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米格列奈与 2型糖尿病内容内容糖尿病概述糖尿病概述米格列奈钙的药理学及临床应用米格列奈钙的药理学及临床应用米格列奈钙胶囊的用法及注意事项米格列奈钙胶囊的用法及注意事项米格列奈钙治疗米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势型糖尿病的优势一、糖尿病概述（一）流行病学糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。目前全世界有超过2.46亿人患有糖尿病，其中其中2015年年世糖日最新统计中国糖尿病世糖日最新统计中国糖尿病确诊人数已高达确诊人数已高达1.14亿亿，是是世界第一糖尿病大国世界第一糖尿病大国。随着工业化的进展及生活方式的转变，我国近20年来糖尿病发病率增长了5倍多，是全球增长最快的国家之一。糖尿病概述在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它类型糖尿病仅占0.7%。糖尿病概述国际糖尿病联盟(IDF)和世界卫生组织于1991年将每年的11月月14日日定为“世界糖尿世界糖尿病日病日”！2009年至2013年，世界糖尿病日的主题都定为“糖尿病预防与教育”。糖尿病概述（二）口服降糖药物药物分类药物分类药理作用药理作用代表药代表药主要副作用主要副作用双胍类通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖盐酸二甲双胍胃肠道不适磺脲类刺激细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮低血糖噻唑烷二酮类促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮体重增加、水肿-糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖阿卡波糖和伏格列波糖胃肠道反应格列奈类通过刺激胰岛素的早期分泌有效降低餐后血糖瑞格列奈、那格列奈、米格列奈低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻其中，促胰岛素制剂格列奈类是近几年市场广为推广应用的新药糖尿病概述（三）糖尿病药物销售市场简析据IMS Health数据显示，2008年，世界抗糖尿病药市场已达272.67亿美元，同比上一年增长了12.29%，抗糖尿病药物市场呈现逐年上升的趋势据SFDA南方医药经济研究所数据显示，2008年国内抗糖尿病用药市场销售额已达到了85.20亿元，比上一年增长了13.68%，增幅高于全球。糖尿病概述从上表可以看出，近年来格列奈类逐渐被患者所接受，市场占有率逐年上升，2008年，其市场份额已挤身 前三名米格列奈钙概述1.概述化学结构中文化学名称为：二-（2S）-2-苄基-3-（顺-全氢化异吲哚-2-羰基）丁酸钙二水合物 二、米格列奈钙的药理学及临床应用 p 米格列奈于1992 年由Sato 等人合成,是继瑞格列奈、那格列奈后的第3 个新型苯甲酸衍生物类降糖药。p 米格列奈首先于2004年在日本上市，商品名Glufast，分5mg及10mg两种规格，为片剂。p 目前SFDA仅批准一家企业生产米格列奈：烟台正方制药有限公司的10mg胶囊。p 作为早期及轻重度型糖尿病患者的一线治疗药物，具有“体外胰岛”之美称。米格列奈钙的药理学2.作用机理米格列奈选择性识别细胞ATPK通道的磺脲类受体1（SUR1）ATPK通道关闭细胞膜电压依赖性通道去极化细胞膜上钙离子通道开放，引起Ca2+内流胰岛素囊泡颗粒浓度升高、分泌米格列奈钙的药理学3.药代动力学1）吸收 主要吸收位置：十二指肠及空肠 健康成年男子以5、10及20mg餐前单次口服给药，给药后0.230.28小时达最高血浆中浓度（Cmax），半衰期（t1/2）约1.2小时。2）分布 全身各组织均可分布，选择性识别胰岛。3）代谢 主要通过肝脏酶系与葡萄糖醛酸结合。4）排泄 主要以尿液形式排出米格列奈钙的药代动力学米格列奈的体内动态特征:米格列奈在人体内的吸收、分布、代谢和排泄均为一级动力学过程一级动力学过程，吸收、消除速率呈现剂量非依赖性吸收、消除速率呈现剂量非依赖性。消化道肝脏（葡萄糖醛酸）胆汁(大鼠6165%，48hr)再吸收吸收(大鼠100%，人体93%口服米格列奈粪尿大鼠8289%，48hr大鼠大鼠(63%,33%，168hr)犬（犬（61%，168hr)人（人（6%，144hr)循环系统组织大鼠大鼠(37%,66%，168hr犬（犬（32%，168hr)人（人（93%，144hr)呼吸（人：0.08%，24hr)米格列奈钙的临床应用1.米格列奈联合胰岛素治疗 1）Yoshihara最先研究了米格列奈联合胰岛素治疗2型糖尿病患者。30名需胰岛素强化治疗患者接受餐前服用20mg米格列奈+胰岛素治疗（每天一次），其中15名接受米格列奈治疗患者血糖控制水平与接受胰岛素强化治疗组相近，另15名血糖控制较强化治疗组加重。那些接受米格列奈治疗血糖控制良好的患者多数为年轻及肥胖患者，而且有效组每千克体重所需胰岛素的量要低于无效组。进一步研究发现，治疗6个月后，联合治疗有效组的HbA1c的水平与强化治疗组水平相近。由此，他们认为，米格列奈联合胰岛素有益于控制2型糖尿病空腹及餐后血糖，且持续有效，但仍需进一步深入研究。米格列奈+胰岛素强化胰岛素治疗后26月，二者的HbA1c较治疗前明显下降（P0.01)同一时间点，两个治疗组间的HbA1c差异无统计学意义米格列奈钙的临床研究2）Yamada等人后来研究发现，60例型糖尿病患者前3个月接受混合胰岛素治疗（每天2次），接下来的12周在不改变胰岛素用量于午餐前给予10mg米格列奈或90mg那格列奈，最后12周又恢复到前3个月治疗方案。米格列奈组或那格列奈组治疗12周后HbA1c水平明显改善（P0.01)，停药后其水平又恢复到基线值。HbA1c（*p0.01,*p0.005）餐后血糖米格列奈钙的临床研究2.单药治疗1）Yokoyam等人研究发现，2型糖尿病患者餐前服用10mg标准量米格列奈，可以使患者餐后血糖降低，胰岛素分泌增加。3个月后，其HbA1c及1，5-脱水山梨醇，较用药前明显改善，而尿白蛋白排泄率不变A：血糖；B：血清中胰岛素 两图表明米格列醇与米格列奈均能明降低血糖，后者具促胰岛素分泌作用米格列奈钙的临床研究2）王广宇等采用双盲双模拟随机平行实验方法,进行为期18 周的临床研究,结果显示,米格列奈治疗后,除空腹及餐后2h 血糖明显下降(下降值分别为1130mmol/L、2165mmol/L)外,Ins 及2hIns 也明显下降,HbA1c 亦下降显著(下降值1.29%),而那格列奈治疗组在治疗前后胰岛素水平下降差异无统计学意义。米格列奈钙的临床研究3）吕肖锋等研究了218例2型糖尿病患者为期16周的临床研究，结果显示，HbA1c米格列奈组较治疗前下降了1.44%,那格列奈组下降了1.41%。餐后2 h 血糖米格列奈组较治疗前下降了2.43 mmol/L,那格列奈组下降了2.16 mmol/L。二组间无差异无统计学意义。米格列奈钙的临床研究4）最近，复旦大学中山医院高鑫等人对291例2型糖尿病患者单用米格列奈或那格列奈进行了观察。研究结果为服用1020mg米格列奈3个月后，HbA1c下降了0.53 1.08%，5个月后下降了0.77 1.06%，而那格列奈分别为0.58 1.04%和0.71 1.12%。二者均能很好的控制老年人及中度2型糖尿病患者血糖。图为两个治疗组在治疗3个月及5个月，HbA1c达到预定目标（7.0%)的患者比例。米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势（一）起效快，持续时间短Tmax 为0.230.28 小时,T1/2 为1.191.24 小时,与用药量无关起效稍快于瑞格列奈及那格列奈米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势(二)促胰岛素分泌，疗效强,降糖效果显著1.餐前向实验动物给予米格列奈(0.1 和3mg/kg)、那格列奈(25、50 和100mg/kg)和伏格列波糖(0.03、0.1 和0.3mg/kg),结果证明米格列奈的降糖效果最显著。在轻度和中度动物模型中,米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平和血糖曲线下面积(AUC)。米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势2.国内王广宇、吕肖锋、高鑫等人的研究也分别表明，口服1020mg米格列奈控制血糖症状与那格列奈相似，并能显著降低患者的HbA1c。3.中国2型糖尿病防治指南指出，HbA1c是血糖控制的主要指标，研究发现。服用米格列奈钙后3个月，HbA1c降低为0.53 1.08%，服用5个月后，降低0.77 1.06%4.指南指出，格列奈类为正常体重指南指出，格列奈类为正常体重2 2型糖尿病患型糖尿病患者的一线治疗药物者的一线治疗药物。5.有有“体外胰腺体外胰腺”的美誉的美誉 米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势（三）高选择性，保护胰岛细胞1.一系列体内外的研究表明，米格列奈主要选择性识别细胞膜上的SUR1受体，此种结合为可逆性。而对心肌或血管平滑肌上的受体则无抑制作用 米格列奈更高的受体选择性，使得其对受损胰岛细胞保护作用更强，能够在更宽的血糖范围内发挥药理作用。米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势（四）按餐服用，给药灵活,便利日常生活1.米格列奈每次餐前只需服用一片，少一餐则少服一片，加一餐则多服一片,这种灵活的给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲，不必严格遵守就餐时间，十分方便。国外对2500 多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈给药的灵活性非常满意，95%以上的患者选择继续服用此类降糖药。2.米格列奈能够克服用磺酰脲类药物时可能要鼓励患者在两餐之间服用点心的缺点，使过多的胰岛素有所代谢。米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势（五）安全性高，耐受程度好1.与磺酰脲类药物对比：服用米格列奈低血糖的发生率约降低50%；发生低血糖的时间也不同:格列本脲发生低血糖多在午夜以后，而米格列奈低血糖发生率低，且主要发生在白天；另外长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。2.与双胍类及噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂相比，米格列奈不引起肝肾损害，老年糖尿病患者及轻度肝肾功能不全的患者也可放心服用，而且米格列奈不增加患者体重。3.另有报道，米格列奈的不良反应发生率与安慰剂相一致，因不良反应中断治疗者仅0.3%。由此可见，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。米格列奈钙治疗2型糖尿病的优势（六）抗氧化应激，降低炎症因子，防治糖尿病性并发症1.氧化应激和炎症反应在糖尿病并发症的发病机制中起重要作用，且已证实糖尿病患者餐后氧化应激和炎症反应呈现高水平2.Assaloni等人通过对40 例2 型糖尿病患者进行40mg米格列奈治疗，并与安慰剂组相对照，测定血浆硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白、总抗氧化基团、白介素6、白介素18、肿瘤坏死因子、血糖和胰岛素等指标。结果发现米格列奈治疗组与安慰剂组相比，血硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白均显著降低，且对血浆内总的抗氧化基团具有保护作用米格列奈钙胶囊（分水岭）用法与注意事项烟台正方制药有限公司隆重推出糖尿病国家级新药米格列奈钙胶囊（商品名：分水岭）1.规格10mg12粒/盒2.适应症:用于经饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。1)饮食运动疗法无效 2)饮食运动疗法-葡萄糖苷酶抑制剂无效 3)饮食运动疗法噻唑烷制剂 无效米格列奈钙胶囊（分水岭）包装规格：包装规格：10mg*12粒粒包装规格：包装规格：10mg*24粒粒米格列奈钙胶囊（分水岭）用法与注意事项3.用法饭后给予本药吸收迅速，使得效果减弱。每餐前给药（5分钟以内）对饭后的血糖上升有抑制效果。此外，该药给药后药效迅速，饭前30分钟给药可引起饭前15分钟血中胰岛素值上升，可能引起饭前低血糖。通常成人1次510mg，1日3次，餐前口服给药。根据症状适当增减。米格列奈钙胶囊（分水岭）用法与注意事项4.注意事项以下情况给药时须谨慎1）肝功能障碍患者（肝脏是药物代谢的主要器官，本品可能诱发低血糖；另外，肝功障碍患者使用核武器可能加重肝功损害）2）肾功能障碍患者（有报道，慢性肾功能衰竭患者使用后会引起消除半衰期延长，可能会诱发低血糖）3）以下列出的情况a.缺血性心脏病b.垂体功能损害或肾上腺功能不全c.呕吐、腹泻等胃肠道疾病患者d.营养不良，饥饿，营养摄入不足或身体虚弱e.剧烈运动f.饮酒过量g.高龄老年人参考文献1.米格列奈钙说明书(日文）2.Malaisse WJ.Mitiglinide:a rapid-and short-acting non-sulfonylurea insulinotropic agent for the treatment of type 2 diabetic patientsJ.Expert Opin.Pharmacother.2008,9(15):2691-26983.Kumashiro N,Yoshihara T,Kanazawa Y,et al.Long-term effect of combination therapy with mitiglinide and once daily insulin glargine in patients who were successfully switched from intensive insulin therapy in short-term studyJ.Endocr J.2007,54:163-1664.Yamada S,Watanabe M,Funae O,et al.Effect of combination therapy of a rapid-acting insulin secretagogues(glinide)with 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