孕期精神药物的应用.ppt

孕期精神药物的应用孕期精神药物的应用问题精神病人可以结婚吗？精神病人可以生育吗？精神病人如果在怀孕期间如果病情复发或加重怎么办？怀孕的女性精神病人可以服药吗？如果在服用精神药物，女性精神病人可以哺乳吗？精神病人的婚育问题根据母婴保健法第9条规定：“经婚前医学检查，对指定传染病在传染期内或有关精神病在发病期内应当提出医学意见；准备结婚的男女双方应当暂缓结婚。”法律中的有关精神病是指精神分裂症、躁狂抑郁型精神病以及其他重型精神病。精神分裂症患者的婚育问题处于发病期的精神分裂症患者应暂缓结婚，原则上应待病情缓解，且至少稳定2年以上，才可以结婚。对频繁发作，功能明显衰退的患者应劝阻结婚。如男女双方均为精神分裂症患者，应劝阻婚配，因为其子女患精神病的概率极高。如仍坚持要结婚，则应建议不要生育，采取绝育或可靠的避孕措施。婚育对精神分裂症的影响结婚结婚 结婚无论在心理上还是生理上都给当事者带来很大的负担。作为一个生活事件，结婚可能引起疾病复发或病情加重，有“蜜月精神病”之称。另外，有些患者考虑到婚后的生育，往往在婚前减药或停药，这也增加了复发的可能性。所谓“冲喜”的迷信做法，急于解决婚姻问题，更是对病人不利，也贻误了对方。婚育对精神分裂症的影响妊娠和分娩 妊娠和分娩也是导致本病复发的明显因素。因为妊娠和分娩可使体内的生理和生化过程发生改变，从而使复发的机会增多。因此，仍接受抗精神病药物治疗的已婚患者，应采取可靠的避孕措施。一旦怀孕，应建议终止妊娠。对于妊娠期复发的患者，也应建议在医学允许的情况下终止妊娠，因此此时患者的心理不健康，生活不能自理，给胎儿带来不利的影响，还有可能影响分娩过程和哺乳。双相情感障碍患者的婚育问题结婚问题：根据母婴保健法有关规定，本病患者在发病期应暂缓结婚。一般认为，病情缓解后至少稳定1年以上结婚较为妥当。双方均患本病，可一方患本病另一方患其他精神病者，应劝阻结婚生育。婚育对躁狂抑郁症的影响：结婚、妊娠和分娩均会影响本病患者的病情，使复发机会增加。分娩后出现抑郁症较为常见。过去将这类抑郁症称之为“产后抑郁症”。在一般产妇中，发生率10%20%。不良生活事件和既往的精神疾病史与“产后抑郁症”的发生密切相关。精神药物治疗对胎儿的可能的风险造成器官畸形新生儿中毒（围产期综合征）产后行为后遗症（行为畸变）妊娠头12周内器官开始形成，胎儿在此期间接触精神药物可致器官畸形。围产期综合征指出生后短期内出现广泛的躯体和行为症状，推测与临近出生时母亲应用药物有关。行为畸变指儿童因宫内接触药物而于出生后出现长期神经行为异常。药物对胎儿影响的主要因素用药时胎龄用药时胎龄 孕 3-8 周是胚胎各器官处于高度分化、迅速发育、不断形成的重要阶段，这个时期用药其毒性能够干扰胚胎、胎儿组织的正常分化，而导致不同组织或器官的畸变，此期是致畸的高度敏感期；此后，胎儿的大多数器官已基本形成，药物致畸的敏感性明显减弱，毒性作用主要影响各器官的发育和功能的完善，如宫内发育迟缓等。药物对胎儿影响的主要因素药物的理化性质药物的理化性质 分子量小、分子量小、不带电荷、脂溶性高的药物易通不带电荷、脂溶性高的药物易通过盘，而分子量大、解离度高、低脂溶性药物不过盘，而分子量大、解离度高、低脂溶性药物不易通过盘。易通过盘。药物对胎儿影响的主要因素药物的剂量、时间及给药途径药物的剂量、时间及给药途径 药物剂量越大、毒性越大、一些药物常规剂量使用无害，但超量使用则有害，如青霉素。用药持续时间长或反复使用!易致药物积蓄加重毒害作用。大部分药物口服时可经肠道吸收入门静脉，在肝脏解毒，毒性作用减小，如静脉给药则可直接到达胎盘。药物对胎儿影响的主要因素胎儿个体对药物的敏感性胎儿个体对药物的敏感性 药物代谢与胎儿的基因性质有关。有遗传素质的 胚胎对药物的敏感性更高，如有先天性聋哑家族史的胚胎对氨基糖苷类药物的致聋作用较敏感。美国对妊娠期用药的分类A A 类：孕早期用药，经临床对照观察未见对胎类：孕早期用药，经临床对照观察未见对胎儿有损害，其危险性相对低；儿有损害，其危险性相对低；B B 类：动物试验中未见对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，类：动物试验中未见对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实；或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实；C C类：动物试验中观察到对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料，类：动物试验中观察到对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料皆缺；或动物实验和临床对照观察资料皆缺；D D类：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，类：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又无替代药物，此时可权衡其危害性和临床适应症的严重程度做出决又无替代药物，此时可权衡其危害性和临床适应症的严重程度做出决定；定；X X 类：动物实验结果和临床资料说明对胎儿危害性大，一般已超过治类：动物实验结果和临床资料说明对胎儿危害性大，一般已超过治疗应用所取得的有利效应，归为禁忌之列。疗应用所取得的有利效应，归为禁忌之列。A 无风险数据维生素中的叶酸、维生素中的叶酸、VEVE、VCVC、VB1VB1、B2B2、B6B6B 没有对人体存在风险的证据青霉素类、头孢霉素类、红霉素、阿奇霉素、林可霉素抗过敏药物：氯苯那敏咖啡因：能通过胎盘，脐血中的药物浓度同母血相近。妊娠期妇女服用适量的咖啡因并不增加自然流产、早产、低出生体重儿和先天性畸形的发生率。妊娠早期连续用药可致胎儿缺肢性畸形、成骨发育不良。C 风险不能排除庆大霉素、卡那霉素、链霉素：听神经毒性和肾毒性庆大霉素、卡那霉素、链霉素：听神经毒性和肾毒性氯霉素氯霉素阿司匹林阿司匹林抗精神病药氯丙嗪（胎儿视网膜病变）、氟哌啶醇（胎儿四肢畸形）抗精神病药氯丙嗪（胎儿视网膜病变）、氟哌啶醇（胎儿四肢畸形）盐酸普萘洛尔（心得安）盐酸普萘洛尔（心得安）维生素维生素D D 过量引起新儿高血钙、智力障碍，维生素过量引起新儿高血钙、智力障碍，维生素 K K过量引起新生儿过量引起新生儿高胆红素血症，均属高胆红素血症，均属C C 类类氯丙嗪20世纪50年代中期，本品曾广泛用于治疗妊娠呕吐并认为是安全和有效的。分娩期使用本品，约 18%的产妇出现血压过度下降并危及产妇和胎儿，故现已不提倡使用。患有精神病的孕妇在临近分娩时如大剂量使用氯丙嗪可致新生儿出现肌张力低下、昏睡、黄疸、锥体外系症状。据 1977 年美国国家围生期协作计划的资料显示，142例在妊娠早期及284例在不同孕期使用本品的孕妇，其新生儿的畸形率、围生期病死率、出生体重及在4岁时的智商评分均无异常。氟哌啶醇妊娠早期使用可致胎儿四肢畸形，肢体变短，卷曲趾，宫内生长发育迟缓和胃肠功能不全。有文献报道2例孕妇在妊娠早期应用本品致其新生儿出现畸形。而妊娠中、后期用药可致胎儿及新生儿发生中枢抑制、呼吸困难、焦虑不安、锥体外系症状、肌无力、吸吮困难、黄疸和白细胞减少。但尚无流行病学资料证实本品的致畸作用。美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，妊娠期前 3个月内使用本品的56 例孕妇，其新生儿有 3 例存在重度畸形，其中2 例为心血管畸形。D 有风险证据，但潜在利益大于潜在的弊眠尔通、地西泮、利眠宁：可致胎儿畸形碳酸锂抗癫痫药：苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平、去氧巴比妥、苯巴比妥，孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼和外生殖器发育异常，孕晚期造成新生儿窒息。X 孕妇禁服 解热镇痛药：非那西丁解热镇痛药：非那西丁 孕期服用维生素孕期服用维生素 A A 过量可致骨骼发育异常，唇腭过量可致骨骼发育异常，唇腭裂或先天性白内障，属裂或先天性白内障，属 X X 类。类。D 对胎儿可引起或怀疑引起损伤D D类包括对人体可产生永久伤害的药物，也包括类包括对人体可产生永久伤害的药物，也包括那些动物实验有胚胎毒性，根据临床适应症也可那些动物实验有胚胎毒性，根据临床适应症也可能对人胚胎产生毒性的药物。典型例子如细胞生能对人胚胎产生毒性的药物。典型例子如细胞生长繁殖抑制剂、长繁殖抑制剂、锂、抗癫痫药苯妥英、丙戊酸、锂、抗癫痫药苯妥英、丙戊酸、卡马西平卡马西平、苯二氮卓类、苯二氮卓类、灰黄霉素、血管紧张素灰黄霉素、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利。转换酶抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利。妊娠头妊娠头3 3个月暴露于个月暴露于D D类药物的胎儿情况类药物的胎儿情况Number o finfants exposed withdrugs labeled D and Rate of Number o finfants exposed withdrugs labeled D and Rate of malformation during the first trimestermalformation during the first trimester 用药用药 婴儿暴露数婴儿暴露数 畸形胎儿数畸形胎儿数维生素维生素A 1 0A 1 019-19-去甲睾酮去甲睾酮 1 01 0法华林法华林 6 16 1血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 14 014 0孕激素孕激素 32 132 1炔睾醇炔睾醇 1 01 0四环素四环素 191 6191 6氨基糖苷类氨基糖苷类 2 02 0风疹疫苗风疹疫苗 1 01 0抗肿瘤药抗肿瘤药 24 224 2抗癫痫药抗癫痫药 180 10180 10锂盐锂盐 5 05 0奎宁奎宁 3 03 0磺胺乙胺嘧啶磺胺乙胺嘧啶 1 01 0异维异维A A酸酸 2 02 0抗精神病药 随着抗精神病药物的研究进展,获得良好预后的精神分裂症患者已越来越多，由此也给较多患者带来了结婚生育的机会。特别是非典型抗精神病药物的出现因较少引起高催乳素血症而干扰妊娠，使服药的女性精神分裂症有了较高受孕机会。据加拿大的一项回顾性调查表明，1989年因服传统抗精神病药物而接受妊娠咨询者占普通咨询群体的2.4%，2001年因服非典型抗精神病药物而接受妊娠咨询者为7.5%，较12年前上升了3倍。奥氮平在奥氮平从妊娠到哺乳期的追 踪调查中，迄今未发现奥氮平对妊娠期产生有重大影响，且新生儿也呈现出健康状态。Goldstein等(2000)对23例服奥氮平的妊娠者进行了前瞻性观察，结果显示为自然流产13%、死胎5%、明显的新生儿畸形0%，与普通群体相比未显示有意义的差异。Barnas等(1994)曾对1例奥氮平暴露的新生儿追踪到6岁,发现该儿童未存在任何发育异常。抗精神病药在服氯氮平、利培酮、奎硫平的妊娠者追踪中，至今也未发现对新生儿产生重大不良影响的报告。虽有报告认为在服氯氮平的妊娠者中，新生儿出现了惊厥和肌张力低下，但因合并了苯二氮卓类药物，因此很难定论为氯氮平所致。抗抑郁药 妊娠、分娩、哺乳期均是女性抑郁症发病的高峰期，特别是妊娠期抑郁症发生率可高达妊娠女性的16%，且多在妊娠初期发病,因妊娠而停用抗抑郁剂复发者可达50%。尽管目前多提倡妊娠期抑郁症可采用非药物疗法或中药等替代疗法，但实际临床中仍以抗抑郁剂使用居多。因此近年来有关TCAs或SSRIs对新生儿产生影响的报告急剧增 多,绝大多数为新生儿出现了过度呼吸、神经敏感 性增强、出汗或呼吸困难、惊厥、肌张力下降、震颤等戒断样反应，而明显的致畸风险率却未见增高。丙咪嗪动物实验发现，本品对某些动物有致畸影响。有文献报道，动物实验发现，本品对某些动物有致畸影响。有文献报道，161161例孕例孕妇在妊娠的前妇在妊娠的前 3 3 个月内使用本品，其新生儿无个月内使用本品，其新生儿无 !例出现肢体短缺畸形。例出现肢体短缺畸形。美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，75 75 例孕妇在妊娠期例孕妇在妊娠期前前 3 3 个月内使用本品，其新生儿中有个月内使用本品，其新生儿中有6 6例出现重度畸形，其中心血管例出现重度畸形，其中心血管畸形畸形3 3 例。孕妇在妊娠早期用药可致胎儿出现多发性骨畸形、短肢、例。孕妇在妊娠早期用药可致胎儿出现多发性骨畸形、短肢、唇裂、腭裂、脑脊膜突出、大脑积水、脑疝、颅脑畸形、小颌，膈肌、唇裂、腭裂、脑脊膜突出、大脑积水、脑疝、颅脑畸形、小颌，膈肌、腹部肌肉缺损及死胎，临产前用药可使胎儿及新生儿发生心动过速、腹部肌肉缺损及死胎，临产前用药可使胎儿及新生儿发生心动过速、心力衰竭、肌阵挛、呼吸困难、兴奋不安、尿潴留及喂养困难等。妊心力衰竭、肌阵挛、呼吸困难、兴奋不安、尿潴留及喂养困难等。妊娠期忌用。娠期忌用。抗抑郁药 KulinKulin等等(1998)(1998)通过通过9 9个致畸形信息服务中心协作个致畸形信息服务中心协作,对对267267例服例服SSRIsSSRIs(氟西汀、帕罗西汀、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林舍曲林)和和267267例未服用任何药物的妊娠者进行例未服用任何药物的妊娠者进行了前瞻性调查了前瞻性调查,结果结果SSRIsSSRIs组出现新生儿畸形率组出现新生儿畸形率 4.1%,4.1%,未服药组未服药组3.8%,3.8%,两组未显示有意义差异。在流产两组未显示有意义差异。在流产,早产早产,晚产晚产,新生儿体重比较中也未显新生儿体重比较中也未显示有意义差异。示有意义差异。HendrickHendrick等等(2003)(2003)对对138138例妊娠期服用氟西汀的新生儿进行了调查例妊娠期服用氟西汀的新生儿进行了调查,结结果显示畸形率为果显示畸形率为1.4%,1.4%,与普通新生儿相比无差异性。进一步比与普通新生儿相比无差异性。进一步比 较大剂较大剂量氟西汀时量氟西汀时,也仅见新生儿体重较轻和早产儿较多的结果也仅见新生儿体重较轻和早产儿较多的结果,与普通新生与普通新生儿相比也未显示差异。儿相比也未显示差异。抗抑郁药瑞典的一项大规模服SSRIs妊娠者调查中,仍然显示新生儿戒断反应出现了有意义的增多,而没有发现有其它特异性。当然也有报告在服三环或四环类抗抑郁剂,或妊娠后期服帕罗西汀者出现了产程较 长,新生儿呼吸困难,低血糖,黄疸等。在SNRIs的研究中,Einarson等(2001)对150例服文拉法辛的妊娠者调查也表明与普通妊娠者无统计学差异。心境稳定剂 双相情感障碍虽然比单相型抑郁症发生率更低,但好发于青春期和成年早期,对女性来说也就是生育期。而就目前治疗双相型障碍的药物主要为锂、卡马西平、丙戊酸盐等心境稳定剂。然而,在妊娠期使用心境稳定剂时又常令人陷入两难境地,因用药有招致胎儿促畸的风险,停药又易引起病情复发。碳酸锂碳酸锂极易通过胎盘进入胎儿的循环和羊水中。动物实验发现，碳酸锂对大鼠的胎仔有致畸作用。根据丹1986 年 的胎儿在宫内接触锂制剂登记所得的资料显示，在妊娠头 3 个月使用碳酸锂的183 例孕妇，其新生儿中有20例存在严重畸形，其中15例为心血管畸形，令人震惊的是15例中竟有5例埃布斯坦综合征（一种右房室瓣畸形合并房间隔缺损的心血管异常），而正常人群中这种畸形的发生率为 1/20000。其他畸形还有脑积水合并脊柱裂、脊髓脊膜突出，畸形足以及小耳畸形等。碳酸锂基于现有的资料，在妊娠头基于现有的资料，在妊娠头 3 3个月内使用碳酸锂个月内使用碳酸锂的孕妇，其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为的孕妇，其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为 1/8000 1/8000，为正常人群的，为正常人群的 2.5 2.5 倍。倍。妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀、肌张力低下、妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀、肌张力低下、呼吸困难，嗜睡、心律失常，以及肾脏和甲状腺呼吸困难，嗜睡、心律失常，以及肾脏和甲状腺功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生后的后的 7-14 7-14 日消失。日消失。故妊娠期应避免使用碳酸锂。故妊娠期应避免使用碳酸锂。心境稳定剂 同样地同样地,在服用卡马西平、丙戊酸钠的妊娠者中有在服用卡马西平、丙戊酸钠的妊娠者中有报告发现新生儿出报告发现新生儿出 现了中枢神经管缺损现了中枢神经管缺损,维生素维生素K K缺乏引起的出血性疾病。动物实验中也发现丙戊缺乏引起的出血性疾病。动物实验中也发现丙戊酸盐可自由扩散脐带而通透于母体与胎儿之间酸盐可自由扩散脐带而通透于母体与胎儿之间,且且母子血浓度几乎相等。临床上习惯将丙戊酸盐引母子血浓度几乎相等。临床上习惯将丙戊酸盐引起的新生儿外貌奇特起的新生儿外貌奇特,肌张力低下肌张力低下,或伴有声门下粘或伴有声门下粘膜肿瘤现象称为膜肿瘤现象称为“丙戊酸盐胎儿综合征丙戊酸盐胎儿综合征”。抗焦虑药地西泮动物实验发现本品有致畸作用，胎仔中发生腭裂的较多，但在人类尚无足够的证据证实本品有致畸作用。妊娠早期用药可引起胎儿多种畸形，以唇裂、腭裂、先天性腹股沟疝、心脏畸形多见。但有研究资料指出，孕妇在妊娠的头 3个月服用本品对唇裂和腭裂的发生并无重要的影响，唇裂和腭裂的发生率分别为 0.2%、0.4%。妊娠中期应用则可发生血管瘤及心脏畸形，如合并吸烟则先天畸形的发生率比正常人群高 3-7 倍。妊娠晚期或分娩时使用本品可出现胎心率变异消失，胎动减少。