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574研究论著新医学 2023 年8 月第 54 卷第 8 期婴幼儿呼吸道合胞病毒中-重度感染的预测模型构建与验证吴传飞 余佩 宣传富【摘要】目的 探讨婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）中-重度感染的危险因素，建立预测模型并验证。方法 回顾性分析 399 例 RSV 感染患儿的临床资料，其中 299 例为建模组、100 例为验证组。采用单因素和多因素 Logistic 回归分析筛选出中-重度感染的危险因素，并建立临床评分模型。结果 建模组 299 例 RSV 感染患儿中，判定为中-重度 48 例、轻度 251 例。根据单因素及多因素 Logistic 回归分析筛选出体重、喂养史、是否喘息、红细胞分布宽度、红细胞压积等影响因素（P 均 0.05），用于拟合联合诊断，制作临床评分模型。该临床评分模型的曲线下面积为 0.777（95%CI 0.703 0.853），诊断阈值为 1.365，此时灵敏度为 0.829、特异度为 0.604，内部验证结果表明该模型有较好的一致性。结论 建立了预测 RSV 中-重度感染的临床评分模型，该评分模型具有一定准确度。【关键词】婴幼儿；呼吸道合胞病毒；感染；中-重度；预测模型 Establishment and validation of a predictive model for moderate and severe respiratory syncytial virus infection in infants Wu Chuanfei，Yu Pei，Xuan Chuanfu.Department of Pediatrics，Yiwu Maternity and Children Hospital，Yiwu 322000，ChinaCorresponding author，Wu Chuanfei，E-mail:【Abstract】Objective To explore the risk factors for moderate and severe respiratory syncytial virus（RSV）infection in infants，and to establish and validate the predictive model.Methods Clinical data of 399 children with RSV infection were retrospectively analyzed，including 299 cases in the model group and 100 cases in the validation group.Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to screen the risk factors of moderate and severe RSV infection，and a clinical scoring model was established.Results In the model group（n=299），48 children were classified with moderate to severe RSV infection and 251 cases of mild RSV infection.According to univariate and multivariate Logistic regression analyses，body weight，feeding history，wheezing，erythrocyte distribution width and hematocrit were the risk factors（all P 0.05），which were used to fit the joint diagnosis and establish the clinical scoring model.The area under the ROC curve（AUC）of clinical scoring model was 0.777（95%CI 0.703-0.853），the diagnostic cutoff value was 1.365，the sensitivity was 0.829 and the specificity was 0.604，respectively.The internal validation results showed that the model had high consistency.Conclusion A clinical scoring model for predicting moderate and severe RSV infection is established，which has certain accuracy.【Key words】Infant；Respiratory syncytial virus；Infection；Moderate to severe；Prediction model呼吸道合胞病毒（RSV）是一种严重威胁婴幼儿生命健康的病原体，几乎所有儿童在 2 岁之前都曾有过 RSV 感染1。RSV 感染是全球婴幼儿呼吸道疾病和死亡的主要原因之一，每年可导致约320 万患儿住院2-3。在亚洲及非洲发展中国家中，RSV 是婴幼儿重症肺炎的首要病原体，其占比可高达 31%4。在我国，RSV 感染所致的急性下呼吸道感染发病率为（18.750.8）/1 000，占 5 岁以下儿童呼吸道感染的 43%2。在新生儿时期 RSV 感染后的病死率为 2.3%6.7%，在部分地区 14 岁幼儿感染 RSV 的病死率可达到 1.6%5。目前，国外已有针对 RSV 感染病情预测的研究，但由于人群差异，这些研究结论并不能契合国内情况，本研究通过回顾性收集婴幼儿 RSV 感染病例资料，进行分析和筛选，构建一个能够早期识别中-重度感染的预测模型，旨在为诊治婴幼儿 RSV 感染、基金项目：义乌市科技计划项目（20-3-140）作者单位：322000 义乌，义乌市妇幼保健院普儿科通信作者，吴传飞，E-mail:DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2023.08.0092023 年8 月第 54 卷第 8 期575新医学 临床决策提供参考依据。对象与方法一、研究对象本研究采用回顾性队列研究方法，纳入 2020年 9 月 1 日至 2021 年 3 月 31 日期间义乌市妇幼保健院普儿科收治的确诊为 RSV 感染患儿。病例纳入标准：年龄 05 岁；确诊为 RSV 感染。排除标准：合并肺结核；合并支气管异物；合并先天性畸形（如肺动脉吊带、气道畸形）；存在先天性肺部疾病；不能提供详实数据等。根据上述标准，共纳入 399 例 RSV 患儿，随机分为建模组或验证组，其中 3/4 为建模组（299 例），1/4 为验证组（100 例）。本研究符合医学伦理学标准，研究方案经医院医学伦理委员会审核批准（批件号：A000061），因本研究为回顾性研究，获豁免知情同意书。二、标本采集方法及病情严重度判定1.RSV 检测用经消毒的长棉签以灵敏而轻柔的动作擦拭患儿两侧腭弓和咽或者扁桃体，取其上的分泌物置于培养管内，所有患儿的标本均在采集后 6 h 内送检，采用直接免疫荧光法（DFA）检测，检测试剂盒购于杭州创新生物检控技术有限公司。病情严重度判定：采用 2020 年版 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识中的 RSV 感染病情严重度分级标准，分为中-重度感染和轻度感染。2.数据收集从电子病历信息系统收集患儿的以下数据：一般资料，包括年龄、性别、体重等；入院时疾病相关信息，包括发热时间、咳嗽情况、伴随症状等；入院后首次实验室检查结果，包括血常规、RSV 检测结果等；结局指标判定结果及某些可能相关的数据，包括出生体重、孕产次、是否早产、喂养史等。三、统计学处理所有统计分析采用基于 R 语言的 Empower Stats 软件完成。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布的计量资料，以M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用 2检验。为了方便临床应用及分析要求，综合临床实际情况采用曲线拟合的方式利用诊断阈值将计量资料转换为分类资料。采用多因素 Logistic 向前逐步回归分析逐步筛选 RSV 中-重度感染的危险因素，并根据多因素分析结果构建 RSV 患儿中-重度感染的预测模型。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估模型效应。P 0.05 为差异有统计学意义。结 果一、建模组中的 RSV 轻度感染患儿与 RSV中-重度感染患儿一般资料比较本研究最终纳入建模299例RSV感染患儿（建模组），判定为中-重度感染 48 例、轻度感染 251例。中-重度感染患儿与轻度感染患儿的体重、母亲是否初次怀孕、初次生产、是否有母乳喂养、是否拥有兄弟姐妹、是否咳嗽、是否喘息等比较差异均有统计学意义（P 均 0.05）。见表 1。二、建模组中的 RSV 轻度感染患儿与中-重度感染患儿血常规检测结果比较建模组中，中-重度患儿与轻度患儿的红细胞、红细胞分布宽度、红细胞压积、平均血红蛋白量、血红蛋白比较差异均有统计学意义（P 均 0.05）。见表 2。三、模型建立为了方便临床应用，将上述结果中比较差异具有统计学意义的计量资料转换为分类资料。根据 ROC 诊断试验评估的方法确定诊断阈值，然后依据诊断阈值将计量资料转换为分类资料，见表3。采用 Logistic 回归分析上述可能是患儿中-重度RSV 感染的危险因素，采用向前法逐步评估指标 诊断预测效能影响指数，同时剔除混杂因子。最终纳入 5 个变量作为危险因素，建立预测模型，见表 4，拟合回归方程为 log p/（1-p）=-1.439-1.339 体重+1.596 喂养史+1.056 是否喘息+1.280 红细胞分布宽度-1.038 红细胞压积。2023 年8 月第 54 卷第 8 期576新医学 表 1 建模组中的 RSV 轻度感染患儿与 RSV 中-重度感染患儿一般资料比较项 目轻度感染患儿（251 例）中-重度感染患儿（48 例）t/2/Z 值P 值年龄/月6.0（2.0，13.0）3.0（1.0，13.5）0.7870.453体重/kg 9.73.8 7.93.52.9250.003体温/37.10.837.30.71.1780.239性别/例（%）0.3040.582女 94（37.5）20（41.7）男157（62.5）28（58.3）母亲是否初次怀孕/例（%）5.3390.021否 96（38.2）10（20.8）是155（61.8）38（79.2）是否初次生产/例（%）6.6650.010否223（88.8）36（75.0）是 28（11.2）12（25.0）喂养史/例（%）14.585 1.5 作为 RSV 感染结局诊断阈值，此时预测的灵敏度、特异度分别为 0.829、0.604；在验证人群中，临床评分的 ROC 曲线下面积为 0.769，以得分 1.5作为 RSV 感染结局诊断阈值，此时预测的灵敏度、特异度分别为 0.665、0.750，两组人群的 ROC 曲线下面积比较差异无统计学意义（P 0.05）。讨 论婴幼儿在 RSV 感染后病情轻重方面一直是儿科医师关注的热点，这在基层医疗中尤为突出。本研究通过分析基层妇幼专科医院的 RSV 感染患儿相关临床及实验室资料，建立了 RSV 中-重度感染的预测模型，并构建了临床评分表。通过该临床预测评分表，能够在患儿感染后对不同个表 3 各项目 ROC 参数 项 目曲线下面积95%CI诊断阈值特异度灵敏度体重0.6420.5500.7346.2500.8080.458红细胞0.6420.5570.7284.3250.5410.708红细胞分布宽度0.6700.5890.75239.9500.6770.645红细胞压积0.6050.5250.68536.5500.2780.937血红蛋白0.5870.5040.670121.5000.2550.895平均血红蛋白量0.5960.5010.69027.9500.7290.479表 6 建模人群和验证人群参数对比项 目曲线下面积95%CI诊断阈值灵敏度特异度阳性似然比阴性似然比OR建模组0.7780.7030.8531.3650.8290.6043.5270.4777.381验证组0.7690.6960.8421.7020.6650.7502.2410.3765.964图 1 建模人群和验证人群 ROC 曲线表 5 RSV 感染结局临床预测评分表项 目评分标准得分体重 6.25 kg-2.5喂养史不含母乳喂养3是否喘息伴有喘息2红细胞分布宽度 40%2.5红细胞压积 36%-2总分表 4 婴幼儿 RSV 中-重度感染影响因素的多因素 Logistic 回归分析结果 参 数B标准误OR 值95%CIWald 2值P 值截距-1.4390.7210.2370.0570.974 3.9610.046体重-1.3390.5960.2620.0810.843 5.0410.025喂养史 1.5960.4044.9332.23310.89715.5790.001是否喘息 1.0560.4092.8761.2896.412 6.6620.010红细胞分布宽度 1.2800.4573.5981.4668.829 7.8120.005红细胞压积-1.0380.4940.3540.1340.933 4.4020.0362023 年8 月第 54 卷第 8 期578新医学 体及时进行风险评估及病情预测，可针对风险程度不同的患儿分别处理，对风险较高的患儿以留院观察、住院治疗等早期积极治疗为主，对于风险较低的患儿以接种疫苗、门诊治疗等预防管理为主。患儿在 RSV 感染后病情轻重程度不一，影响因素众多。本研究通过单因素分析，发现较多临床指标与 RSV 感染病情相关，多因素分析结果显示体重、喂养史、喘息情况、血常规部分指标是 RSV 患儿中-重度感染的危险因素。体重是与 RSV 感染相关研究最多的因素之一。Shi 等6在对 RSV 感染后结局的荟萃分析中指出，体重越低的患儿 RSV 感染后出现不良结局的风险越大。Cai 等7的研究也显示，低体重是 RSV 感染后不良结局的独立危险因素（OR=6.77，95%CI 1.2835.71）。出生后的喂养情况也是影响患儿RSV 感染的重要因素，通常认为母乳喂养或者含母乳喂养较人工喂养具有保护性，国外有研究证明人初乳对轮状病毒和 RSV 具有内在抗病毒活性的保护作用8。Jang 等9在随机对照试验中发现，母乳喂养组在 RSV 感染后需要氧疗的程度低于非母乳喂养组，而且可以降低进入 ICU 的风险。喘息作为 RSV 感染后最为常见的症状之一，国外一项荟萃分析表明，RSV 感染后毛细支气管炎更容易出现复发性喘息（OR=4.11，95%CI 2.247.56），也是 RSV 感染后重症的危险因素，与本研究结论相似10。在免疫学层面，RSV 感染期间，IFN-抗病毒免疫力的减弱会导致部分易感儿童在感染 RSV 后出现气道高反应性，从而导致喘息可能性增加11。血常规指标与 RSV 的相关性则少有文献提及，Habibi 等12在研究中指出 RSV 暴露时的黏膜中性粒细胞性炎症增强了易感性，因此认为血常规变化可能在一定程度上具有预测 RSV 感染能力。本研究中血常规的一些指标表现出较好的预测效能。除了本研究中纳入预测模型的相关指标外，仍有许多指标或者影响因素对 RSV 感染后具有预测效能，如季节、居住环境、某些生化指标等13-14。但由于其中部分指标不是基层医疗机构常规检查项目，有些指标评估存在较大主观偏倚，不利于一线医护人员短时间内完成评估，故本研究未将这些变量纳入统计分析。在国内外也有关于 RSV 感染的预测模型开发研究，Blanken 等15开发了针对早产儿 RSV 感染的一项预测工具。也有学者采用流感病毒感染情况建立 RSV 感染预测的时间序列模型16。还有学者纳入了 10 个预测因子建立 RSV 感染预后的预测模型17。Tso 等18建立的 RSV 感染预测模型具有较高的甄别能力，其 AUC 为 0.919，灵敏度为0.802，特异度为 0.876，该预测模型中体重也表现出较强的预测效能，但该模型仅预测是否 RSV 感染，对感染病情发展并没有预测作用。国内目前对于 RSV 感染危险因素的单因素分析研究较多，但针对 RSV 感染后病情轻重的预测模型研究则非常少。这些预测模型对于基层临床的应用颇为复杂而受到限制，在人群使用性方面也存在一定局限性。本研究基于我国国情及一线基层医疗工作者经验，结合临床及国内外的相关预测模型，利用基层儿科患者的资料，建立了 RSV 感染患儿结局的预测模型，纳入常见病史资料及普遍开展的血常规资料，简化为临床评分便于临床应用。本研究所构建模型的 AUC 为 0.778，预测效能尚可，但研究受制于研究时长和疫情期间的影响，能收集到完整临床资料的样本量较少。在新型冠状病毒大流行期间，采用疫情减缓措施如戴口罩、保持社交距离和停课后，冬季儿童 RSV 感染的发生率明显降低19-20。韩国学者在 20212022 年期间对 RSV 流行病学观测中也证实，在疫情防控期间RSV 的流行性明显下降，仅为预测值的 17.6%21。另外本研究采用回顾性研究，部分数据存在主观因素的干扰，可能存在偏倚，血常规结果可能并不能反映患者当时的情况，因为这些可能滞后于临床已采取的干预处理。所以本研究统一选取了首次实验室检查的结果，以尽量避免样本选择偏倚。在样本量不大的情况，仅仅采用了内部验证的方式，缺少研究结论的外推性，这将在下一步研究中加以改进。综上所述，体重、喂养史、喘息表现、红细胞分布宽度、红细胞压积是患儿 RSV 中-重度感染的影响因素。依此建立的临床预测模型具有较好的预测效能，准确率较高，简化的临床评分应用便捷。这将为防治患儿 RSV 感染的不良结局、为基层临床医师做出关键的临床决策提供参考，但仍需扩大样本量和采用多中心样本，纳入更多的因素纠正偏倚，以提高模型的适用范围和准确性。2023 年8 月第 54 卷第 8 期579新医学 参 考 文 献1 Committee on Infectious Diseases，American Academy of Pediatrics，David W，et al.Red Book：2021-2024 Report of the Committee on Infectious Diseases.32nd ed.Itasca：American Academy of 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