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中国多发性骨髓瘤治疗指南治疗部分*以国外指南以国外指南为参考，参考，结合国内合国内实际情况制定情况制定*发起人和中国多起人和中国多发性骨髓瘤工作性骨髓瘤工作组*用用药推荐：不分推荐：不分I、II类推荐推荐*缺乏中国循缺乏中国循证医学医学证据据*关于关于临床床试验的的问题*治疗原则治疗原则1.无症状骨髓瘤或无症状骨髓瘤或D-S分期分期I期患者可以期患者可以观察，察，每每3月复月复查1次。次。2.有症状的有症状的MM或没有症状但已出或没有症状但已出现骨髓瘤相骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治早治疗。3.年年龄65岁，适合自体干，适合自体干细胞移植者，避免胞移植者，避免使用使用烷化化剂和和亚硝基硝基脲类药物。物。4.适合适合临床床试验者，者，应考考虑进入入临床床试验。多发性骨髓瘤治疗的共识年轻骨髓瘤患者（65 岁）:自体移植是标准的治疗方案生存优势与是否获得CR/VGPR有关诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高CR率要避免使用全身放疗(TBI)或马利兰(BU)第一次移植后 VGPR的病人可进行二次移植老年骨髓瘤患者（65 岁）:不建议移植过去的标准方案是MP目前的标准方案是MP 新药孤立性浆细胞瘤（增加）首选放疗，45Gy受累野照射。有效率94%。长期局部控制率100%，有部分可治愈。手术:有重要器官受损随访：每3-6月，查M蛋白定量、血象、骨髓、临床症状体征等原发耐药或进展，进行系统治疗。诱导治疗一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NR，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。诱导治疗每月复查血清免疫球蛋白及M蛋白血细胞计数BUN、肌酐、血钙骨髓穿刺（骨髓活检）推荐检测血清游离轻链半年复查X光骨骼照片、MRI、PET/CTMM诱导治疗年龄65岁、适合自体干细胞移植者VAD T、TD、BDPAD(万珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD（万珂沙利度胺地塞米松）诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR或更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。关于抗凝治疗使用含TD的化疗方案的前36个月，需要预防性使用低分子量肝素或华法林抗凝治疗，待疾病获得PR及以上疗效后改为阿司匹林预防血栓。诱导治疗应用大剂量地塞米松死亡率可达10%，E4A03试验小剂量死亡率小于2%小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染率相关死亡率（低剂量地塞米松120-160mg/周期而不是经典的12天一周期即480mg/周期）小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以获得很好的缓解率未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案研究研究病病例例方案方案CR/nCRCR+PR干细胞干细胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳多发性骨髓瘤诱导治疗:新药联合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Facon124MPT16%81%NoASCO 2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet 2006Palumbo20MPR10%70%NoASH 2005Mateos60MPV32%89%NoBlood 2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH 2005Wang36VTD19%92%YesASH 2005MM诱导治疗年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者血Cr176mmol者VAD、TD、PAD、DVD直到获得PR及以上疗效血Cr176mmol者MP、M2、MPV、MPT直到获得PR及以上疗效老年MM治疗IFM90：60岁以上的患者OS在CC组和HDT组是相似的IFM9906：336名年龄超过65岁的患者随机接受了马法兰/波尼松（MP）或者MP+THAL(MPT)，或者HDT（双次HDT，HDM100mg/m2预处理）HDTMPMPTVGPR41%7%49%EFS19Ms17Ms30MsOS38Ms30Ms56个月时尚未达到对老年患者，与常规化疗相比，HDT不能延长OS，但是常规化疗联合新药可作为标准疗法VISTA试验结果VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(PR)71%74%35%39%10-6CR30%33%4%4%10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NA SD18%23%40%58%1.Blad et al.Br J Haematol 1998;102:1115-23.2.Durie et al.Leukemia 2006;20:1467-73.*Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD:4(1%)CR,19(6%)PR，但缺乏确证试验。如果纳入这些患者，有效率为：82%PR，35%CR此外,38(11%)名患者出现了依据EBMT标准的MR;相应的,仅有18(5%)人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT 或尿检原发耐药MM患者的治疗换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验MM复发的治疗化疗后复发缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；移植后复发异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；复发和难治多发性骨髓瘤CTD-ORR60，CR/nCR5-TTP8.2月，OS为17.5个月-26的患者产生3/4级粒细胞减少沙利度胺、PLD和地塞米松的联合-ORR76，CR/nCR32-EFS17月，PFS22月，OS尚未获得-严重不良反应：粒细胞减少、DVT和重度感染复发和难治多发性骨髓瘤硼替佐米+小剂量马法兰（21例）-ORR47，CR/nCR15；PFS8月-3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血和低钙血症。当再加入沙利度胺和强的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR变化不大（17）硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松-ORR66，CR/nCR37%，PFS9.6月-3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞减少、贫血和周围神经病变维持治疗维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50200mg/d，QN，联合强的松50mg/d,QOD；干扰素3MU,QOD。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复查以上指标。MM化疗后的维持治疗进入稳定/平台期的MM是否进行维持治疗有争议目前多不主张以细胞毒药物进行维持治疗有报道皮质激素和IFN-可延长部分患者的缓解期-化疗接近CR、IgA、轻链型糖皮质激素：50mg，qod反应停：50-150mg,qn强的松和干扰素维持治疗可以延长缓解时间，但不一定能延长总的生存期。移植后新药维持治疗维持化疗证明是无益的在常规化疗或HDT后使用干扰素维持治疗对无进展生存期（PFS）增加效果微弱，对生存无益，且增加毒性糖皮质激素的维持治疗可以延长缓解期，但是，对生存期的影响很小反应停50150mg/d，QN；自移植后第23月开始，直到疾病进展移植后的维持治疗IFM9902评价THAL作为移植后维持治疗的效果597例小于65岁的患者ASCT后2月随机分组A组无维持治疗，B组使用双磷酸盐，C组双磷酸盐加用THALTHAL平均给药时间为15个月，剂量200mg/dA组B组C组CR或VGPR55%57%67%（P=0.03）3年EFS36%37%52%（P0.009）4年OS77%74%87%（P0.04）新骨骼事件24%21%18%（P=0.4）THAL提高了MM患者的缓解率、EFS和OS，应该推荐使用在ASCT后已达VGPR的患者中，使用THAL并未发现的生存优势39%的患者由于药物相关副反应和周围神经病不能继续THAL治疗II期试验VTD早期巩固ASCT-清除MRD-获得分子缓解样本：ASCT后IgH重排(+)的19例患者VTD方案(移植后6月内开始)：万珂1.6mg/m21,8,15,22/35天T50-100-150-200mg每周递增4疗程Dex20mg1-4,8-11,15-18天初步结果：3例2个疗程后，巢式PCR(-)3例实时定量PCR平均降低0.87log结论：ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD，获得分子缓解Ladetto et al.Blood,2006,abs,3100#.poster at ASH 2006.VTD用于ASCT后巩固治疗的研究自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR+PR 参考文献参考文献IFM90100Autograft x 138%81%NEJM 1996Child200Autograft x 144%86%NEJM 2003IFM94200Autograft x 142%84%NEJM 2003200Autograft x 250%88%Oakervee21PAD/Autograft x 157%95%BrJH 2005Harousseau42Bort/Dex/Autograft x 154%90%ASCO 2005新药联合移植的疗效更佳自体干细胞移植干细胞动员方案：E-CHOP或CTX白细胞3109/L或成倍增殖时采集需要采集的细胞数：单个核细胞（48）X108/kg最低1X108/kgCD34+细胞（28）X106/kg最低(0.51)X108/kg预处理方案：第一次次移植：MEL200mg/m2,加或不加Velcade1.0mg/m2,d-6，-3，+1，+4第二次移植：MEL140mg/m2不建议在预处理方案中加用TBICD34+细胞筛选仅用于临床试验Mel干细胞回输G-CSFVV VV-6-3-20+1+4+7V=万珂1.0mg/m2Mel=马法兰200mg/m2万珂-马法兰用于ASCT预处理的研究缓解率CR=31%，VGPR=46%CR+VGPR=77%（历史对照：常规HDM预处理，ASCT后的CR+VGPR=4050%）Rousselet al.Hematology2006;91(suppl.1),p98.EHA2006,abs0233#异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。清髓性异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者，由于移植相关死亡率可以高达50%，不建议进行清髓性异基因干细胞移植。除非进行临床试验，或患者强烈要求，并有HLA配型相同的供体。Myeloablative BMTAuthorN(%chemorefractory)TRM CR OS(f/u years)PFS(f/u years)Gahrton162(46)41%44%28%(7)55%(5)Bensinger80(71)43%36%24%(4.5)20%(4.5)Gahrton334(27)BM 83-93356(24)BM 94-98133(26)PBSC 94-9846%30%37%60%60%54%35%(3)55%(3)57%(3)40%(3)55%(3)NR自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植第一次自体干细胞移植预处理方案同上降低剂量的预处理方案为：Flu1(25150)mg/m2BU(69)mg/kgTBI 200Cy+/-ATG6mg/kgMMF+CsA预防GVHD序贯自体-RIC异基因SCTRIC异基因干细胞移植逐渐用于HDT+ASCT之后，以降低瘤负荷只有两项发表，这两项研究的设计相似法国的研究中，只有患者具有两个不良预后因素（高2m和FISH分析13号染色体缺失）时才采用这种方案意大利预处理方案含低剂量TBIIFM预处理方案为氟达拉滨和ATG序贯自体-RIC异基因SCTIFM研究中，高危患者使用RIC异基因移植的结果并无改善，两组EFS相似（平均EFS分别为18个月和22个月在二次ASCT组由于复发后仍有长的生存期，OS显著延长59月对35月（NST）异基因SCT后复发率很高（57%），可能与预处理中抗胸腺细胞球蛋白的使用相关，尽管ATG可降低TRM，也阻碍了GVM效应序贯自体-RIC异基因SCT意大利研究自体/RIC-allo-SCT2次PBSCTCR55%26%EFS43月33月（P=0.07）OS尚未达到58月（P=0.03疾病相关死亡7%43%(P0.001）TRM两组间无显著差异Non-myeloablative TransplantationAuthorConditioningregimenGVHD regimenN(URD)PriorAuto TRM%CR%Gr 2-4 aGVHD%ChronicGVHD%OS%(yrs)KrogerMel100/Flu/ATGCSA/MTX17(8)17187338774(2)KrogerMel100-140/Flu/ATGCSA/MTX21(21)92440381274(2)MohtyBu/Flu/ATGCSAMTX41(NR)01724364162(2)PeggsTBI/Flu/AlemtuzumabCSA/MMF20(8)0151025NR71(2)MaloneyTBI-2Gy/FluCSA/MMF54(0)542257456069(4)GerullTBI-2Gy/FluCSA/MMF52(20)01727377041(1.5)HoepfnerTBI-2Gy/FluCSA/MMF19(6)032NR37NR50(2)MaTBI-3Gy/FluCSA/MMF10(0)00306040100(1)GalimbertiTBI-2Gy/Flu;Flu/CyCSA/MMF20(0)202035253058(2)EinseleTBI-2Gy/Flu/CyCSA/MMF/ATG22(15)02327383226(2)LeeTBI-2Gy/Flu/Mel100CSA45(12)123864581336(3)GiraltMel/FluFK/MTX22(9)04132462730(2)Perez-SimonMel/FluCSA/MTX29(NR)102128415160(2)MultipleMyeloma:CurrentTreatment(USA)AdaptedfromNCCNPracticeGuidelines(2008)Diagnosis Survival 5-7 yrs Survival 6 mos)Cyclophosphamide Etoposide,dex,cytarabine,cisplatin Thalidomide+/-dex Lenalidomide+/-dex Bortezomib+/-dex;Lenalidomide combos Bortezomib combos(eg liposomal doxorubicin)Other novel therapies(clinical trials)Stem cell harvest,subsequent auto SCT(single vs double)+/-maintenance (thalidomide,bortezomib,lenalidomide)Investigational therapy(eg,allo-SCT)TransplantCandidateNon-TransplantCandidateRelapsed/Refractory Disease Shorter TTP Survival 1-2 years