细胞凋亡相关蛋白研究进展课件.ppt

细胞凋亡相关蛋白的研究胞凋亡相关蛋白的研究进展展 1.前言：前言：细胞凋亡是胞凋亡是细胞的一种基本生物学胞的一种基本生物学现象象,在多在多细胞生物去除不需要的或异常的胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必胞中起着必要的作用。要的作用。细胞凋亡是胞凋亡是多蛋白多蛋白严格控制格控制的的过程程,随着分子随着分子生物学技生物学技术的的发展展对多种多种细胞凋亡的胞凋亡的过程有了程有了较为深入的深入的认识,但是迄今但是迄今为止凋亡止凋亡过程确切程确切机制尚不完全清楚。机制尚不完全清楚。细胞凋亡是一个胞凋亡是一个主主动过程程,它涉及一系列蛋白它涉及一系列蛋白的的激活激活、表达表达以及以及调控控等的作用。其中等的作用。其中 caspase caspase 家族蛋白家族蛋白、Bcl-2 Bcl-2 家族蛋白家族蛋白和和 p53p53 蛋白蛋白、survivinsurvivin 蛋白蛋白等在凋亡的信号等在凋亡的信号转导中中扮演着重要角色。扮演着重要角色。2.内容内容简介：介：一、一、caspasecaspase家族蛋白家族蛋白二、二、bcl-2bcl-2家族蛋白家族蛋白三、三、p53p53蛋白蛋白四、四、survivinsurvivin蛋白蛋白五、其他相关蛋白五、其他相关蛋白简介介3.1 1、CASPASECASPASE家族蛋白家族蛋白caspasecaspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白酶(cystei-nyl aspartate specific(cystei-nyl aspartate specific proteinase)proteinase)即即半胱氨酸天冬氨酸半胱氨酸天冬氨酸酶的的缩写。写。它它们是一是一组存在于胞存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白中的半胱氨酸蛋白酶,其共同特点是其共同特点是特异性特异性断开天冬氨酸残基后的断开天冬氨酸残基后的肽键。CaspaseCaspase家族广泛存在于家族广泛存在于细胞中，主要以胞中，主要以酶原原的形式存在，各成的形式存在，各成员分布和表达有一定的分布和表达有一定的组织特异性。特异性。CaspaseCaspase家族是半胱氨酸依家族是半胱氨酸依赖性性细胞死亡蛋白胞死亡蛋白酶，是一大，是一大类凋亡凋亡调节基因。可基因。可分解分解细胞骨架中的胞骨架中的结构蛋白构蛋白、调节细胞周期胞周期和和DNADNA修复所需的修复所需的功能蛋白功能蛋白，是哺乳，是哺乳动物物细胞胞凋亡的凋亡的启启动者者和和执行者行者。4.CASPASECASPASE分分类：CaspaseCaspase分分为三大三大类：凋亡启凋亡启动因子因子(apoptotic (apoptotic initiators)initiators)、凋亡凋亡执行因子行因子(apoptotic (apoptotic executioners)executioners)和和炎症介炎症介导因子因子(inflammatory(inflammatory mediatorsmediators）执行因子行因子即即执行者行者（executionerexecutioner或或effectoreffector）如）如caspase-3caspase-3、6 6、7 7，它，它们可可直接降解直接降解胞内的胞内的结构蛋构蛋白白和和功能蛋白功能蛋白，引起凋亡，但不能通，引起凋亡，但不能通过自催化或自催化或自剪接的方式激活；自剪接的方式激活；启启动因子因子即即启启动者者（initiatorinitiator），如），如caspase-8caspase-8、9 9，受到信号后，受到信号后，能通能通过自剪接而激活，然后引起自剪接而激活，然后引起caspasecaspase级联反反应，如如caspase-8caspase-8可依次激活可依次激活caspase-3caspase-3、6 6、7 75.3 3类CASPASECASPASE蓝色色参与参与炎症炎症反反应，红色色为执行者，行者，绿色色为启启动者者。6.CASPASECASPASE与凋亡相关疾病的与凋亡相关疾病的联系系与与肿瘤瘤的的联系：大量系：大量资料料显示，在示，在许多多肿瘤瘤细胞的凋亡中胞的凋亡中发现有有CaspaseCaspase的活化。的活化。目前也已目前也已经发现一系列新的与一系列新的与CaspaseCaspase有关的有关的诱导凋亡的凋亡的方法来治方法来治疗肿瘤，瘤，对大部分大部分肿瘤有瘤有实际意意义，并可望在并可望在恶性性肿瘤的治瘤的治疗方面取得新的突破。方面取得新的突破。与与缺血缺血-再灌注再灌注的的联系：多数学者系：多数学者认为，凋亡凋亡是心肌缺血及再灌注是心肌缺血及再灌注细胞死亡的一种主要形式。胞死亡的一种主要形式。研究表明，研究表明，在缺血再灌注在缺血再灌注试验中，中，CaspaseCaspase也也被被证明参与了凋亡明参与了凋亡过程。程。与与组织损伤的的联系系 :目前已目前已证明明CaspaseCaspase与中枢与中枢神神经损伤、皮肤皮肤损伤及其它内及其它内脏损伤和炎症反和炎症反应有关。最近又有关。最近又发现Caspase-9Caspase-9的激活的激活,细胞色胞色素素C C的的释放可能是体内瘢痕疙瘩的成放可能是体内瘢痕疙瘩的成纤维细胞凋胞凋亡的基亡的基础。7.2 2、BCL-2 BCL-2 家族蛋白家族蛋白Bcl-2Bcl-2被被认为是是细胞凋亡蛋白家族中胞凋亡蛋白家族中最重要最重要的的调控控蛋白。它蛋白。它们在在线粒体粒体参与的凋亡途径中起参与的凋亡途径中起调控作控作用，能控制用，能控制线粒体中粒体中细胞色素胞色素c c等凋亡因子的等凋亡因子的释放。放。Bcl-2 Bcl-2 家族分家族分为两大两大类:一一类是是抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白,主主要包括要包括Bcl-2Bcl-2、Bcl-xL Bcl-xL 和和 Bcl-wBcl-w等等;另一另一类是是促凋亡蛋白促凋亡蛋白,主要包括主要包括 BaxBax、BakBak、BidBid、Bim Bim 和和 Bad Bad 等。等。Bcl-2 Bcl-2 家族在其多家族在其多肽链中至少含有中至少含有 4 4 个个 Bcl-2 Bcl-2 同源保守的螺旋同源保守的螺旋结构域构域 BH1BH1、BH2BH2、BH3BH3、BH4 BH4 中的中的一个一个,多数含所有多数含所有 4 4 个个结构域构域;而促凋亡蛋白中而促凋亡蛋白中都一定含都一定含 BH3 BH3 结构域构域,并且并且 BH3BH3 是其是其促凋亡作用促凋亡作用最重要的功能区。最重要的功能区。8.THANK YOUSUCCESS2024/2/29 周四9.Bcl-2Bcl-2家族成家族成员结构构10.BCL-2 BCL-2 凋亡机制：凋亡机制：近几年，关于近几年，关于Bcl-2Bcl-2家族蛋白通家族蛋白通过线粒体途径粒体途径对细胞胞凋亡影响的研究，有了很大的凋亡影响的研究，有了很大的进展。研究展。研究证明，明，线粒体粒体外膜通透性外膜通透性的改的改变可引起可引起细胞凋亡胞凋亡，而，而这种通种通透性的改透性的改变直接由直接由Bcl-2Bcl-2家族蛋白控制家族蛋白控制。具体作用机。具体作用机制，主要被制，主要被认为有以下两种：一是有以下两种：一是Bcl-2Bcl-2家族蛋白成家族蛋白成员精确地精确地改改变线粒体膜的通透性；二是粒体膜的通透性；二是Bcl-2Bcl-2家族蛋家族蛋白能白能够诱导线粒体通透性粒体通透性转变孔道的开放孔道的开放在在线粒体粒体损伤后，后，细胞色素胞色素C C从构建的孔隙中从构建的孔隙中进入入细胞液，与抗胞液，与抗恶性性贫血因子血因子1 1和和caspase-9caspase-9组成了成了凋亡凋亡复合体复合体。在。在caspase-9caspase-9被激活后，再作用于其下游的被激活后，再作用于其下游的caspase-3caspase-3酶原，活化的原，活化的caspase-3caspase-3作作为效效应子，作子，作用于不同的靶分子，用于不同的靶分子，经蛋白水解作用蛋白水解作用导致致细胞凋亡胞凋亡。11.3 3、P53P53蛋白蛋白肿瘤抑制蛋白瘤抑制蛋白 p53 p53 在在维持蛋白持蛋白组的的完整完整性性中起着重要的作用。中起着重要的作用。p53 p53 作作为一个一个转录因子因子对 DNADNA损伤做出反做出反应,并并诱导下游蛋下游蛋白如白如 p21,Mdm2 p21,Mdm2 和和 Bax Bax 的表达的表达,这些下些下游蛋白可以游蛋白可以调节细胞周期和凋亡胞周期和凋亡。正常的。正常的 p53 p53 在在细胞里的功能有多种胞里的功能有多种,但目前研究但目前研究最多的有两种最多的有两种,一种是一种是抑制抑制细胞分裂胞分裂,让其停留在其停留在细胞周期的胞周期的 Gl Gl 期期,另一种是使另一种是使细胞凋亡胞凋亡,此两种功能与此两种功能与 p53 p53 转录的能的能力均有一定程度的力均有一定程度的联系系。12.4 4、SURVIVINSURVIVIN蛋白蛋白凋亡抑制蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之是凋亡抑制蛋白家族之一，一，survivinsurvivin是新近是新近发现的的该蛋白家族的蛋白家族的最最小小成成员，也是迄今，也是迄今发现最最强的凋亡抑制因子的凋亡抑制因子，在凋亡和在凋亡和细胞周期的蛋白胞周期的蛋白调控中控中发挥重要的重要的作用。作用。SurvivinSurvivin可能主要通可能主要通过两条途径来抑制两条途径来抑制细胞胞凋亡：一是通凋亡：一是通过直接直接抑制凋亡抑制凋亡终末效末效应器器caspase-3caspase-3和和caspase-7caspase-7的活性或干的活性或干扰caspase caspase-9-9 的活性，阻断各种刺激的活性，阻断各种刺激诱导的下游的下游细胞胞凋亡的共同通路；二是凋亡的共同通路；二是SurvivinSurvivin与与细胞周期胞周期蛋白激蛋白激酶CDK4CDK4、p34cdc2p34cdc2相互作用相互作用阻断凋亡信阻断凋亡信号号转导通路通路，抑制，抑制细胞凋亡。胞凋亡。13.5 5、其他相关蛋白、其他相关蛋白简介介Apaf-1Apaf-1：被称：被称为凋亡凋亡酶激活因子激活因子-1-1（apoptotic apoptotic protease activating factor-1protease activating factor-1）在）在线粒体参与的凋亡粒体参与的凋亡途径中具有重要作用途径中具有重要作用.FasFas:又称作又称作APO-1/CD95APO-1/CD95，属，属TNFTNF受体家族。受体家族。FasFas蛋白与蛋白与FasFas配体配体结合后，会激活合后，会激活caspasecaspase，导致靶致靶细胞走向凋胞走向凋亡。亡。MycMyc:在凋亡在凋亡细胞中作胞中作为转录调控因子，一方面能激活控因子，一方面能激活那些控制那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞胞凋亡的基因，凋亡的基因，给细胞两种胞两种选择：增殖或凋亡。当生：增殖或凋亡。当生长因子存在，因子存在，Bcl-2Bcl-2基因表达基因表达时，促，促进细胞增殖，反之胞增殖，反之细胞凋亡。胞凋亡。ATMATM：是与：是与DNADNA损伤检验有关的一个重要基因。正常有关的一个重要基因。正常细胞胞经放射放射处理后，理后，DNADNA损伤会激活修复机制，如会激活修复机制，如DNADNA不不能修复能修复则诱导细胞凋亡。胞凋亡。14.结语：综上所述上所述,细胞凋亡胞凋亡发生的生的信号信号转导途途径是多径是多样的的,这些途径之些途径之间彼此彼此间相互相互促促进或制或制约,形成了形成了错综复复杂的的调控网控网络。目前。目前,细胞凋亡的胞凋亡的发生机制尚生机制尚不完不完全明确全明确,不同不同药物物诱导细胞凋亡的途径胞凋亡的途径不同不同,并且参与并且参与调节的蛋白也各不相同。的蛋白也各不相同。因此因此,深入研究深入研究细胞凋亡的胞凋亡的发生机制及生机制及蛋白蛋白调节机制机制,可以可以为相关疾病相关疾病的的治治疗以及以及药物的开物的开发提供新的思路。提供新的思路。15.THE ENDTHANK YOU!16.THANK YOUSUCCESS2024/2/29 周四17.