艾滋病致病原理ppt课件.ppt

HIV/AIDS的致病机理及的致病机理及ART治治疗原理疗原理 上海市公共卫生临床中心感染科上海市公共卫生临床中心感染科东方爱心俱乐部东方爱心俱乐部刘刘 莉莉HIV传播途径传播途径l性传播性传播l血液传播血液传播l静脉吸毒静脉吸毒l母婴传播母婴传播HIV的类型l lHIV-1：19831983年鉴定，巴黎，最常见，进展快年鉴定，巴黎，最常见，进展快l lHIV-2：19861986年鉴定，西非，进展慢年鉴定，西非，进展慢两型两型HIV毒株比较毒株比较HIV-1HIV-2分布分布全球性全球性地区性地区性传播模式传播模式相同相同相同相同造成造成OI一样一样一样一样导致导致AIDS一样一样一样一样传染性传染性+母婴传播母婴传播+发展发展AIDS短短较长较长引起临床症状引起临床症状+感染模式感染模式多多少，与少，与HIV-1同时感染同时感染两者交叉两者交叉40-60%HAART佳佳稍差，稍差，NNRTI差差HIV基因型及亚型基因型及亚型l3种基因型种基因型 M(major):9个亚型个亚型-A B C D E G H J K O:非洲非洲 N=novel,non M&non Ol重组型（重组型（circulating recombinant forms,CRF）eg:CRF01_AE CRF06_CPX中国中国HIV流行史流行史1982年年HIV-1B由美国随第由美国随第8因子传入中国因子传入中国1983年年HIV-1第一次感染中国公民第一次感染中国公民19831985 同批第同批第8因子感染因子感染4例血友病人例血友病人1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡1986年分离出我国第一株艾滋病毒年分离出我国第一株艾滋病毒1989 发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了HIV-11994 发现大批卖血者感染了发现大批卖血者感染了HIV-1B1994年发现年发现HIV-1B和和C亚型混合感染和亚型混合感染和B/C重组病毒重组病毒HIV 在中国的流行趋势*高流行地区中度流行地区低流行地区估计估计HIVHIV感染感染人数人数 官方报告的官方报告的HIV+病病例数例数需要需要ART治疗数治疗数 未行未行ART治疗治疗ART治疗失败治疗失败病毒耐药病毒耐药病例数740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Data from:Beijing Health Information website,by the end of 2009 Estimated by China CDC based on Sentinel surveillance and Special survey programs of WHO and China CDC Estimated by China CDC(CD4 1个月个月 （2）原因不明的持续全身淋巴结肿大）原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月个月 （淋巴结直径（淋巴结直径1cm)（3 3）慢性腹泻）慢性腹泻335 5次次/日，且日，且3 3个月内体重下降个月内体重下降（4 4）口腔或内脏的白念珠菌感染）口腔或内脏的白念珠菌感染（5 5）卡氏肺孢子虫肺炎）卡氏肺孢子虫肺炎（6 6）巨细胞病毒感染）巨细胞病毒感染（7 7）弓形虫脑病）弓形虫脑病（8）新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎（9 9）青霉菌感染）青霉菌感染（1010）败血症）败血症（1111）反复发生的细菌性肺炎）反复发生的细菌性肺炎（1212）皮肤粘膜或内脏的）皮肤粘膜或内脏的KaposiKaposi肉瘤肉瘤（1313）淋巴瘤）淋巴瘤（1414）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病（1515）反复发作的疱疹病毒感染）反复发作的疱疹病毒感染（1616）中青年患者出现痴呆症）中青年患者出现痴呆症3.实验室检查实验室检查（1）HIV抗体阳性经确认试验证实者抗体阳性经确认试验证实者（2）病人血浆中）病人血浆中HIV-RNA（+）（3）CD4+T淋巴细胞数淋巴细胞数200个个/lWHO临床III期WHO临床期WHO临床期自然史1.接触接触HIV期期2.窗口期窗口期 急性感染期急性感染期3.血清转阳期血清转阳期4.无症状感染期无症状感染期 无症状无症状HIV感染感染5.艾滋病前期艾滋病前期6.艾滋病期艾滋病期7.艾滋病晚期艾滋病晚期 艾滋病期月|年抗-HIV抗体血清阳转“HIV发病期”/AIDS症状急性HIV综合征HIV临床发病期/AIDS临床无症状期急性感染综合征HIV 感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血症(拷贝/mL)800500200100500CD4 计数(细胞/mL)艾滋病艾滋病=可以控制的慢性疾病可以控制的慢性疾病l通过终生服药可以将病毒持续控制，维通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接近正常的免疫功能持接近正常的免疫功能l通过有效的抗病毒治疗，可延长通过有效的抗病毒治疗，可延长30-40年年生命生命l随着药物副作用的减小，生活质量得到随着药物副作用的减小，生活质量得到改善改善l体内一些病毒存储库无法完全被清除体内一些病毒存储库无法完全被清除HIV感染并发症感染并发症l免疫缺陷免疫缺陷l目标：目标：CD4细胞细胞l临床表现：机会性疾病临床表现：机会性疾病(感染和肿瘤感染和肿瘤)l持续的免疫激活和炎症持续的免疫激活和炎症l目标：各靶器官目标：各靶器官l临床：过早衰老临床：过早衰老特殊情况特殊情况lHIV抗体初筛阳性，抗体初筛阳性，但确诊试验不确定但确诊试验不确定 确诊试验：确诊试验：WEST BLOT HIV（+）：）：gp41+gp120/160 或或 gp120/160+p24 HIV(-):没有条带没有条带 确诊试验indeterminate:lI=infection of HIV-2lN=neoplasmslD=dialysislE=ethnicity-AfricanlR=rheumatologic diseaselM=multiple pregnancieslI=immunizationlN=nephrotic massive proteinurialE=error in lab testing特殊情况特殊情况lHIV抗体初筛阳性，抗体初筛阳性，但确诊试验不确定但确诊试验不确定 根据临床症状根据临床症状 测细胞免疫测细胞免疫 病毒载量病毒载量抗病毒治疗抗病毒治疗HIV 生活周期步骤1:融合步骤2:转录逆转录步骤3:整合步骤4:剪切步骤5:包装及出芽HIV抗逆转录病毒药物的作用位点EnfuvirtideCCR5 抑制剂蛋白酶抑制剂NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制剂至至2010获批准的获批准的ART药物药物逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂进入抑制剂NRTINNRTI融合抑制剂辅助受体抑制剂AZT齐多夫定ddI去羟肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韦TDF替诺福韦FTC恩曲他滨NVP奈韦那平EFV依非韦伦ETV依曲韦林DLV地拉韦啶SQV沙奎那韦IDV茚地那韦fAPV安泼那韦ATV阿扎那韦LPV洛匹那韦TPVDRVNFVRAL拉替那韦T20Maraviroc核苷和核苷酸类似物作用机制核苷和核苷酸类似物作用机制l核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒病毒DNA的合成。在经过细胞内激酶的的合成。在经过细胞内激酶的磷酸化作用后，这些化合物通过反转录磷酸化作用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒酶的作用结合到新合成的病毒DNA上。上。由于这些药物缺乏由于这些药物缺乏3端羟基群，其他的核端羟基群，其他的核苷与其结合，因此苷与其结合，因此DNA的合成也就终止的合成也就终止了了HIV-1 HIV-1 反转录酶反转录酶反转录酶反转录酶RNA-DNARNA-DNA复合体复合体复合体复合体非核苷类似物作用机制非核苷类似物作用机制l对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力。抑制剂的结合影响了有很强的亲和力。抑制剂的结合影响了酶的灵活性，从而抑制其合成酶的灵活性，从而抑制其合成DNA的能的能力力 蛋白酶抑制剂作用机制蛋白酶抑制剂作用机制l对对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力，蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选择性地抑制酶的催化活性并高选择性地抑制酶的催化活性 l蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力，并能够比天然底物占领更多的亲和力，并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置的活性位点空间内的位置 融合抑制剂作用机制融合抑制剂作用机制l通过干扰通过干扰HIV 和细胞之间的连接或融合和细胞之间的连接或融合阻止阻止HIV 进入靶细胞进入靶细胞,这种阻断方式包括这种阻断方式包括两种两种:阻断阻断HIV 与靶细胞表面的受体连与靶细胞表面的受体连接接;抑制抑制HIV 与靶细胞融合与靶细胞融合 整合酶抑制剂作用机制整合酶抑制剂作用机制lHIV整合酶是病毒整合酶是病毒DNA复制所必需的复制所必需的3个个基本酶之一基本酶之一，该类药物通过抑制整合酶该类药物通过抑制整合酶达到抗病毒效果达到抗病毒效果 辅助受体抑制剂作用机制辅助受体抑制剂作用机制l通过阻断通过阻断HIV病毒进入淋巴细胞的主要病毒进入淋巴细胞的主要通路而起作用通路而起作用 HIV感染中所应用的抗反转录病毒药物感染中所应用的抗反转录病毒药物药物药物作用机制作用机制耐药产生机制耐药产生机制核苷类似物核苷类似物Zidovudine，齐多夫定，齐多夫定，AZT正常核苷类似物正常核苷类似物三磷酸根衍生物活性三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒整合到新生的病毒DNA中中早期中止早期中止HIV病毒病毒胸腺嘧啶类似物变异使胸腺嘧啶类似物变异使ATP和焦磷和焦磷酸盐介导的对整合终止子的剪切酸盐介导的对整合终止子的剪切M184V 或或Q151M复合体变异阻碍复合体变异阻碍核苷类似物的整合核苷类似物的整合Stavudine，司他夫定，司他夫定，d4TLamivudine，拉米夫定，拉米夫定，3TCDidanosine，地达诺新，地达诺新，ddIZalcitabine，扎西他宾，扎西他宾,ddCAbacavir，阿巴卡韦，阿巴卡韦,ABC核苷酸类似物核苷酸类似物Tenofovir，替诺福韦，替诺福韦,TDF与核苷类似物相同与核苷类似物相同K65R变异阻碍与变异阻碍与DNA的整合的整合胸腺嘧啶类似物变异导致交叉耐药胸腺嘧啶类似物变异导致交叉耐药非核苷反转录酶抑制剂非核苷反转录酶抑制剂Nevirapine，奈韦拉平，奈韦拉平,NVP与与HIV-1病毒反转录酶疏水区结合病毒反转录酶疏水区结合抑制病毒抑制病毒DNA的聚合的聚合对对HIV-2无活性无活性变异降低抑制剂对酶的亲和力变异降低抑制剂对酶的亲和力单个变异通常可导致高水平的变异单个变异通常可导致高水平的变异Efavirenz，依法韦仑，依法韦仑,EFVDelavirdine，地拉韦啶，地拉韦啶，DLVHIV感染中所应用的抗反转录病毒药物感染中所应用的抗反转录病毒药物药物药物作用机制作用机制耐药产生机制耐药产生机制蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Saquinavir，沙奎那韦，沙奎那韦，SQV结构衍生于结构衍生于HIV-1蛋白酶天然底物蛋白酶天然底物与蛋白酶活性部位结合与蛋白酶活性部位结合变异降低与酶的亲和力变异降低与酶的亲和力高水平耐药需要多种变异的累积高水平耐药需要多种变异的累积Ritonavir，利托那韦，利托那韦，RTVIndinavir，茚地那韦，茚地那韦，IDVNelfinavir，那非那韦，那非那韦，NFVAmprenavir，安泼那韦，安泼那韦，APVLopinavir，洛匹那韦，洛匹那韦，LPV融合抑制剂融合抑制剂Enfuvirtide衍生于衍生于41糖蛋白糖蛋白HR2结构域的含结构域的含36个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽干扰糖蛋白干扰糖蛋白41依赖的膜融合依赖的膜融合变异影响糖蛋白变异影响糖蛋白41的的HR1结构结构HR1和和HR2结合后促进病毒与膜的结合后促进病毒与膜的融合融合谢 谢