，生理性修复肝细生理性修复肝细胞膜胞膜，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常2ALTASTGGT0102030405060基线6个月经经经经PPCPPC治疗，治疗，治疗，治疗，NASHNASH患者肝功能指标显著改善患者肝功能指标显著改善患者肝功能指标显著改善患者肝功能指标显著改善 PPCPPC治疗组治疗组6 6个月后，个月后，NASHNASH患者患者ALTALT、ASTAST和和GGTGGT水平显著降低水平显著降低P=0.02P=0.04P=0.03一项旨在评估PPC对于延缓肝纤维化进展的随机、前瞻性、盲法临床研究，纳入215例NASH合并糖尿病患者，所有患者都给予饮食和二甲双胍治疗，治疗组178例（PPC 1000mg/d），对照组37例Evgeny S,et al.EASL poster 136656.5转氨酶水平（转氨酶水平（IU/LIU/L）35.239.026.538.227.5PPCPPC治疗组治疗组治疗组治疗组6 6个月后，个月后，个月后，个月后，66.4%66.4%的的的的NASHNASH患者肝脏超声结果改善患者肝脏超声结果改善患者肝脏超声结果改善患者肝脏超声结果改善改善改善66.4%P=0.02（n=101）未知未知*29%无变化 4.6%（n=7）一项旨在评估PPC对于延缓肝纤维化进展的随机、前瞻性、盲法临床研究，纳入215例NASH合并糖尿病患者，所有患者都给予饮食和二甲双胍治疗。治疗组178例（PPC 1000mg/d），对照组37例。最终获得治疗组152例和对照组37例患者的随访信息。*：PPC治疗组152例患者有随访信息，其中101例B超结果改善（p=0.02），7例结果无变化，其他患者B超信息未披露Evgeny S,et al.EASL poster 1366PPC减少肝脏氧化应激减少肝脏氧化应激/脂质过脂质过氧化，减轻炎症反应氧化，减轻炎症反应 氧化应激脂质过氧化损伤为导致氧化应激脂质过氧化损伤为导致NAFLDNAFLD患者中脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制之患者中脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制之一一1 1 PPCPPC修复细胞膜修复细胞膜/细胞器膜，增强与生物膜结合的抗氧化酶、还原酶活性，抑制氧化应细胞器膜，增强与生物膜结合的抗氧化酶、还原酶活性，抑制氧化应激和脂质过氧化激和脂质过氧化2-42-4PPC膜结合的抗氧化酶、还原酶活性增强1.中华医学会感染病学分会,et al.中国实用内科杂志.2014.34(2):152-162.2.Gundermann KJ,et al.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.3.刘梅,等.肝脏.2006;11(1):43-5.4.Gundermann K.J.SZCZECIN,1993.the essential phospholipids as a membrane therapeutic.PPC显著降低显著降低NASH重要炎症重要炎症因子水平因子水平 细胞因子白细胞介素细胞因子白细胞介素IL-6IL-6在在NASHNASH的启动、发生和发展中起到重要作用的启动、发生和发展中起到重要作用 PPCPPC治疗可显著降低血清治疗可显著降低血清IL-6IL-6水平，促进水平，促进NASHNASH患者的肝功能改善患者的肝功能改善对照组治疗组6040200P0.0155.741.3血清IL-6水平（ng/L）84例NASH患者随机分为治疗组和对照组，每组42例。在改善生活方式、控制体重的基础上，治疗组给予多烯磷脂酰胆碱，对照组给予维生素E，治疗12周。观晓辉.中国医药.2009.4(13):26-28.体外研究表明：体外研究表明：体外研究表明：体外研究表明：PPCPPC可以阻止大鼠肝星状细胞中可以阻止大鼠肝星状细胞中可以阻止大鼠肝星状细胞中可以阻止大鼠肝星状细胞中TGF-1TGF-1介导的胶原沉积介导的胶原沉积介导的胶原沉积介导的胶原沉积 TGF-TGF-11是一种促纤维化因子，肝纤维化患者的是一种促纤维化因子，肝纤维化患者的TGF-TGF-11 mRNA mRNA水平升高水平升高PPCPPC的主要活性成分二亚油酰磷脂酰胆碱（的主要活性成分二亚油酰磷脂酰胆碱（DLPCDLPC）可阻止大鼠肝星状细胞中）可阻止大鼠肝星状细胞中TGF-1TGF-1介导介导的胶原沉积的胶原沉积Cao Q,et al.J Lab Clin Med.2002;139(4):202-210 对照对照 TGF-1 DLPC TGF-1+DLPC 培养基中培养基中I型胶原浓度型胶原浓度（g/mL,n=10）利用ELISA实验测定I型胶原浓度。TGF-1相较于对照显著增加培养基中的I型胶原沉积。DLPC完全阻止了TGF-1诱导的I型胶原沉积。不加TGF-1时，DLPC本身对I型胶原沉积无影响。动物模型提示：动物模型提示：动物模型提示：动物模型提示：PPCPPC对酒精引发的肝纤维化有显著抑制作用对酒精引发的肝纤维化有显著抑制作用对酒精引发的肝纤维化有显著抑制作用对酒精引发的肝纤维化有显著抑制作用研究入组38只狒狒，分为四组（均摄入等量卡路里）：常规饮食组（n=12）,常规饮食+酒精摄入组（n=12）,含PPC饮食+酒精摄入组（n=8）,含PPC饮食组（n=6），评价PPC的抗纤维化作用。正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化P P0.0010.001狒狒摄入常规饮食及狒狒摄入常规饮食及酒精所致肝损伤进展（酒精所致肝损伤进展（n=12n=12）狒狒摄入富含狒狒摄入富含PPCPPC饮食及饮食及酒精所致肝损伤进展酒精所致肝损伤进展(n=8)(n=8)Lieber CS,et al.Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon.Gastroenterology.1994;106(1):152-159.PPC对酒精引发的狒狒肝纤维化及肝硬化具有显著抑制作用我们拭目以待我们拭目以待我们拭目以待我们拭目以待PPC在体外试验被证实是有抑制胶原蛋白生成的作用，狒狒研究也证实PPC在动物中可抑制肝纤维化进展，2013EASL上也发表相关人体研究1-3。我们拭目以待 1.Cao Q,et al.J Lab Clin Med.2002;139(4):202-2102.Lieber CS,et al.Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon.Gastroenterology.1994;106(1):152-159.3.Evgeny S,et al.EASL poster 1366PPC保肝抗炎阻止胶原沉积，保肝抗炎阻止胶原沉积，辅助治疗辅助治疗NAFLD/NASH修复肝细胞膜，修复肝细胞膜，改善肝功能改善肝功能抗氧化应激抗氧化应激减轻炎症反应减轻炎症反应稳定肝星状细稳定肝星状细胞，阻止胶原胞，阻止胶原沉积沉积多烯磷脂酰胆碱（多烯磷脂酰胆碱（PPC）辅助治疗辅助治疗NAFLD/NASH易善复易善复（多烯磷脂酰胆碱胶（多烯磷脂酰胆碱胶囊）简明处方资料囊）简明处方资料【药品名称药品名称】多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）【成份成份】本品每粒含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸（约占70%）、亚麻酸和油酸）228mg【性状性状】本品为不透明硬胶囊，内容物为黄色粘稠物【适应症适应症】辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。【用法用量用法用量】除非医生处方特别指出，应按以下剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。12岁以上的儿童、青少年和成年人开始时每日3次，每次2粒（456 毫克）。每日服用量最大不能超过6粒（1368 毫克）。一段时间后，剂量可减至每日3次，每次1粒（228 毫克）维持剂量。需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。【禁忌禁忌】已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和或对本产品中任何成分过敏的患者禁用。【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】不推荐在妊娠或哺乳期间应用本品。【注意事项注意事项】本品为辅助治疗药，第一次使用本品前应咨询医师。治疗期间应定期到医院检查。其他注意事项请查看完整产品说明书。【不良反应不良反应】在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）。如果在服药过程中出现任何本说明书中没有提到的不良反应，请咨询医师或药师。【批准文号批准文号】国药准字H20059010【生产企业生产企业】赛诺菲（北京）制药有限公司；地址：北京市北京经济技术开发区兴盛街7号；邮政编码：100176；电话号码：800（400）-820-8884在处方前，请仔细参阅中国批准的产品说明书总结总结 NASHNASH是是NAFLDNAFLD发生肝内不良进展的关键节点，且与肝外不良结局相关。考发生肝内不良进展的关键节点，且与肝外不良结局相关。考虑中国庞大的虑中国庞大的NAFLDNAFLD患者基数和患者基数和NASHNASH所占比例，所占比例，NASHNASH危机不容忽视。危机不容忽视。考虑基础治疗和一些药物治疗的局限性，保肝治疗作为考虑基础治疗和一些药物治疗的局限性，保肝治疗作为NASHNASH治疗措施的重治疗措施的重要组分需引起更充分的重视要组分需引起更充分的重视 研究提示，多烯磷脂酰胆碱修复肝细胞膜损伤，减轻炎症反应、阻止胶原沉研究提示，多烯磷脂酰胆碱修复肝细胞膜损伤，减轻炎症反应、阻止胶原沉积，从而改善肝功能、辅助治疗积，从而改善肝功能、辅助治疗NAFLD/NASHNAFLD/NASH，化，化“危机危机”为为“转机转机”考虑疾病负担和管理现状，考虑疾病负担和管理现状，NASH管理亟需更多关注管理亟需更多关注NAFLDNAFLD是是是是2121世纪全球重世纪全球重世纪全球重世纪全球重要的公共健康问题之一要的公共健康问题之一要的公共健康问题之一要的公共健康问题之一1 1中国中国NAFLD管理远未理想管理远未理想2NASH管理管理1.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.2.曾民德等.中华肝脏病杂志;2011年,5:362-366.3.Review Team.J Clin Gastroenterol.2014;48(6):467-73.NASH是是NAFLD最严最严重的组织学重的组织学形态形态3