肿瘤内科治疗进展.ppt

肿瘤内科与综合治疗进肿瘤内科与综合治疗进展展胡国清 内内 容容 简简 介介一一.肿瘤内科治疗的肿瘤内科治疗的发展和现状发展和现状1.1.肿瘤的发病情况肿瘤的发病情况2.2.内科治疗发展情况内科治疗发展情况3.3.内科治疗水平及进内科治疗水平及进展状况展状况 二二.内科与综合治疗的原则内科与综合治疗的原则和策略和策略1.1.综合治疗综合治疗2.2.细胞增殖动力学：细胞增殖动力学：分四小部分分四小部分3.3.剂量强度剂量强度4.4.根治性化疗根治性化疗5.5.克服耐药克服耐药 三三.展望展望肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤的发病情况：癌症发病率逐年增加，近癌症发病率逐年增加，近1010年来更明显年来更明显 WHO1998WHO1998年估计：年估计：新发病例新发病例10001000万万/年年死于癌症死于癌症600-700600-700万万/年年预计预计20202020年新发病例年新发病例14701470万万/年年 我国（我国（9090年代初）新发病例年代初）新发病例160160万万/年，年，现有患者现有患者300300万，死于癌症万，死于癌症130130万万/年年肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况 19461946年年GilmanGilman和和PhilipsPhilips发表氮芥治疗发表氮芥治疗淋巴瘤为开端淋巴瘤为开端 19481948年年MTXMTX（抗叶酸药）治疗白血病有效（抗叶酸药）治疗白血病有效 19501950年年MTXMTX成为治疗绒癌有效药物成为治疗绒癌有效药物 19561956年放线菌素年放线菌素D D（ACTDACTD）治疗肾母细胞）治疗肾母细胞瘤、瘤、绒癌有效绒癌有效 19571957年合成年合成CTXCTX、5-Fu5-Fu 肿瘤内科治疗的发展和现肿瘤内科治疗的发展和现状状肿瘤内科治疗发展情况 19671967年分离出年分离出ADMADM 19711971年年DDPDDP临床应用，临床应用，第第2 2、3 3代铂类已上代铂类已上 市市 2020世纪世纪8080年代后期年代后期NVBNVB、PTXPTX（紫杉醇）（紫杉醇）用用 于临床于临床 2020世纪世纪8080年代后期开发出年代后期开发出5-5-HT3 3和和G-CSFG-CSF，使化疗的最大障碍使化疗的最大障碍骨髓抑制及严重呕吐骨髓抑制及严重呕吐取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗起到重要的作用起到重要的作用 肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤治疗的发展治愈率治愈率时间时间外科治疗外科治疗放射治疗放射治疗内科治疗内科治疗18941894乳腺根治术乳腺根治术发现发现X X线线20%192020%1920抗生素抗生素250KV250KV移植性动物移植性动物肿瘤肿瘤19461946支持治疗支持治疗氮芥治疗淋氮芥治疗淋巴瘤巴瘤19551955根治手术根治手术治愈绒癌治愈绒癌33%195733%1957微小转移灶微小转移灶6060CoCo机机19611961直线加速器直线加速器治愈白血病治愈白血病及及晚期霍奇金晚期霍奇金病病36%197036%1970切除转移瘤切除转移瘤放射增敏放射增敏辅助化疗辅助化疗免疫治疗免疫治疗细胞杂交技细胞杂交技术术粒子治疗粒子治疗多药耐药多药耐药 肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤治疗的发展 治愈率治愈率时间时间外科治疗外科治疗放射治疗放射治疗内科治疗内科治疗 41%198041%1980保守手术保守手术快中子治疗快中子治疗生物治疗生物治疗整形手术整形手术应用应用CTCT设计设计单克隆抗体单克隆抗体剂量强度剂量强度AMBTAMBT49%198549%1985与其他治疗与其他治疗热疗热疗初次化疗初次化疗方法结合方法结合解决耐药解决耐药三维放疗三维放疗生化治疗生化治疗针对靶系统针对靶系统反义核苷酸反义核苷酸制剂制剂19901990检测转移检测转移监测治疗反应监测治疗反应测定残存肿测定残存肿瘤瘤 肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状美国儿童肿瘤美国儿童肿瘤3636年间年间5 5年生存率的提高年生存率的提高19601960年年19961996年年所有部位所有部位28%70%28%70%骨关节骨关节20%64%20%64%神经母细胞瘤神经母细胞瘤25%61%25%61%脑和其他神经系统脑和其他神经系统35%60%35%60%肾母细胞瘤肾母细胞瘤33%92%33%92%HodgkinHodgkin病病52%92%52%92%急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病4%78%4%78%急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病3%28%3%28%非非HodgkinHodgkin淋巴瘤淋巴瘤18%69%18%69%肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状内科治疗的水平 内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率 30%30%）淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤、急性白血病肿瘤、急性白血病 术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤 可以明显延长生存期（治愈率可以明显延长生存期（治愈率 60%60%儿童急淋；儿童急淋；CR95%CR95%，治愈率，治愈率50%50%播散性播散性HDHD：MOPPMOPP方案方案CR60-80%CR60-80%，治愈率，治愈率 40-40-50%50%；MOPP/ABVDMOPP/ABVD交替使用无病生存率交替使用无病生存率75%75%NHLNHL：CHOPCHOP方案无病生存率方案无病生存率30-40%30-40%；M-BACOPM-BACOP等方案，无病生存率等方案，无病生存率50-60%50-60%BurkittBurkitt淋巴瘤：淋巴瘤：、期单用期单用CTXCTX即可治愈即可治愈 急粒；急粒；DNR+Ara-CDNR+Ara-C方案方案CR50%CR50%肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状多种肿瘤化疗疗效进展状况 睾丸癌：睾丸癌：VBPVBP方案方案CR50-70%CR50-70%肾母细胞瘤：局部手术和肾母细胞瘤：局部手术和/或放疗或放疗+ACTD+ACTD治愈率治愈率80%80%卵巢癌：卵巢癌：ADM+DDPADM+DDP方案方案CR40%CR40%成骨肉瘤：术后成骨肉瘤：术后HD-MTX+ADM+DDPHD-MTX+ADM+DDP无病生存率无病生存率50-70%50-70%小细胞肺癌（局限期）：小细胞肺癌（局限期）：CR40-60%CR40-60%乳腺乳腺 癌（绝经前、根治术后）：癌（绝经前、根治术后）：CMFCMF辅助化疗辅助化疗2020年年总生存率总生存率47%47%，单纯手术，单纯手术24%24%；、期术后辅期术后辅助助化疗（化疗（FACFAC方案）方案）1010年总生存率年总生存率54%54%，单纯手术，单纯手术33%33%内科与综合治疗原则和策略内科与综合治疗原则和策略（一）（一）综合治疗综合治疗 1、综合治疗定义、综合治疗定义 2、综合治疗原则、综合治疗原则 3、综合治疗模式、综合治疗模式综合治疗定义综合治疗定义根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量它重视病人身体和疾病两方面不排斥任何有效方法综合治疗原则综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞生物学规律2、安排要合理综合治疗原则综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞生物学规律肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面：局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发远处播散机体免疫功能低下，为复发创造条件处理病人应首先明确以下三点处理病人应首先明确以下三点(1)病人的机体状况特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为：特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为：第一阶段第一阶段 尽可能除去肿瘤；尽可能除去肿瘤；第二阶段第二阶段 使病人体力各方面得到恢复，使病人体力各方面得到恢复，尤其是免疫和骨髓功能，尤其是免疫和骨髓功能，以后视情况再进行强化治疗以后视情况再进行强化治疗,治疗后还需不断提高病人免疫力治疗后还需不断提高病人免疫力(2)、局限与播散、局限与播散要抓住主要威胁或首先需解决的问题局限而播散趋向较小的肿瘤：如NSCLC手术、放疗播散趋向较大的肿瘤：小细胞肺癌化疗、手术、放疗(3)、治疗的益处和负担、治疗的益处和负担手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用衡量增加一种治疗给病人带来的得失根治性治疗应尽可能保留器官2、安排要合理、安排要合理要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案NSCLC局部控制相对是主要问题，SCLC多数诊断时即为播散性，化疗为首选个体化治疗原则个体化治疗原则具体病人的预期寿命病人对治疗的耐受性期望的生存质量病人的愿望各种肿瘤的异质性根据以上内容科学设计综合治疗方案生存率与生存质量并重原则生存率与生存质量并重原则病人预期寿命是否因治疗而延长病人生存质量是否因治疗而改善病人生活依赖性是否因治疗而改变综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高综合治疗的模式综合治疗的模式放疗与化疗联合理由：相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身某些药物可增加放疗敏感性，如某些药物可增加放疗敏感性，如5FU5FU、DDPDDP、HUHU放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用位复发，放疗可增加细胞毒作用方式方式先放疗后化疗：部分乳腺癌先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤交替进行：头颈部肿瘤手术、放疗、化疗联合手术、放疗、化疗联合理由：减少局部复发机会减少局部复发机会术后放疗术后放疗缩小手术范围，增加手术切除机会缩小手术范围，增加手术切除机会术前术前放疗，如头颈肿瘤放疗，如头颈肿瘤降低远处转移降低远处转移术后化疗术后化疗提高晚期肿瘤的切除机会提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗术前化疗方式：方式：术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（A A期）、小细胞肺癌术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤癌症多学科综合治疗研究趋向癌症多学科综合治疗研究趋向加强细胞分子生物学预测和预后因素研究加强细胞分子生物学预测和预后因素研究采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法本有效证据方法疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗择，手术、化疗、放疗（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期增殖周期又分为增殖周期又分为G1G1、S S、G2G2、MM期期SS期期对干扰核酸合成的药物较敏感对干扰核酸合成的药物较敏感MM期期对长春碱类、鬼臼类敏感对长春碱类、鬼臼类敏感烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（CCNSCCCNSC）只作用于某一时期只作用于某一时期(如如S S、MM期期)的药物称为周期特异的药物称为周期特异 性药性药 物（物（CCSCCCSC）G0G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学两类药物特性比较两类药物特性比较CCNSCCCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞CCSCCCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用 CCNSCCCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加数倍或数十倍数倍或数十倍CCSCCCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡 CCNSCCCNSC宜一次推注，宜一次推注，CCSCCCSC则宜慢滴、肌注或口服则宜慢滴、肌注或口服（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义1.1.数量概念数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有10101010-10-101212（约（约10-1000g10-1000g），能使细胞数减少），能使细胞数减少2-32-3个对数级，就可个对数级，就可达达CRCR，CRCR时残存瘤细胞数仍可达时残存瘤细胞数仍可达10109 9-10-101010（1-1-10g10g）。诱导阶段达）。诱导阶段达CRCR，只是根治的第一步，继续强，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到化治疗，使残存细胞数降低到10106 6以下、机体免疫可消以下、机体免疫可消灭数量十分必要灭数量十分必要（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学 2.2.每个化疗周期长短设计每个化疗周期长短设计主张应包括几个细胞增殖周期主张应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、BurkittBurkitt、SCLCSCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-86-8周内给药周内给药3-43-4次较合理，一个增殖周期内反复给药次较合理，一个增殖周期内反复给药2-32-3次，次，疗效明显增强疗效明显增强周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差疗效也较差（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学3.3.联合化疗应遵循以下原则联合化疗应遵循以下原则：选单药应用有效的药物选单药应用有效的药物 应包括两类以上作用机制不同的药物，常用应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSCCCNSC和和CCSCCCSC配合配合 尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性 药物数量多主张药物数量多主张3-43-4个最好，太多并不提高疗效个最好，太多并不提高疗效 序贯用药较合理序贯用药较合理CCNSCCCNSC使使G0G0期细胞进入增殖周期，有利期细胞进入增殖周期，有利CCSCCCSC发挥发挥作用，作用，CCSCCCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如VCRVCR阻滞细胞于阻滞细胞于MM期期（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学4.给药途径与治疗时限CCNSCCCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNADNA结合起结合起作用；作用；CCSCCCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNADNA合成合成肾母细胞瘤：手术、放疗后给肾母细胞瘤：手术、放疗后给6 6周期，疗效同周期，疗效同1212周期周期乳腺癌（腋窝乳腺癌（腋窝LN1-3+LN1-3+）：术后）：术后CMF6CMF6疗程同疗程同1212疗程疗程HDHD：MOPPMOPP或或MOPP/ABVDMOPP/ABVD交替交替6-86-8周期足够周期足够打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2 2年的规范，年的规范，6 6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用用（三（三.）剂量强度（）剂量强度（dose intensity，DI）剂量强度剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/mmg/m2 2/w/w），而不），而不计较给药途径计较给药途径是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关得出的，基础是剂量关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、瘤、乳腺癌、SCLCSCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌、。但不敏感肿瘤如大肠癌、NSCLCNSCLC，DIDI与疗效并无线性关系与疗效并无线性关系DIDI概念也是临床应用高剂量化疗的基础概念也是临床应用高剂量化疗的基础（四（四.）根治性化疗）根治性化疗肿瘤细胞数与化疗的关系肿瘤细胞数与化疗的关系 1 1个体细胞恶变后，经个体细胞恶变后，经3030次倍增，需数月至数年，细次倍增，需数月至数年，细胞数达胞数达10109 9可形成直径为可形成直径为1cm1cm的肿块，达临床可诊断的肿块，达临床可诊断程度程度 不治疗，再倍增不治疗，再倍增1010次，细胞数次，细胞数10101212、肿瘤重达、肿瘤重达1Kg1Kg，可致死可致死 经治疗，细胞被杀灭经治疗，细胞被杀灭99.999%99.999%，即，即5 5个对数杀灭，体个对数杀灭，体内仍残存内仍残存10104 4细胞，但达临床细胞，但达临床CRCR 停止治疗加有利于肿瘤细胞生长的条件，继续增殖，停止治疗加有利于肿瘤细胞生长的条件，继续增殖，超过超过10109 9达临床复发达临床复发（四（四.）根治性化疗）根治性化疗分2个阶段诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至101099以下，即以下，即CRCRCRCR后继续巩固化疗，继续杀灭肿瘤细后继续巩固化疗，继续杀灭肿瘤细 胞胞直直至全部杀灭，达真正治愈。亦有认为，根至全部杀灭，达真正治愈。亦有认为，根治性化疗大量杀灭瘤细胞，残存少量（治性化疗大量杀灭瘤细胞，残存少量（10106 6以下），可经生物治疗或自身免疫机制彻以下），可经生物治疗或自身免疫机制彻底清除而获治愈。底清除而获治愈。（五）克服耐药（五）克服耐药肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效发现多药耐药（发现多药耐药（MDRMDR）现象、多药耐药基因（）现象、多药耐药基因（mdr-1mdr-1，mdr-pmdr-p）、）、p-p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。途径。实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1Top-1抑制剂）抑制剂）有效有效新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。展望展望提高内科治疗效果的策略提高内科治疗效果的策略1.1.寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶抑制剂抑制剂2.2.发展已知药物高效低毒的衍生物发展已知药物高效低毒的衍生物3.3.克服耐药基因（使克服耐药基因（使mdrmdr逆转）逆转）4.4.增高剂量强度（增高剂量强度（DoseintensityDoseintensity，DIDI）5.5.针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白质等质等6.6.改进给药途径提高局部药物浓度改进给药途径提高局部药物浓度7.7.通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能8.8.通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能9.9.基因治疗基因治疗10.10.化疗增敏剂化疗增敏剂