血清Cys-C、KIM-1联合尿NAG检测在急性肾损伤诊断及预后评估中的作用.pdf

临床研究：1662摘要目的：分析血清胱抑素C（Cy s-Ct a t i n C，Cy s-C)、肾损伤分子-1（Kidney injurymolecule-1，K IM-1）联合尿 N-乙酰-D氨基葡萄糖昔酶（urinaryN-acetyl-D-glucosaminidase，u NA G）检测在急性肾损伤（Acutekidney injury，A K I）诊断、预后评估中的价值与意义。方法：收集本院2 0 18 年7 月至2 0 2 0 年7 月收治的104例AKI患者的临床资料（研究组）。另同期选取在本院接受健康体检的6 2 例受检者纳为对照组。比较不同人群血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平变化情况，并绘制受试者工作特征曲线（Receiver operatingcharacteristic curve，RO C)，分析上述因子水平联合诊断AKI的价值。结果：研究组血清Cys-C、K I M-1、uNAG水平均明显高于对照组（P0.05）。对照组血清Cys-C、K I M-1、u NA G 水平均明显低于1期、2 期及3期组（P0.05)；不同分期AKI患者中，3期组上述因子水平均显著高于1期、2 期组，以1期组最低（P0.05）。10 4例AKI患者中，预后存活7 7 例（7 4.0 4%），预后死亡2 7 例（2 5.96%）。存活组Cys-C、K IM-1、u NA G 水平均明显低于死亡组（P0.05）。本研究经医院伦理委员会同意，患者及家属知晓且签署知情同意书。1.2方法1.2.1 标本采集清晨空腹抽取所有受检者3mL外周静脉血及5-15mL中段尿；血清标本以40 0 0 rmin-1离心10 min，分离血清，置于-7 0 低温保存。1.2.2血清Cys-C、K I M-1、u NA G 的检测方法四川生理科学杂志2 0 2 3,45(9)采用全自动生化分析仪测定uNAG；采用酶联吸附免疫法检测血清Cys-C、K IM-1水平。试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供，具体实验方法严格按照说明书执行。1.3观察指标（1）比较对照组、研究组血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平；（2）分析不同分期AKI患者血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平；（3）根据预后存活情况分为死亡组与存活组，对比两组血清Cys-C、KIM-1、u NA G 水平；（4）绘制受试者工作特征曲线（ROC)，分析上述因子水平联合诊断AKI的价值。1.4统计学方法本研究采用SPSS22.0软件进行分析，计量资料以（土SD）描述，两组间比较行t检验，多组比较行方差检验；采用ROC曲线分析血清Cys-C、K IM-1、u NA G 联合诊断AKI的价值；差异具有统计学意义检验水准为=0.05。2结果2.1 两组血清 Cys-C、K I M-1、u NA G 水平比较组别研究组(n=104)对照组(n=62)tP组别对照组(n=62)1 期组(n=51)2 期组(n=33)3 期组(n=20)FP注：与对照组比较，aP0.05；与1期组比较，bp0.05；与2 期组比较，cp0.05。组别存活组(n=86)死亡组(n=22)P预测因子Cys-CKIM-1uNAG三者联合1663两组血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平比较，研究组血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P0.05)。表1。2.2 对照组与研究组不同分期AKI 患者血清 Cys-C、K I M-1、u NA G 水平对照组血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平均明显低于1期、2 期及3期组（P0.05）；不同分期AKI患者中，3期组上述因子水平均显著高于1期、2 期组，以1期组最低（P0.05)。见表2。2.3 不同预后 AKI 患者血清 Cys-C、K IM-1、u NA G水平比较104例AKI患者中，预后存活7 7 例（7 4.0 4%），预后死亡2 7 例（2 5.96%）。存活组Cys-C、K IM-1、u NA G 水平均明显低于死亡组（P0.05）。见表3。2.4 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平对 AKI的诊断价值ROC 曲线分析结果显示，Cys-C、K IM-1、uNAG诊断AKI的ROC下曲线面积（AUC）分别为0.7 8 5、0.7 7 8、0.7 36；但三者联合检查的AUC更高，为0.8 19。见表4与图1。表 1 两组血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平比较(X SD)Cys-C(mg:L-)3.87 0.420.84 0.2352.2820.001表 2 对照组与不同分期 AKI 患者血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平比较(X SD)Cys-C(mg:L)0.84 0.231.68 0.46a3.06 0.84ab5.69 1.63 abc 245.860.001表 3 不同预后 AKI 患者血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平比较(XSD)Cys-C(mg:L-l)1.140.116.24 2.0123.7160.001表4 Cys-C、K I M-1、u NA G 水平对AKI的诊断价值敏感度特异度0.7210.6920.6570.64806060.6220.9470.823KIM-1(mg:L-)2.350.211.020.1841.5770.001KIM-1(mg:L-)1.02 0.181.32 0.36a2.23 0.48ab4.63 1.12abc293.710.001KIM-1(mg:L-)1.16 0.135.69 1.1436.4210.001ROC曲线下面积0.7850.7780.7360.819uNAG(u L-)37.11 6.569.282.1132.3860.001uNAG(L-I)9.282.1117.76 2.34a36.64 7.55ab48.64 10.63 abc385.170.001uNAG(L-I)16.74 1.1949.368.5234.6600.00195%CI0.6660.9040.6690.8870.6088640.7250.914曲线源1664四川生理科学杂志2 0 2 3,45(9)ROC曲线0.80.6敏感度0.4Cys-CKIM-1UNAG三者联合参考线0.0.00.00.20.41-特异性0.60.81.0图1Cys-C、K I M-1、u NA G 水平诊断AKI的ROC曲线3讨论AKI 是一种常见病、多发病，多数可进展为严重肾损伤，具有较高的病死率，且该病的发生与住院病死率具有一定关系，其高死亡的风险归结于尚缺乏早期诊断、评估预后的特异性生物标志物1-3。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制物,其表达不受患者年龄、性别、肝脏疾病等因素影响3。当肾脏出现轻微损伤时，在肌酐升高2 d前，Cys-C 水平已开始上升，且其水平会随患者病情严重程度增加而上升。且肾小管不分泌Cys-C,只经过肾小球自由滤过，因此肾脏是唯一清除循环中Cys-C的器官。KIM-1属于一种脂质运载蛋白，在正常肾脏中无表达，但当肾脏受到药物毒性或缺血性损伤时，其表达会明显增高，在患有急性肾小管损伤患者血液及尿液中均可检测到KIM-12,3。该因子作为AKI 标志物的优势在于正常肾脏组织中无表达，在损伤的肾小管上皮细胞中持续表达存在2,3。Sun9等研究发现，KIM-1在重症感染合并肾损伤中的阳性表达率可高达9 5%。NAG是一种水解酶，主要存在于近曲肾小管上皮细胞，血液中的NAG无法通过肾小球膜，因此尿中的NAG可直接反应肾小球损伤情况5。国内外多项研究显示，uNAG是评估早期肾损伤的有效指标之一5,10 。近几年来，对AKI研究较多的生物标志物有参考文献1韩梅，高梦颖，郭鹏，等.TNF-及IL-1在脓毒症性急性肾损伤中的价值及与NGAL的关系J.分子诊断与治疗杂志 2 0 2 1,13(1):34-37.2徐冬，余健，陈勇，等尿MMP-9、NG A L、K i m-1、SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSc近十种，这些单个标志物敏感性、特异性有限，通过联合检测可很好的弥补单一检测的不足，提高诊断价值。陈国新10 等人通过联合检测5项指标诊断AKI发现，其AUC可高达0.9 2 5，敏感性、特异性可高达8 0%以上，较单项检测均有所提高。赵海霞11 等通过高龄老年AKI 患者尿 NGAL、NAG及KIM-1水平发现，联合检测上述因子使AKI的早期敏感性显著提高。本研究检测AKI患者血清Cys-C、K I M-1、u NA G 水平发现，三者联合检测诊断AKI 的敏感性、特异性及AUC 均高于单个标志物，大大提高了诊断价值。研究发现，Cys-C、K IM-1不仅可早期判断AKI 的发生，并与患者死亡率有关12 。本研究通过进一步分析不同分期、预后AKI 患者血清 Cys-C、K I M-1、u NA G 水平发现，随着患者分期增高，血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平亦逐渐上升；且与存活组相比，死亡组上述因子水平均更高，提示血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平与 AKI 患者病情严重程度密切相关。提示血清 Cys-C、K IM-1、u NA G 水平联合检测不仅可有效诊断AKI，还可更为准确的评估患者预后。综上所述，血清Cys-C、K IM-1、u NA G 水平在AKI患者中呈异常高表达，可能与AKI 患者病情、预后密切相关，检测上述因子水平有助于评估患者预后。CysC 联合检测对脓毒症致急性肾损伤患者病死率的预测价值J解放军医药杂志，2 0 19,31(9)：10 47-1048.3张开龙，王璐血CysC、尿Kim-1水平在预测心脏SSSSSSSSSSSSS(下接第17 10 页)1710血清IL-6是T细胞、巨噬细胞、B细胞产生的一种促炎因子，可促进机体炎症反应的发生与发展，在多种恶性肿瘤中呈过表达。TNF-是慢性炎症启动中必需的细胞因子，可刺激其他细胞产生多种炎症因子，增加机体炎症反应程度。而炎症反应有利于促进肿瘤增殖、浸润与转移，增加疾病复发风险。因此推测血清IL-6、T NF-水平可能与 EC 患者腹腔镜手术后复发具有一定关系。本研究结果显示，复发组患者入院时血清IL-6、T NF-水平高于未复发组患者，提示血清IL-6、T NF-过表达可能与 EC 患者腹腔镜手术后复发有关，且经点二列相关性及Logistic回归分析确认。分析原因可能为，血清IL-6过表达可直接激活胞外信号调控激酶/核因子激活的B细胞的k-轻链增强信号通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖与存活；并能通过正反馈作用促进局部雌激素生物合成与胰岛素抵抗，而雌激素与胰岛素均为EC 的高危因素7 。此外，血清IL-6 过表达可促进局部活性氮簇及活性氧簇的产生，损参考文献1林杨长香，谷保双，腹腔镜手术治疗早期子宫内膜癌疗效及安全性.中国民康医学,2 0 18,30(7):6 3-6 4.2胡宁宁，张英姿炎性因子及外周血血指标与子宫内膜癌诊治及预后相关性研究进展.医学综述，2 0 17,23(24):4840-4845.3车祺，刘素英，董曦白细胞介素6 与子宫内膜癌侵袭和转移的相关性分析J中国临床医学，2 0 18,25(1):52-55.4苏树伟，崔海银，路晓波，等肿瘤坏死因子-与转化生长因子-1 和癌症相关性乏力的关系 中国临床保健杂志,2 0 17,2 0(6):6 59-6 6 1.5林仲秋.FIGO/IGCS妇科恶性肿瘤分期及临床实践指(上接第4)SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS手术后急性肾损伤中的临床价值.昆明医科大学学报,2 0 18,39(10):111-114.4Succar L,Pianta T J,Davidson T,et al.Subclinicalchronic kidney disease modifies the diagnosis ofexperimental acute kidney injury KidneyInternational,2017,92(3):141-143.5Lannemyr L,Lundin E,Reinsfelt B,et al.Renaltubular injury during cardiopulmonary bypass asassessed,byurinaryreleaseofN-acetyl-D-glucosaminidase.AnaesthesiologicaScandinavica,2017,150(4):1023.6史晗冰，李跃飞，徐靖华，等丹参酮IA磺酸钠联合厄贝沙坦对高血压合并肾损伤患者uNAG,2-MG,血清PICP及PCX水平的影响J.保健医学研究与实践 2 0 2 0,17(6)45-49.7Puri P,Schaefer C M,Bushnell D,et al.EctopicPhosphorylated Creb Marks Dedifferentiated ProximalTubules in Cystic Kidney DiseaseJ.Ame J Pathol,四川生理科学杂志2 0 2 3,45(9)Acta伤正常组织细胞的DNA，促使其发生异常突变，形成恶性肿瘤细胞，从而导致疾病复发。TNF-过表达可抑制周围脂肪成纤维细胞的成熟与分化，并刺激去分化细胞中芳香化酶的表达，而EC 是雌激素依赖性肿瘤，芳香化酶可促进雌激素的合成与分泌，从而刺激肿瘤细胞增殖，增加术后疾病复发风险8 。此外，TNF-过表达可诱导并刺激甲壳质酶蛋白40 的合成与分泌，而甲壳质酶蛋白40 可刺激内皮细胞迁移，促进内皮细胞介导的肿瘤新生血管的生成，为肿瘤细胞提供充足的氧分与营养物质，从而促进肿瘤细胞增殖、转移，导致术后疾病复发。综上所述，血清 IL-6、T NF-水平与 EC 患者腹腔镜手术后复发有关，血清IL-6、T NF-水平越高，疾病术后复发风险越高。临床对于血清IL-6、T NF-水平过高者，需及时调整治疗方案，增加术后放疗、化疗等措施，以期提高病灶清除的效果，降低患者术后疾病复发风险，促进疾病转归。南（四：子宫内膜癌J国际妇产科学杂志，2 0 0 8,35(4):303-304.6张颖，孙绍敏，王雍，等腹腔镜与开腹手术治疗早期子宫内膜癌疗效和安全性的比较 中国肿瘤临床与康复,2 0 17,2 4(1):6 2-6 4.7车祺，刘素英，董曦白细胞介素-6 和磷酸化信号转导和转录激活因子3在子宫内膜癌中的表达及相关性研究J。癌症进展,2 0 2 0,18(19):92-94,10 7.8唐诗慧，范维，张政，等肿瘤坏死因子-在乳腺肿瘤中的表达及其与影像学特征的关系.现代生物医学进展,2 0 17,17(2 3):440 6-4411.(收稿日期：2 0 2 3-5-9)2018,188(1):84-94.8刘瑞清，孟志云，褚洪光，等脓毒症患者血清NGAL,KIM-1,Cys-C 对急性肾损伤的诊断能效.中国医药导报,2 0 19,16(2 9)：134-137.9Sun I O,Hye S S,Young C A,et al.Clinicalsignificance of NGAL and KIM-1 for acute kidneyinjury in patients with scrub typhus.Plos One,2017,12(4):175890.10陈国新，申学基，陈二洪.5项指标联合检测在2 型糖尿病早期急性肾损伤中的诊断价值及临床意义.检验医学与临床,2 0 19,16(7):33-36.11赵海霞，赵静，李洁，等尿NGAL、NA G 及KIM-1联合检测在高龄老年急性肾损伤早期诊断中的价值 国际泌尿系统杂志，2 0 2 0,40(2):2 8 5-2 8 9.12Kaufmann M,Schlossbauer M,Hubauer U,et al.NAG:a potential biomarker for early detection of acute kidneyinjury(AKI)in acute chest painJ.Nephrology,2019,25(1):147-149.(收稿日期：2 0 2 2-12-14)