血浆Fib、D-D与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化相关性的Meta分析.pdf

102023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著血浆 Fib、D-D 与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化相关性的 Meta 分析徐国锋1，王艳2*（1 中山大学附属第七医院检验科，广东深圳 518107；2 中山大学附属第七医院急诊与灾难医学中心，广东深圳 518107）【摘要】目的 系统评价血浆纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（D-D）与急性缺血性卒中（AIS）患者接受阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗后出血转化（HT）的相关性。方法 通过计算机检索中国知网、万方数据、维普资讯、PubMed、Web of Science、Embase、SpringerLink 数据库，检索时间从建库到 2023 年 4 月，查找公开发表的关于 Fib、D-D 与 AIS 患者静脉溶栓治疗后 HT 的相关性研究。由两名研究者独立对纳入文献进行数据提取。在遇到差异时，共同查阅全文，通过讨论解决分歧。使用 Newcastle-Ottawa 量表对文献质量进行评价，使用 RevMan 5.4 软件对数据进行处理。结果 共纳入 11 篇研究，合共 2 938 例患者。Meta 分析显示：基线血浆Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 呈正相关（合并OR=1.53，95%CI=1.24 1.89，P 0.000 1），溶栓后 2 h 血浆 Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.73，95%CI=0.36 8.27，P=0.49）；基线血浆 D-D 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.19，95%CI=0.98 1.45，P=0.08），溶栓后 24 h 血浆 D-D 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.71，95%CI=0.92 3.18，P=0.09）。结论 基线血浆 Fib 升高可能是 AIS 溶栓后 HT 的预测标志物，基线血浆 D-D、溶栓后 2 h 血浆 Fib、溶栓后 24 h 血浆 D-D 对 AIS 患者静脉溶栓治疗后 HT 预测价值不足。【关键词】纤维蛋白原；D-二聚体；急性缺血性卒中；静脉溶栓；Meta 分析Association of plasma fibrinogen and D-dimer with hemorrhagic transformation for acute ishcemic stroke patients receiving intravenous thrombolysis:a meta-analysisXU Guo-feng*,WANG Yan.*Laboratory Department,The Seventh Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Shenzhen 518107,China.【Abstract】Objective To systematically evaluate the association of plasma fibrinogen(Fib)and D-dimer(D-D)with hemorrhagic transformation(HT)for acute ischemic stroke(AIS)patients receiving intravenous thrombolysis.Methods CNKI,WanFang,CQVIP,PubMed,Web of Science,Embase,and SpringerLink databases from the establishment of the library to April 2023 were searched by computer.Data about the relationship between plasma Fib,D-D and the hemorrhagic transformation of AIS patients with rt-PA intravenous thrombolytic therapy were collected.The quality of literature was evaluated using the Newcastle-Ottawa scale.RevMan 5.4 software was used to analyze the data.Results 11 literatures were enrolled,including 2 938 cases.Meta-analysis revealed as follows:Baseline plasma Fib elevation was positively correlated with post-thrombolysis HT in AIS patients(OR=1.53,95%CI=1.241.89,P0.000 1).There was no significant correlation between plasma Fib elevation at 2 hours after thrombolysis with post-thrombolysis HT in AIS patients(OR=1.73，95%CI=0.368.27,P=0.49).There was no significant correlation between baseline plasma D-D elevation with post-thrombolysis HT in AIS patients(OR=1.19,95%CI=0.981.45,P=0.08).There was no significant correlation between plasma D-D elevation 24 hours after thrombolysis with post-thrombolysis HT in AIS patients(OR=1.71,95%CI=0.923.18,P=0.09).Conclusion Baseline plasma Fib might be effective predictive markers for HT post-thrombolysis.While baseline plasma D-D,plasma Fib 2 hours post-thrombolysis and D-D within 24 hours couldnt be effective predictive markers of the aforementioned prognosis.【Key words】Fibrinogen;D-dimer;Acute ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Meta analysis脑卒中是我国成人致残、致死的首位病因，随着人口老龄化和城镇化进程的加速，脑卒中疾病负担日益增加1-3。缺血性卒中占脑卒中的绝大多数，阿替普酶（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是发病4.5 h内的急性缺血性卒中（Acute ishcemic stroke，AIS）再灌注治疗的首选方法4-5。然而，出血转化（Hemorrhagic transformation，HT）是 AIS 患者进行溶栓治疗的常见并发症6，进一步探讨 HT 的相关性预测因子具有重要意义。近年来，越来越多的学者研究静脉溶栓前后纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）、D-二 聚 体（D-dimer，D-D）对HT 的预测价值，但仍存在争议。本研究通过系统评价 AIS*通信作者：王艳，Email：112023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著患者溶栓前（发病后）基线血浆 Fib、D-D 水平及溶栓后血浆 Fib、D-D 水平与 AIS 患者溶栓后 HT 的相关性，寻找AIS 患者 rt-PA 静脉溶栓后 HT 的早期识别因素，以便进行早期干预。1 资料和方法1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：试验设计为国内外公开发表的关于血浆Fib 和/或 D-D 与 AIS 患者 rt-PA 静脉溶栓后 HT 相关性的队列研究；研究对象为符合使用 rt-PA 静脉溶栓适应证并进行了溶栓治疗的 AIS 患者；出版语言限中文及英文，国籍不限；如为中文文献，需在核心期刊上发表；溶栓后复查头部 CT 和/或 MRI，并根据有无 HT 分为无 HT组和 HT 组。排除标准：重复发表、动物实验、综述类、病例报告、学位论文、会议论文、数据不全、尚未公开发表的文献；研究对象含静脉溶栓后进行了动脉溶栓、机械取栓等血管内治疗的文献；研究对象含使用尿激酶、替奈普酶进行静脉溶栓的文献。1.2 文献检索策略检索时间：建库起至 2023 年 4 月，检索中国知网、万 方 数 据、维 普 资 讯、PubMed、Web of Science、Embase、SpringerLink 公 开 发 表 的 关 于 Fib 和/或与 AIS 患者 rt-PA 静脉溶栓后 HT 相关性研究的文献，文献研究类型：队列研究。检索方式采用主题词和自由词组合，中文检索词包括：纤维蛋白原/D-二聚体、卒 中、溶 栓、出 血，英 文 检 索 词 包 括：Fibrinogen/D-dimer、Thrombolysis、Stroke、Hemorrhage/Hemorrhagic。1.3 数据筛选、提取及文献质量评价由两名研究者独立对纳入文献进行数据提取。在遇到差异时，共同查阅全文，通过讨论解决分歧。根据Newcastle-Ottawa 量表进行文献质量评估，最高 9 颗星，6 颗星为高质量，纳入研究的文献均 6 颗星。1.4 结局性指标纳入研究国家/地区研究时间样本量（无 HT/有 HT，例）发病-溶栓时间rt-PA 剂量头部影像检查时间采血时间观察指标柳文科等（2022）7中国河南2018 年 5 月 2020 年 4 月121/37NA0.9 mg/kgb溶栓后（242.16）h基线、溶栓后 2 h和 24 hFib许鑫格等（2023）8中国河南2020 年 1 月 2022 年 6 月205/38NA0.9 mg/kg溶栓后 24 h、3 d及症状变化时基线Fib吕亚星等（2020）9中国江苏2017 年 8 月 2018 年 11 月121/23NA0.6 0.9 mg/kg溶栓后 24 h基线D-D杭小芳等（2020）10中国江苏2015 年 1 月 2018 年 12 月105/15NA0.9 mg/kg溶栓后 24 h溶栓后 2 hFib王彩玲等（2019）11中国辽宁2015 年 6 月 2018 年 6 月72/194.5 h 内0.9 mg/kgb溶栓后 3 d 内基线D-D沈烨琪等（2020）12中国浙江2016 年 1 月 2019 年 1 月275/674.5 h 内0.9 mg/kg溶栓后 24 72 h溶栓后 24 hD-DHsu 等（2016）13中国台湾2009 年 4 月 2014 年 5 月310/374.5 h 内0.6 0.9 mg/kg溶栓后 24 36 h及症状恶化时溶栓后 24 hD-DJin 等（2022）14中国浙江2018 年 8 月 2021 年 12 月300/25a4.5 h 内NA溶栓后 24 36 h基线、溶栓后 24 hD-DZhang 等（2021）15中国湖北2019 年 10 月 2020 年 4 月46/2324 h 内NANA基线Fib、D-DYan 等（2019）16中国浙江2017 年 1 月 2022 年 5 月912/25NANANA基线FibXu 等（2017）17中国上海2013 年 2 月 2015 年 3 月142/20NA0.9NA溶栓后 2 hFib注：a无 sICH/有 sICH；b最大剂量 90 mg；NA：未注明；基线：发病后且溶栓前表 1 纳入文献的基本信息122023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著HT：根 据 溶 栓 后 头 部 CT 和/或 MRI 发 现 脑 出血转化灶。根据是否发生了 HT 分为有 HT 组和无 HT组。症 状 性 出 血 转 化（Symptomatic hemorrhagic transformation，sICH）定义为出血转化伴美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分升高 4 分。1.5 统计学方法以合并的OR值作为效应量。通过每篇文章提供的OR值和 95%CI利用公式计算 Log（OR）及其标准误（Standard error，SE）。采 用 Revman 5.4 软 件 进行数据分析。采用2检验进行异质性检验，检验水准为=0.10。当I2 50%时，认为研究间存在异质性。当P0.10，I2 50%时，采用固定效应模型进行合并分析；当P 0.10，I2 50%时，采用随机效应模型进行合并分析。2 结果2.1 文献检索流程与结果最初检索文献 571 篇，按照纳入和排除标准，有 11 篇文献7-17符合要求，共有 2 938 例患者，其中有 HT 组 329例、无 HT 组 2 609 例。详见图 1、表 1。2.2 纳入文献的 Meta 分析结果2.2.1 基线及静脉溶栓后 2 h 血浆 Fib 与 AIS 患者溶栓后HT 的相关性纳入研究中，3 篇8,15-16报告了基线血浆 Fib 与 AIS 患者溶栓后 HT 的相关性，共有 1 249 例患者纳入研究，其中无 HT 组 1 163 例、HT 组 86 例。各研究间无明显异质性（P=0.63，I2=0%），采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显示：基线血浆 Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 存在正相关性（合并OR=1.53，95%CI=1.241.89，P0.000 1）。详见表 2、图 2。3 篇7,10,17报告了溶栓后 2 h 血浆 Fib 与溶栓后 HT的相关性，共有 440 例患者纳入研究，其中无 HT 组 368例、HT 组 72 例。各研究间存在明显异质性（P 0.000 1，I2=90%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示：溶栓后 2 h 血浆 Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.73，95%CI=0.36 8.27，P=0.49）。详见表 2、图 3。2.2.2 基线及静脉溶栓后 24 h 血浆 D-D 与 AIS 患者溶栓后 HT 的相关性4 篇9,11,14-15报告了基线血浆 D-D 与 AIS 患者溶栓后HT 的相关性，共有 629 例患者纳入研究，其中无 HT 组539 例、HT 组 90 例。各研究间存在异质性（P 0.001，I2=88%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示：基线血浆D-D升高与AIS患者溶栓后HT无明显相关性（合并OR=1.19，95%CI=0.98 1.45，P=0.08）。详见表 3、图 4。表 2 Fib 纳入文献信息纳入研究样本量（无 HT/有 HT，例）血标本采集时间OR值及 95%CI许鑫格等（2023）8205/38基线1.529（0.970 2.408）bZhang 等（2021）1546/23基线2.177（1.021 4.639）bYan 等（2019）16912/25基线1.471（1.146 1.890）a柳文科等（2022）7121/37溶栓后 2 h0.459（0.269 0.782）b杭小芳等（2020）10105/15溶栓后 2 h3.633（1.278 10.328）bXu 等（2017）17142/20溶栓后 2 h3.633（1.278 10.328）b注：a一元回归分析；b多元回归分析；基线：发病后且溶栓前图 1 文献检索流程图图 2 三项研究对基线血浆 Fib 升高预测 AIS 患者溶栓后 HT 的森林图图 3 三项研究对静脉溶栓后 2 h 血浆 Fib 升高预测 AIS 患者溶栓后 HT 的森林图132023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著3 篇12-14报告了溶栓后 24 h 血浆 D-D 与 AIS 患者溶栓后 HT 的相关性，共有 1 014 例患者纳入研究，其中无HT组885例、HT组129例。各研究间存在异质性（P=0.004，I2=82%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示：溶栓后 24 h 血浆 D-D 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.71，95%CI=0.92 3.18，P=0.09）。详见表 3、图 5。3 讨论脑卒中是一种常见病、多发病，静脉溶栓是治疗 AIS的有效方法4-5，但以增加 HT 为代价。HT 是 AIS 静脉溶栓后最严重的并发症，可能导致神经功能恶化甚至死亡18，寻找溶栓后 HT 的评估和预测因子，对临床决策及优化治疗路径具有重要意义。越来越多的证据证明，凝血系统在 AIS急性期发生动态变化，可能与 AIS 后尤其是溶栓后 HT 有关，但并非所有凝血系统临床指标均与 HT 有关19。血浆Fib 和 D-D 是凝血系统的常用评估指标，它们与 AIS 溶栓后 HT 的相关性仍存在争议。Fib 是凝血级联反应的主要蛋白，是出血性疾病的生物学标志物20。本研究结果显示：基线血浆 Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 存在正相关性（合并OR=1.53，95%CI=1.24 1.89，P 0.000 1），而 溶 栓 后 2 h 血浆 Fib 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明显相关性（合并OR=1.73，95%CI=0.36 8.27，P=0.49）。以上结果表明：AIS 发病后，溶栓前的血浆 Fib 升高可能是 AIS 患者 rt-PA静脉溶栓后 HT 的预测标志物，而溶栓后 2 h 血浆 Fib 变化在预测 AIS 患者 rt-PA 静脉溶栓治疗后的临床结果方面价值不足。D-D 是反映机体凝血功能的又一重要指标。本研究结果显示：基线血浆 D-D 升高与 AIS 患者溶栓后 HT 无明 显 相 关 性（合 并OR=1.19，95%CI=0.98 1.45，P=0.08），溶 栓 后 24 h 血 浆 D-D 升 高 与 AIS 患者 溶 栓 后 HT 也 无 明 显 相 关 性（合 并OR=1.71，95%CI=0.92 3.18，P=0.09）。以上结果表明：AIS 发病后溶栓前、溶栓后 24 h 血浆 D-D 变化在预测 AIS 患者rt-PA 静脉溶栓治疗后的临床结果方面价值不足。由于 AIS 患者溶栓治疗后 HT 的可能因素较多、影响血液指标异常的因素也较多，且本研究所纳入的文献均为回顾性研究，以单中心研究最多，部分研究样本量少，本Meta 分析所收集的部分研究间存在一定异质性和局限性，有待大规模的随机对照临床试验进一步验证。同时，由于AIS 及溶栓治疗的病理生理机制复杂，将血液指标与临床、影像指标结合，综合预测 AIS 患者静脉溶栓后的临床预后或更加全面。参考文献1中国脑卒中防治报告编写组.中国脑卒中防治报告2020概要J.中国脑血管病杂志,2022,19(2):136-144.2Tu WJ,Chao B,Wang L.Prevalence of stroke in China:overestimated?J.Lancet Public Health,2022,7(5):e404.3Feigin VL,Forouzanfar MH,Krishnamurthi R,et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010:表 3 D-D 纳入文献信息纳入研究样本量（无 HT/有 HT，例）血标本采集时间OR值及 95%CI b吕亚星等（2020）9121/23基线1.654（1.100 2.489）王彩玲等（2019）1172/19基线1.002（1.000 1.004）Jin 等（2022）14300/25a基线溶栓后 24 h1.230（1.119 1.351）1.095（1.009 1.188）Zhang 等（2021）1546/23基线1.434（0.673 3.057）沈烨琪等（2022）12275/67溶栓后 24 h2.126（1.299 3.481）Hsu 等（2016）13310/37溶栓后 24 h2.97（1.15 7.70）注：a无 sICH/有 sICH；b多元回归分析；基线：发病后且溶栓前图 4 四项研究对基线血浆 D-D 升高预测 AIS 患者溶栓后 HT 的森林图图 5 三项研究对溶栓后 24 h 血浆 D-D 升高预测 AIS 患者溶栓后 HT 的森林图142023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著findings from the global burden of disease study 2010J.Lancet,2014,383(9913):245-254.4中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018J.中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.5Furie KL,Jayaraman MV.2018 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic strokeJ.Stroke,2018,49(3):509-510.6Yang M,Tang L,Hu Z,et al.Application of neuroimaging for the prediction of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis in acute ischemic strokeJ.Cerebrovasc Dis,2023,52(1):1-10.7柳文科,杨霄鹏.估算的肾小球滤过率、血尿酸和纤维蛋白原与缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的关系及对结局的预测价值J.中国动脉硬化杂志,2022,30(3):248-254.8许鑫格,孙林林,武百强,等.溶栓前血钾与急性缺血性卒中患者溶栓后出血转化及短期预后的关系研究J.实用心脑肺血管病杂志,2023,31(3):44-48.9吕亚星,姜超,梁朝辉,等.中、重度脑白质疏松与急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血转化及预后的关系J.中华神经医学杂志,2020,19(9):873-881.10杭小芳,丁立东,茆华武.急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗后出血性转化的影响因素分析J.神经损伤与功能重建,2020,15(12):735-736.11王彩玲,冯娟.急性脑梗死静脉溶栓后继发出血转化的危险因素及预测模型分析J.中国医师杂志,2019,21(4):540-543.12沈烨琪,徐良额,张圣,等.血清D-二聚体在急性缺血性脑卒中静脉溶栓出血转化及预后预测中的价值研究J.浙江医学,2020,42(10):1038-1047.13Hsu PJ,Chen CH,Yeh SJ,et al.High plasma D-dimer indicates unfavorable outcome of acute ischemic 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