神经遗传上课ppt课件.pptx

神经系统遗传性疾病 湘雅二医院 张海南p美国毕业后教育认可委员会（美国毕业后教育认可委员会（theAccreditationCouncilforGraduateMedicalEducation，ACGME）提出了医师必须具备的）提出了医师必须具备的6项核心能力项核心能力医学知识医学知识(Medicalknowledge)诊治病人诊治病人(Patientcare)人际沟通能力人际沟通能力(Interpersonalcommunicationskills)基于实践的学习与改进基于实践的学习与改进(Practicebasedlearningandimprovement)基于系统的实践基于系统的实践(Systembasedpractice)职业素养职业素养(Professionalism)美国美国ACGME神经内科专科医师培训专科设置神经内科专科医师培训专科设置序号序号专科医师培训专科医师培训设置设置专科专科英文名称英文名称建议培训建议培训年限年限神神经经内内科科1神经病学神经病学Neurology32脑损伤医学脑损伤医学BrainInjuryMedicine3+13儿童神经病学儿童神经病学Childneurology34神经发育障碍神经发育障碍NeurodevelopmentalDisabilities45临床神经电生理学临床神经电生理学Clinicalneurophysiology3+16神经肌肉疾病神经肌肉疾病Neuromuscularmedicine3+17血管神经病学血管神经病学Vascularneurology3+18血管内手术神经影像学血管内手术神经影像学Endovascularsurgicalneuroradiology3+19疼痛医学疼痛医学PainMedicine3+110癫癫痫痫Epilepsy3+111睡眠障碍睡眠障碍SleepMedicine3+112临终关怀和姑息治疗医学临终关怀和姑息治疗医学HospiceandPalliativeMedicine3+1中国医师协会遗传专委会建议的中国医师协会遗传专委会建议的神经遗传病培养神经遗传病培养内容和要求内容和要求p临床能力培训和要求临床能力培训和要求要求掌握下列神经系统遗传病的临床诊断要求掌握下列神经系统遗传病的临床诊断与评价、治疗对策与处理措施与评价、治疗对策与处理措施进行性肌营养不良进行性肌营养不良肝豆状核变性肝豆状核变性脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调遗传性痉挛性截瘫遗传性痉挛性截瘫腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症神经皮肤综合症神经皮肤综合症神经系统及颅颈区畸形疾病神经系统及颅颈区畸形疾病概概 述述定定 义义神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞/受精卵遗传物质的数量/结构/功能发生改变，导致发育个体出现神经系统功能缺损表现的一类疾病 目前已发现人类遗传性疾病约7004种，约半数以上遗传性疾病累及神经系统 我国神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万 最常见的神经系统单基因遗传病：假肥大型肌营养不良；脊髓小脑性共济失调；腓骨肌萎缩症；肝豆状核变性等 神经系统遗传疾病的分类神经系统遗传疾病的分类 根据遗传物质改变分类：单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体遗传病、染色体病 根据病变的部位分类根据遗传物质改变分类根据遗传物质改变分类 单基因遗传病单基因遗传病：根据遗传方式分类常染色体显性遗传：如神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等常染色体隐性遗传：如肝豆状核变性、苯丙酮尿症等X连锁隐性遗传：如假肥大型肌营养不良（男性发病，女性为携带者）X连锁显性遗传：如某些腓骨肌萎缩症（男女均可发病）多基因遗传病：如癫痫、帕金森病、老年性痴呆等线粒体遗传病：线粒体DNA突变所致,为母系遗传 如线粒体肌病、线粒体脑肌病等染色体病：21 三体综合征（先天愚型）根据病变的部位分类根据病变的部位分类遗传性周围神经病：腓骨肌萎缩症遗传性脊髓-脑干-小脑系统疾病：遗传性共济失调遗传性运动障碍性疾病：原发性肌张力障碍遗传性运动神经元病：脊肌萎缩症遗传性肌肉疾病：进行性肌营养不良遗传性脑血管病：CADASIL，Fabry病神经皮肤综合征：神经纤维瘤病、结节性硬化 神经系统遗传病的神经系统遗传病的症状学症状学(一一)智能发育不全（Mental Retardation）：精神发育迟滞。见于大多数常染色体病，遗传代谢病痴呆（Dementia）：常见于Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆-帕金森综合征、痴呆-肌萎缩侧索硬化等运动障碍（Movement Disorder）震颤（Tremor）：原发性震颤，遗传性共济失调舞蹈样动作（Chorea）：Huntington病手足徐动（Athetosis）：肝豆状核变性等扭转痉挛（Torsion Spasm）：原发性肌张力障碍肌阵挛（Muscle Clonus）：肌阵挛性癫痫等肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等神经系统遗传病的症状学神经系统遗传病的症状学(二二)共济失调（Ataxia）：慢性起病，进行性加重；多呈对称性；躯干共济失调出现早且症状明显行为异常（Abnormal Behavior）语言障碍（Speech Disorder）癫痫（Epilepsy）：神经皮肤综合征如结节性硬化等瘫痪（Paralysis）：上、下运动神经元瘫痪；肌源性瘫感觉异常（Abnormal Sensation）：多下肢远端对称性分肌肉异常：肌张力减低（Hypomyotonia）；肌张力增高（Hypermyotonia）；肌萎缩（Muscular Atrophy）；假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）发病时期发病时期大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状；不同疾病发病年龄不同出生后：半乳糖血症；先天愚型婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症儿童期：假肥大型肌营养不良少年期：肝豆状核变性；少年型脊肌萎缩症青年期：腓骨肌萎缩症成年期：强直性肌营养不良成年后期：遗传性共济失调老年期：橄榄桥脑小脑萎缩神经系统遗传性疾病的诊断神经系统遗传性疾病的诊断 临床资料：年龄、性别、症状和体征家族史：家系图辅助检查：血清学检查（肌酶、铜蓝蛋白）；代谢产物的检测；酶活性测定；电生理检查；影像学检查；病理学检查遗传检测：染色体检查；基因诊断；基因产物检测神经系统遗传病的预防和治疗神经系统遗传病的预防和治疗 预防婚前检查：避免近亲结婚，遗传咨询产前诊断：羊水穿刺基因检查 治疗绝大多数神经遗传病无有效治疗以对症治疗为主：药物治疗、手术治疗、饮食治疗基因治疗 假假肥大型肌营养肥大型肌营养不良不良(pseudohypertrophymusculardystrophy)假肥大型肌营养不良假肥大型肌营养不良Duchenne型肌营养不良症（DMD）DMD是我国最常见的X-link隐性遗传肌病，发病率约3/10万活男婴。女性为致病基因携带者，所生男孩50%发病。患儿病情发展至12岁时，不能行走，需坐轮椅；多20-30岁死亡 Becker型肌营养不良症（BMD）BMD呈X-link隐性遗传，与DMD是等位基因病，发病率是DMD的1/10。多5-15岁起病，临床表现与DMD类似；但进展缓慢病情较轻，12岁尚能行走，心脏很少受累，智力正常，存活期长，接近正常生命年限Duchenne型肌营养不良症（型肌营养不良症（DMD）遗传方式为X-link隐性遗传。患儿病情发展至12岁时，不能行走，需坐轮椅；多20-30岁死亡临床特征：缓慢进行性加重的对称性肌肉无力和肌肉萎缩 腓肠肌假性肥大受累肌群：突出症状为骨盆带肌肉无力（鸭步、Gower 征）；肩胛带肌（翼状肩）和上臂肌受累程度较轻；腓肠肌假性肥大；心肌损害；呼吸肌损害不受累肌群：面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌、括约肌图图1DMD患者腓肠肌假性肥大患者腓肠肌假性肥大图图3DMD患者晚期严重肌肉患者晚期严重肌肉萎缩，运动萎缩，运动功能基本丧失功能基本丧失 图图2此此家系中兄弟家系中兄弟4人均为人均为DMD患者患者，右右4患者患者12岁，已经不能行走，需坐轮椅岁，已经不能行走，需坐轮椅DMD患者不同年龄阶段的临床特征患者不同年龄阶段的临床特征新生儿期、婴儿期新生儿期、婴儿期：血清 CK 10-30倍升高，注意有无发热、缺氧学龄学龄前期前期（3-5岁）岁）：双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤上楼梯、跳跃运动能力明显落后翼状肩胛、Gowers征双膝反射减弱，双踝反射正常血清CK继续升高，6岁达最高峰，正常值的50-100倍DMD患儿在不同的年龄具有不同的临床特征患儿在不同的年龄具有不同的临床特征学龄学龄早期（早期（6-9岁）岁）：四肢近端肌萎缩明显腰前凸，鸭步，下蹲起立、上楼更加困难上臂上举困难，踝关节挛缩，不能足跟走路学龄学龄晚期（晚期（10-12岁）岁）：上述症状加重，马蹄内翻足，行走很困难双膝反射消失、双踝反射很弱或引不出ECG左房和心室扩大，可有脊柱侧弯DMD患者不同年龄阶段的临床特征患者不同年龄阶段的临床特征青少年期（青少年期（13-17岁）岁）：生活不能自理，需用轮椅外出活动双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧弯，摸头困难，曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩成年期（成年期（18岁以上）岁以上）：全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩进行性加重生活完全不能自理，呼吸困难，常有肺部感染、心力衰竭，年龄越大症状越重血清CK可逐渐降低接近正常值手指屈肌仍可有限的活动，可以使用键盘发邮件DMD患者不同年龄阶段的临床特征患者不同年龄阶段的临床特征诊诊 断（一）断（一）规范化采集病史要点：规范化采集病史要点：孕期情况；出生是否足月？生产方式？有无难产？出生时体重、身长？婴儿期生长发育情况？何时开始学习走路和说话？何时发现运动功能比同龄儿慢？可否跑、跳？何时出现下蹲起立和上楼较同龄儿困难？何时观察到小腿肥大？何时、何因检测到CK显著升高？智力情况？家族史（三代母系家系图）三代母系家系图规范化的体格检查规范化的体格检查重点：重点：身高、体重、体态；语言、智力；下蹲起立；跳跃；坐地抱肩起立；四肢近端肌力及肌萎缩；翼状肩小腿肥大；四肢反射；足跟、足尖走路；肌肉有无压痛（肌炎）；皮肤有无损害（皮肌炎）；关节有无挛缩；竖颈有无困难；关节有无过伸诊诊 断（二）断（二）图图1DMD患者腓肠肌假性肥大患者腓肠肌假性肥大图图2晚期晚期DMD下肢肌萎缩下肢肌萎缩图图3DMD心脏肥大心脏肥大辅助检查（一）辅助检查（一）血清学检测血清学检测血清酶学检测（CK、CK-MB、LDH）：DMD、BMD患者CK异常显著升高（正常值的20-100倍）；DMD晚期，患者肌肉萎缩CK值明显下降其它：Cr明显降低，持续性降低表明病情较重；BNP轻中度升高，与心脏损害有关基因检查基因检查：MLPA：DMD基因79个外显子的缺失/重复DNA测序：DMD基因的点突变、微缺失和微重复突变染色体分析：女性DMD（45，X0）当明确先证者的突变类型后，对其他家系成员进行已知突变位点检测辅助检查（二）辅助检查（二）肌肉活组织检查肌电图：肌原性损害，神经传导速度正常肌肉MRI：肌肉呈不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生的“蚕食现象”；DMD患者近端骨骼肌受累顺序：最早是臀大肌受累，然后依次是大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌，股薄肌和缝匠肌相对不受累其他检查：X线、心电图、超声心动图线、心电图、超声心动图可早期发现DMD患者的心脏受累的程度肺功能检测肺功能检测：用力肺活量下降心肺功能下降随年龄增大而逐渐加重10岁以后每年做一次心肺功能检测智力检测智力检测：1/3 DMD患者轻度智力障碍DMD患者病情不同阶段肌肉病理改变患者病情不同阶段肌肉病理改变（一）早期改变（一）早期改变A 4X肌肉图片；B10X图片：红色箭头示肌束间结缔组织增生，炎症细胞浸润，黑色箭头血管出现部分闭塞；灰色箭头示肌束间脂肪细胞浸润。C：20X图片 红色箭头示再生纤维，细胞周径小，核大，黑色箭头示不透明纤维的肌细胞核中心移位，白色箭头示不透明纤维。D 将C图片箭头所示部分进一步放大 红色箭头示再生纤维，细胞周径小，核大，黑色箭头示肌细胞核中心移位.E,F为正常对照（二）（二）中期改变中期改变DMD中期HE染色：A 4X光镜下可见肌束间结缔组织浸润更加明显，肌束内也明显增加，可见脂肪浸润；B 萎缩和肥大的肌纤维显著增多，黑色箭头示肥大的肌纤维，白色箭头示极度萎缩的肌纤维；C 可见肌细胞裂出现，如黑色箭头所示，红色箭头示巨噬细胞浸润坏死的肌纤维；D 增生的肌纤维成群分布;E 另一患者切片可见同一肌纤维坏死和正常部同时存在；F 多条小血管出现闭塞（三）晚期改变（三）晚期改变DMD晚期HE染色：A 4X光镜下可见肌束间结缔组织浸润更加明显，肌束内也明显增加，细胞数量明显减少；B 萎缩和肥大的肌纤维显著增多，细胞形态不规则，可见较多的细胞碎片，黑色箭头示细胞碎裂呈多块；C 肌细胞数目减少，结缔组织增生非常明显，黑色箭头示个别的肌细胞再生，白色箭头示小血管明显狭窄；D 肌细胞数目减少，细胞肥大，肌细胞裂多见，细胞内炎症细胞浸润;E、F 另一患者HE染色（四）（四）抗肌萎缩蛋白的表达抗肌萎缩蛋白的表达 DMD患者的免疫荧光染色结果患者的免疫荧光染色结果 DMD患者的抗肌萎缩蛋白免疫荧光染色：A 正常对照，细胞膜均匀着色；B 患者DYS-3染色，呈阴性；C 同一患者DYS-1染色，弱阳性；D 同一患者DYS2染色，阴性，极少数纤维弱阳性；E 少数阳性纤维，3端均匀染色；F细胞膜不连续着色 诊断要点诊断要点X-link 隐性遗传，35岁隐袭起病，骨盆带肌肉萎缩无力，走路易跌跤双小腿腓肠肌假性肥大，腱反射减弱或消失，无感觉障碍上楼及蹲位站立困难，翼状肩胛，鸭步，Gowers征阳性，12岁后不能行走，晚期关节挛缩及骨骼畸形CK显著升高；DMD基因的外显子缺失、重复或点突变；肌活检抗肌萎缩蛋白抗体染色阴性心电图右胸前导联出现高R波和左胸前导联出现深Q波肌电图肌源性损害肌肉MRI呈“蚕食现象”诊断要点诊断要点对于典型的DMD患儿若基因检测已确诊，则不需要做肌活检如基因检测阴性或检验条件所限不能进行基因点突变检测，可用抗肌萎缩蛋白抗体对肌肉组织进行免疫组化检测，以明确诊断在新生儿期和婴儿期DMD很难被诊断。但如果有家族史的患儿，家人特别关注及早期做血清CK检测和基因检测，可明确诊断散发性DMD患儿早期确诊的线索往往是因发热、入托等做血液学检查，偶然发现血清肝酶AST、ALT升高，继而发现血清CK显著升高，进一步做DMD基因分析而确诊鉴别诊断鉴别诊断LGMD2C、2D、2E、2F型型：这四型肢带型肌营养不良症均在儿童期有四肢近端肌萎缩、肌无力和血清CK明显增高，需与DMD鉴别。但该病为常染色体隐性遗传，肌活检抗肌萎缩蛋白检测阳性可资鉴别SMA2型型：因有对称分布的四肢近端肌萎缩需与DMD鉴别。但本病起病比DMD早（在一岁半前起病），有肌束震颤；血清CK基因正常；肌电图为前角损害的神经源性损害；肌肉活检病理为神经性肌萎缩，可资鉴别多发性肌炎多发性肌炎/皮肌炎皮肌炎：因对称性肢体近端无力需与DMD鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效治治 疗疗DMD迄今无特异性治疗DMD不可治愈，但可治疗，延缓病情进展，提高生活质量药物治疗物理治疗呼吸和心脏功能的治疗矫形治疗支持治疗心理治疗对症治疗良好的护理药物治疗药物治疗强的松强的松服药时机：46岁运动功能平台期剂量：0.75mg/kg/d，早上顿服疗程：根据药物副作用调整。副作用明显者，可改为每个月前10天服用强的松0.75mg/kg/d，后20天停用强的松，下一个月再序贯使用失去行走能力的DMD患者/体重超过40kg，强的松用量减为0.3mg-0.6mg/kg/d在每次复诊时，对副作用进行评估。患者无法耐受，则减少1/3的激素用量，并一个月后再行评估副作用是否得到控制药物治疗药物治疗 氯沙坦氯沙坦服药时机：6-8岁(BNP,ECG有改变)剂量：12.5-25mg，早上顿服疗程：根据药物副作用调整副作用：下肢浮肿循证医学证据：随机双盲对照可延缓心力衰竭药物治疗药物治疗沙丁胺醇沙丁胺醇服药时机：4岁以上剂量：1.2-2.4mg,bid疗程：根据药物副作用调整副作用：心率增快机制：是一种非甾体类2受体激动剂，可促进肌肉蛋白的合成，促进肌卫星细胞的增殖。长期疗效有待于进一步观察研究其他药物：如肌苷肌苷康复治疗康复治疗DMD患者需要终生接受不同类别的康复治疗，维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩早期进行肌肉阻力运动训练早期进行肌肉阻力运动训练学龄前期进行适当的肌肉阻力训练，使DMD患者的肌力增强不可进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等每天被动伸展上下肢关节2030次，夜间用夹板固定或用踝足矫形器，可使挛缩减轻康复治疗康复治疗保持日常一般活动保持日常一般活动学龄早期和学龄晚期应坚持行走不参加体育比赛注意保持直立位可延缓脊柱侧凸青少年期患者丧失行走能力后，挛缩和脊柱侧凸迅速发展，用日间夹板或站立床控制关节挛缩；用脊柱支架延缓脊柱侧凸重视肩肘腕指关节的牵伸，尽量保持上肢的运动功能注重手指功能的训练注重手指功能的训练：成年期患者在轮椅上的活动能力进一步下降，生活基本上不能自理；康复治疗应特别关注上肢肌肉以尽量减轻关节挛缩（训练患者手指屈肌操纵电动轮椅电钮，使用计算机的键盘）每天常规牵伸肘关节、前臂肌、腕关节和指关节的肌肉在成年期也要加强对髋、膝、踝关节的牵伸，以减轻关节僵硬呼吸系统并发症的治疗呼吸系统并发症的治疗大多数DMD患者死于呼吸系统并发症：肺部感染、呼吸衰竭10-14岁，或失去了行走能力后，肺活量逐年进行性下降无创呼吸机的使用无创呼吸机的使用：肺活量低于50的患者应及时应用无创呼吸机夜间有高碳酸血症而白天正常的患者在夜间使用双水平正压无创呼吸机患者白天也出现低通气症状和低氧血症，则24小时使用无创呼吸机心脏病变的治疗心脏病变的治疗心力衰竭是DMD患者死亡的第二常见原因心功能恶化通常贯穿DMD整个病程心脏损害以扩张性心肌病和心律失常最常见ACEI或ARB：当超声心动图有左室扩大，或DMD患儿有9岁以上，可每晨口服培哚普利或氯沙坦，其剂量应与年龄和体重相配受体阻滞剂：倍他乐克。用于心律失常，心动过速；可提高射血分数和促进心室重构；其剂量应与年龄和体重相配利尿剂：双氢克尿噻。减轻心脏前负荷洋地黄类药物：若DMD患者的扩张性心肌损害明显影响射血功能，可使用地高辛DMD患者治疗的其它问题患者治疗的其它问题营养营养DMD确诊后，终生均要保持良好的营养状态；预防营养不良和肥胖体重过轻：要注意有无吞咽困难、心脏和呼吸系统并发症食用高蛋白食物；多吃蔬菜、水果、少食脂肪和糖类吞咽困难吞咽困难DMD患者成年期，咽部肌肉无力可有吞咽困难，造成营养不良若因进食困难影响到体重，可留置胃管，防止误吸便秘骨质疏松骨质疏松：DMD患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松；应每年检查一次骨密度；每年在冬天检测血中维生素D水平，若降低应及时补充维生素D3和钙/钙尔奇D心理治疗心理治疗教育教育家庭护理家庭护理预预 防防检出携带者产前诊断人工流产患病胎儿步骤：确定先证者的基因型确定其母亲是否是携带者携带者怀孕以后确定是男胎/女胎对男胎进行产前基因诊断若是病胎则终止妊娠预预 防防 携带者的检出生育过DMD患儿的母亲外周血检测不是携带者，未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险。她可能是生殖细胞嵌合体，其卵细胞可能发生基因突变 胎儿性别鉴定X-Link隐性遗传,绝大部分见于男性;性别鉴定在产前诊断中起重要作用产前基因诊断男胎则应对胎儿细胞DNA进行基因分析，判断胎儿是否携带与先证者和携带者相同的突变位点；若是，知情同意选择性流产若女胎是携带者，应告知受检夫妇胚胎种植前遗传学诊断（PGD）PGD是建立在体外受精与胚胎移植的基础上，在68细胞阶段的胚胎活检1个细胞用于遗传学检测；移植没有疾病的胚胎遗传性共济失调遗传性共济失调(hereditaryataxia,HA)概概 述述遗传性共济失调（HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，约占神经系统遗传性疾病的 10%15%HA的遗传方式以常染色体显性遗传（AD）为主，部分可呈常染色体隐性遗传（AR），极少数为 X-连锁遗传（X-linked）和线粒体遗传（mitochondrial）；散发病例亦不少见HA多于20-40岁发病，但也有婴幼儿及老年发病者，临床上以共济运动障碍为主要特征，可伴有复杂的神经系统损害，亦可伴有非神经系统表现在 欧 洲，常 染 色 体 显 性 遗 传 性 小 脑 性 共 济 失 调（ADCA）的患病率约为13/10万，常染色体隐性遗传小脑性共济失调（ARCA）中最常见的弗里德赖希共济失调（FRDA）患病率约为34/10万在我国ARCA中，共济失调毛细血管扩张症（AT）有所报道，其他亚型罕见报道，FRDA仅有临床报道而缺乏基因诊断概概 述述ADCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型致病基因编码区非核苷酸异常重复扩增突变（点突变、插入/缺失突变等）导致的亚型等ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆致病基因内含子三核苷酸重复突变致病基因编码区点突变、插入/缺失突变、拷贝数变异等所致发病机制发病机制致病基因编码区CAG三核苷酸重复突变所致的SCA亚型SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA 致病基因非编码区多核苷酸重复突变所致的SCA亚型 SCA8：ATXN8OS 的3端CTA/CTG 三核苷酸重复扩展突变 SCA10：ATXN10的9号内含子区ATTCT五核苷酸重复扩展突变SCA12：PPP2R2B的5端CAG三核苷酸重复扩展突变SCA31：PLEKHG4的3端TAGAA五核苷酸重复扩展突变SCA36：NOP56的内含子区GGCCTG六核苷酸重复扩展突变致病基因编码区非核苷酸重复突变所致的SCA亚型SCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15/16/29、SCA19/22、SCA20、SCA23、SCA27、SCA28、SCA35、SCA38和SCA40常染色体显性遗传共济失调突变类型常染色体显性遗传共济失调突变类型外显子区外显子区CAG三核苷酸重复突变三核苷酸重复突变SCA1/ATXN1SCA2/ATXN2SCA3/ATXN3SCA6/CACNA1ASCA7/ATXN7SCA17/TBPDRPLA/ATN1非编码区三核苷酸或多核苷酸重复突变非编码区三核苷酸或多核苷酸重复突变SCA8(CTG and CAG)SCA10/ATXN10(CTG)SCA12/PPP2R2B(ATTCT)SCA31/TK2/BEAN(TGGAA)SCA36/NOP56(GGCCTG)传统突变传统突变16q22.1/puratrophineSCA5/SPTBN2SCA11/TTBK2SCA13/KCNC3SCA14/PKCGSCA15=16=29/ITPR1SCA22/KCND3SCA23/PDYNSCA27/FGF14SCA28/AFGL3L2SCA35/TGM6重排、缺失突变重排、缺失突变SCA15=16/ITPR1SCA20(2.6Mb CNV)CAG3,5,6 NtR420H,F448L重排突变缺失突变发病机制发病机制按遗传方式分类ADCA：包括SCA和发作性共济失调（EA），SCA还包括齿状核红核苍白球路易体萎缩；根据 Harding分型可分为ADCA、ADCA和ADCAARCA：包括 FRDA、AT、Joubert综合征等X-连锁小脑性共济失调：包括肾上腺脑白质营养不良（ALD）、脆性 X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）等线粒体遗传小脑性共济失调：包括肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 （MERRF）综合征、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （MELAS）综合征等临床分型临床分型按病因、临床表现及分子遗传学类型分类先天性共济失调：包括Joubert综合征、Dandy-Walker综合征等代谢障碍性共济失调：包括脂蛋白缺乏症（ABL）、AVED等DNA修复缺陷性共济失调：包括AT、AOA1、AOA2等 退行性共济失调：包括SCA、FRDA等临床分型临床分型u神经系统的临床表现运动障碍表现共济运动障碍：步态不稳是最常见的首发症状，表现为醉酒样或剪刀步伐吐词不清可表现为爆发性言语或吟诗样言语吞咽困难和饮水呛咳也较明显书写障碍可表现为“书写过大症”眼球震颤可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤等眼球运动障碍可表现为核上性眼肌麻痹、注视麻痹、慢眼动等指鼻试验可表现为指鼻不准临床表现u神经系统的临床表现运动障碍表现共济运动障碍：轮替试验可表现为动作缓慢、节律不均跟膝胫试验可表现为抬腿和触膝动作不稳闭目难立征可表现为睁眼和闭眼均站立不稳震颤可表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤，若伴有锥体外系损害，可出现静止性震颤临床表现u神经系统的临床表现运动障碍表现锥体束受损表现表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、髌阵挛和踝阵挛、巴宾斯基征阳性等行走时呈痉挛性步态锥体外系受损表现可伴发帕金森病样表现或出现面、舌肌搐颤，手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作等临床表现u神经系统的临床表现大脑皮质受损症状可伴发癫痫认知障碍（注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等）肌阵挛精神行为异常（抑郁、睡眠障碍、偏执倾向等）其它神经系统症状脑神经病变：视神经及视网膜病变，包括原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；可伴发听力障碍及嗅觉异常自主神经病变：可伴自主神经功能紊乱其他周围神经病变临床表现u神经系统以外的临床表现心脏病变：表现为心肌肥厚、房室传导阻滞等内分泌代谢异常：表现为糖代谢异常、脂肪酸代谢异常、磷脂代谢异常、脂蛋白代谢异常、维生素代谢异常等骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸等皮肤病变：表现为球结膜和面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞征等临床表现脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA 1-40SCA的共同特征包括：成年期起病；常染色体显性遗传；共济失调；遗传早现（连续数代发病年龄提前，病情加重）脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调Harding根据是否伴有眼肌麻痹/锥体外系症状/视网膜色素变性将SCA分为三型：ADCA I型/II型/III型，为临床诊断及基因诊断提供线索 SCA发病与种族有关：SCA 1-2 意大利/英国多见；SCA3 中国/德国/葡萄牙常见 遗传性脊髓小脑遗传性脊髓小脑性共济失调分类性共济失调分类/遗传方式遗传方式/临临床特征床特征(n为正常的三核苷酸重复序列次数,P为病人的重复序列次数)遗传性脊髓小脑遗传性脊髓小脑性共济失调分类性共济失调分类/遗传方式遗传方式/临临床特征床特征SCA病因与发病机制常染色体显性遗传,具有遗传异质性 特征性基因缺陷：CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道（该通道位于功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上）其他突变：CTG三核苷酸(SCA8)；ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增 扩增片断大小与疾病严重性有关;发病年龄越小,病情越重 AD-SCA的定位与克隆（一）-亚型MIM#基因基因产物基因位点 SCA1164400ATAXIN1Ataxin 16p22.3SCA2183090ATAXIN2Ataxin 212q24.13SCA3/MJD109150MJD1Ataxin 314q32.12SCA4600223-16q22.1SCA5600224SPTBN2Beta-III Spectrin11q13.2SCA6183086CACNACACNA19p13.13SCA7164500ATAXIN7Ataxin 73p13-p12 SCA8608768ATXN8/ATXN8OSAtaxin 813q21 SCA10603516ATXN10/ATAXIN 10Ataxin 1022q13.31SCA11604432TTBK2TTBK215q15.2 SCA12604326PPP2R2BPP2A5q32SCA13605259KCNC3KCNC319q13.33 SCA14605361PRKCGPKC19q13.42 SCA15/SCA16/SCA29606658ITPR1ITPR13p24.2-3ptr 亚型MIM#基因基因产物基因位点 SCA17607136TBPTBP6q27SCA18607458IFRD1IFRD17q31-q32SCA19/SCA22607346KCND3KCND31p13.2SCA20608687-11p13-q11SCA21607454-7p21.3-p15.1SCA23610245PDYN PDYN20p13-p12.2SCA25608703-2p21-p13SCA26609306-19p13.3SCA27609307FGF14FGF1413q33.1SCA28610246AFG2AFG218p11.22-q11.2SCA30613371ODZ3ODZ34q34.3-q35.1SCA31/16q-ADCA117210PLEKHG4/BEAN/TK2-16q21SCA35613908TGM6TG620p13-12.2SCA36614153NOP56NOP5620p13SCA37-1p32SCA38611805ELOVL5ELOVL56p12.1SCA40611204CCDC88CCCDC88C14q32.11DRPLA125370ATN1atrophin-112p13.31AD-SCA的定位与克隆（二）血清学检测：某些患者可出现血糖、血脂、血维生素 E或植烷酸水平等异常神经电生理学检查：部分患者可出现体感诱发电位、听觉诱发电位、视觉诱发电位、眼震电图、神经肌电图等异常常规影像学检查：CT或MRI检查可显示小脑或脑干不同程度萎缩，部分患者可见颈髓萎缩功能影像学检查某些患者脑MRS可显示小脑NAA/Cr和 NAA/Cho比值显著降低部分患者脑SPECT或PET检查可显示小脑、脑干、基底节等部位的局部脑血流量、氧代谢率和葡萄糖代谢率显著降低辅助检查 MRI检查显示小脑萎缩临床诊断标准缓慢发生、进展性、对称性共济失调遗传家族史辅助检查（血清学检测、神经电生理学检查、影像学检查等）的支持证据临床诊断其他遗传性因素所致共济失调遗传性痉挛性截瘫（HSP）复杂型非遗传因素所致共济失调非遗传性神经退行性共济失调多系统萎缩散发性成年起病型共济失调其他获得性共济失调中毒性共济失调（酒精、药物、重金属、有机溶剂等所致）免疫介导性共济失调（多发性硬化、副肿瘤综合征等）感染/感染后疾病（小脑脓肿、小脑炎等）颅脑创伤新生性疾病（小脑肿瘤、转移性肿瘤等）内分泌代谢异常（甲状腺功能减退等）鉴别诊断异同点异同点HAHSPMSASAOA中毒性中毒性共济失共济失调调免疫介免疫介导性共导性共济失调济失调感染感染/感感染后疾染后疾病病颅脑颅脑创伤创伤新生性新生性疾病疾病内分泌内分泌代谢异代谢异常疾病常疾病相同点相同点临床临床表现表现共济运动障碍共济运动障碍影像学影像学头部头部MRI可发现小脑萎缩可发现小脑萎缩不同点不同点病因病因HA致致病基因病基因突变突变HSP致致病基因病基因突变突变原因未原因未明明原因未原因未明明酒精、酒精、药物、药物、重金属重金属等毒物等毒物免疫异免疫异常常感染感染外伤外伤肿瘤肿瘤内分泌内分泌代谢异代谢异常常诊断诊断方式方式基因基因诊断诊断基因基因诊断诊断排除遗排除遗传性及传性及其他获其他获得性因得性因素素排除遗排除遗传性及传性及其他获其他获得性因得性因素素排除遗排除遗传性因传性因素，有素，有中毒性中毒性证据证据排除遗排除遗传性因传性因素，有素，有免疫异免疫异常证据常证据排除遗排除遗传性因传性因素，有素，有感染证感染证据据排除遗排除遗传性因传性因素，有素，有外伤史外伤史排除遗排除遗传性因传性因素，高素，高度怀疑度怀疑/确诊肿确诊肿瘤瘤排除遗排除遗传性因传性因素，有素，有内分泌内分泌代谢异代谢异常证据常证据治疗治疗对症对症治疗治疗对症对症治疗治疗对症对症治疗治疗对症对症治疗治疗病因病因治疗治疗免疫抑免疫抑制治疗制治疗抗感染抗感染治疗治疗手术手术治疗治疗手术、手术、放疗、放疗、化疗化疗病因病因治疗治疗HA与其他遗传性及非遗传性因素所致的共济失调的鉴别与其他遗传性及非遗传性因素所致的共济失调的鉴别鉴别诊断近年由于高通量测序已普遍开展，可同时对多个基因进行检测基因检测策略：首先考虑遗传方式，其次考虑伴随症状如为常染色体显性遗传，首选分析SCA，按发病率高低首选筛查SCA3、SCA2、SCA1，再次筛查SCA6、SCA7，SCA8、SCA36、SCA35如为常染色体隐性遗传，按发病率首先分析常见的AT，其次筛查AOA1、AOA2、SCAs、SCAR16如伴有视网膜色素变性，则首先分析SCA7，再分析其他亚型如为发作性，首选分析EA，其中EA2最为常见基因诊断在散发病例中，大部分病例是酒精中毒等环境因素引起，但仍有某些病例由于家族史不清楚如遗传早现造成子代先于亲代发病、新生突变等而归为散发性病例，故仍需进行基因诊断在散发性SCA中，基因诊断首先筛查SCA3/MJD，再依次筛查SCA6、SCA2、SCA1等基因诊断ADCA基因检测策略基因检测策略ARCA基因检测策略基因检测策略目前尚无能够完全阻止病情进展的方案，尚无有效的病因治疗，临床上仍以对症和支持治疗为主，许多药物缺乏循证医学的证据，以临床经验治疗为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力治疗原则治疗原则药物治疗神经保护剂：如辅酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞、海藻糖等氨基酸类：NMDA受体变构激活剂D-环丝氨酸可部分改善躯体共济失调症状，支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等可部分改善SCA6患者症状维生素类：可试用B族维生素、维生素E等；选择性维生素E缺乏性共济失调者首选维生素E非药物治疗神经康复：持续平衡功能锻炼；言语训练基因治疗和干细胞移植治疗治治疗疗对症治疗共济失调症状：5-HT1A受体激动剂丁螺环酮、坦度螺酮可部分改善症状锥体外系症状：左旋多巴及其复合制剂、苯海索、金刚烷胺等可部分改善症状痉挛症状：可选用氯苯氨丁酸、加巴喷丁、巴氯芬等等肌阵挛症状：首选氯硝西泮癫痫：可选用丙戊酸钠、奥卡西平、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦等认知功能障碍：可选用多奈哌齐和美金刚等抑郁症：首选选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药物，如帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等治治疗疗该类疾病的预防重点在于遗传咨询，产前诊断或胚胎植入前诊断是目前有效控制发病的最佳手段在遗传咨询过程中要注意伦理、社会、心理和法律等，实行多科合作，建议在自愿的情况下对患者的后代进行基因检测，患者和症状前患者在生育时可进行产前诊断遗传咨询遗传咨询脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy,SMA)脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症(SMA)遗传方式：常染色体隐性，致病基因为运动神经元生存基因（SMN)年龄：多在儿童期发病，新生儿的发生率约1/6000临床表现：由于脊髓前角细胞和脑干脑神经运动核变性所致，表现为进行性、对称性肢体无力及肌萎缩，死亡率及致残率高分型：/型，其中型是婴儿期最常见致死性遗传病之一型型型型Lancet 2008;371(9630):2120-33.SMA临床分型临床分型型型：出生后：出生后6个月以内起病，不能独坐个月以内起病，不能独坐A型：型：0型，出生即出现关节挛缩，呼吸窘迫型，出生即出现关节挛缩，呼吸窘迫B型：出生后型：出生后3个月内起病个月内起病C型：出生后型：出生后3个月后起病个月后起病a：3岁以前发生，到岁以前发生，到40岁不能岁不能走路走路b：3岁以后发生，岁以后发生，40岁之前还能岁之前还能走路走路SMA分型发病年龄最佳功能自然死亡年龄（重型）0-6个月不能坐2岁（轻型）18个月能站能走成年（