运动神经元病-的发病机理.ppt

运动神经元病的发运动神经元病的发病机理病机理 傅健1874年，Jean Mactin Charcot是一组病因未明，选择性侵犯运动系统或某一部分的进行性变性病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。发病机理发病机理兴奋性氨基酸毒性作用 基因方面免疫因素 神经营养因子其它未明因素兴奋性氨基酸毒性作用-1非非NMDANMDA受体受体+Glu+Glu氯、钠离子内流氯、钠离子内流神经原肿胀神经原肿胀 NMDA NMDA受体受体+Glu+Glu 钙内流钙内流 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C等等 蛋白分解蛋白分解 自由基形成、脂质超氧化自由基形成、脂质超氧化 神经元自行溶解神经元自行溶解兴奋性氨基酸毒性作用-2 兴奋性氨基酸毒性作用参与兴奋性氨基酸毒性作用参与ALSALS发病的证据发病的证据ALSALS尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少运动皮层运动皮层KAKA增加，脊髓增加，脊髓KAKA及及AMPAAMPA增加增加反映神经元的死亡及过量的释放反映神经元的死亡及过量的释放摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提示摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提示失神经改变，致运动神经元病及轴突病失神经改变，致运动神经元病及轴突病小鼠鞘内注射小鼠鞘内注射KAKA及及NMDANMDA致脊髓神经元的变性致脊髓神经元的变性兴奋性氨基酸毒性作用-3 谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内摄取释放的谷氨酸，终止其作用ALS的皮层、脊髓此系统减少基因因素-1与染色体与染色体2222长臂上的基因连锁长臂上的基因连锁存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素抑存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素抑制因子，是神经元的保护剂制因子，是神经元的保护剂神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个重神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个重要的病理特点，动物实验也证实。要的病理特点，动物实验也证实。正常情况下，正常情况下，NFNF在胞质中合成，沿轴索慢运输，在胞质中合成，沿轴索慢运输，期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。NFNF蓄积是轴索运输障碍直接原因蓄积是轴索运输障碍直接原因免疫因素体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系统有免疫球蛋白及其复合物的沉积细胞免疫：细胞浸润，巨噬细胞，白细胞抗原表达神经营养因子 如睫状节神经细胞诱向因子 在正常情况下，尤其是神经损伤时，能减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致肌萎缩及运动元的消失。散发性运动神经元病散发性运动神经元病 病理-1脊髓前角细胞和脑干下部运动核脊髓前角细胞和脑干下部运动核 神经细胞神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神经元受累早经元受累早 前根前根 变薄变薄 运动神经中的有髓纤维运动神经中的有髓纤维 不成比例的丧失不成比例的丧失 骨骼肌骨骼肌 典型的不同阶段的失神经支配性典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎肌萎缩。缩。病理-2皮质脊髓束皮质脊髓束 变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追踪变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘退变至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质BetzBetz细胞细胞丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性纤维易受累。丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性纤维易受累。伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化 除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神经除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶下外元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶下外侧皮质。未见侧皮质。未见AlzheimerAlzheimer病和病和PickPick病的组织学改变。病的组织学改变。偶见神经元纤维变性。偶见神经元纤维变性。临床表现临床表现肌萎缩性侧索硬化症（肌萎缩性侧索硬化症（肌萎缩性侧索硬化症（肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral amyotrophic lateral sclerosis,ALSsclerosis,ALS）进行性脊肌萎缩（进行性脊肌萎缩（进行性脊肌萎缩（进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular progressive spinal muscular atrophyatrophy，SMASMA）进行性延髓麻痹（进行性延髓麻痹（进行性延髓麻痹（进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsyprogressive bulbar palsy）原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（primary lateral sclerosisprimary lateral sclerosis）肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症年发病率年发病率0.4-1.76/1000.4-1.76/100，000,000,男性略多男性略多(3.6:1),(3.6:1),多多5050岁起病岁起病起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精细操起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心发展至前作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、动作于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、动作不协调、行走困难、但无肌萎缩。不协调、行走困难、但无肌萎缩。晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突肌萎晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。缩、卧床、呼吸肌受累。肌束颤动肌束颤动 肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症上肢：60%下肢：20%延髓：20%神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病理征阳性，感觉正常。肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症出现临床症状以后，存活期平均为出现临床症状以后，存活期平均为3 3年。存活期从年。存活期从31-4331-43个月，最高可达个月，最高可达86-9686-96个月，个月，5 5年生存率平年生存率平均为均为25%25%。大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸衰大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。竭而死亡。起病年龄越大，预后越差起病年龄越大，预后越差起病部位有关起病部位有关 5 5年生存率、平均病程年生存率、平均病程 四肢和延髓分别为四肢和延髓分别为 37-44%9-14%37-44%9-14%；26-3826-38个月个月 12-2612-26个月个月进行性脊肌萎缩进行性脊肌萎缩运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经元运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经元损害的体征。进展慢，损害的体征。进展慢，1515年年20-5020-50岁，男性多岁，男性多首发症状为一侧或双侧首发症状为一侧或双侧(双侧多双侧多)手肌无力，大小鱼手肌无力，大小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前臂、上际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前臂、上臂和肩胛带肌萎缩臂和肩胛带肌萎缩肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感觉肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感觉正常，病理征阴性。正常，病理征阴性。进行性延髓麻痹进行性延髓麻痹通常表示晚期，少数发生在早期，表现为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体征。发展迅速，通常在1-2年内因呼吸肌麻痹或继发肺部感染而死亡。原发性侧索硬化原发性侧索硬化3 年内没有下运动神经元受损的体征（Pringle）50-60岁 一侧下肢僵硬 另一侧 手和上肢 说话 痉挛较无力明显 1/2的患者痉挛性膀胱 辅助检查辅助检查脑电图脑电图 脑脊液脑脊液 肌活检肌活检 CK增高（特异性不增高（特异性不强）强）肌电图：失神经支配和神经再支配现象、复合动作电位波幅正常或降低，广泛纤颤和束颤，(延髓、颈、胸、与腰骶不同区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁肌),MCV 轻度减退，轻度减退，SCV正常。正常。辅助检查-影像学CT、MRI有助于鉴别诊断，如颈段脊髓肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。诊断诊断中年以后发病,进行性加重主要表现为上下运动神经元损害之症状无感觉异常,肌电图呈神经元性损害 世界神经病学联合会（the world Federationof Neurology,WFN）:ALS诊断标准临床症状、电生理及神经病理学检查提示下运动神经元变性的征象临床症状提示上运动神经元变性的征象病变区的体征呈进行性发展或向其他部位扩展电生理检查排除可以引起其他疾病神经影像学检查排除可以引起临床症状及电生理异常的其他疾病鉴别诊断鉴别诊断:肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症颈椎病颈椎病 影像学改变影像学改变 颈肩痛颈肩痛 颈活动障碍颈活动障碍 感觉障碍感觉障碍 下运动神经元下运动神经元损害局限损害局限 延髓和脊髓空洞症延髓和脊髓空洞症 影像学影像学 节段性分离性痛温觉缺失节段性分离性痛温觉缺失 脊髓肿瘤和脑干肿瘤脊髓肿瘤和脑干肿瘤 根痛根痛 传导束型感觉障碍传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高脑脊液蛋白增高,可致可致椎管梗阻椎管梗阻 影像学影像学多发性硬化多发性硬化 反复发作反复发作 早期出现复视早期出现复视 深浅感觉异常深浅感觉异常 影像学影像学鉴别诊断鉴别诊断:进展性脊肌萎缩进展性脊肌萎缩Charcot-Marie-Tooth神经病（感觉和家族史）多发性肌炎鉴别诊断鉴别诊断:原发性侧索硬化原发性侧索硬化 腔隙性脑梗塞 MS 遗传性痉挛性截瘫 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆等。治疗治疗支持和症状治疗为主支持和症状治疗为主,预防并发症预防并发症 吞咽困难和营养障碍：鼻饲吞咽困难和营养障碍：鼻饲 呼吸困难：间歇供氧、气管切开呼吸困难：间歇供氧、气管切开 理疗、针灸、运动医学理疗、针灸、运动医学 痉挛：痉挛：baclofen(baclofen(氯苯氨丁酸氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d5mg,2-3/d开始，开始，逐渐增加，国外逐渐增加，国外30-75mg/d30-75mg/d，中国，中国30-50mg/d,30-50mg/d,不不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、低血压、幻良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、低血压、幻觉等。觉等。抗兴奋毒性Riluzole:Riluzole:力如太力如太谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。作用机制：作用机制：阻断兴奋性氨基酸受体阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活 抑制突触前膜谷氨酸的释放抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活激活GG蛋白，影响细胞内信号传递蛋白，影响细胞内信号传递(1994 Bensiman G)(155 cases(1994 Bensiman G)(155 cases，1 year)1 year)病例组病例组 对照组对照组 存活率（存活率（%）74 58 74 58 平均存活时间（天）平均存活时间（天）532 449532 449 延髓起病者延髓起病者 病例组病例组 对照组对照组 存活率（存活率（%）73 3573 35 四肢起病者四肢起病者 病例组病例组 对照组对照组 存活率（存活率（%）74 64 74 64 遗传性运动神经元病遗传性运动神经元病特点：起病早，症状重，病程短，特点：起病早，症状重，病程短，存活时间短，一般为常隐遗传；反存活时间短，一般为常隐遗传；反之，一般为常显或之，一般为常显或X性连隐性遗传性连隐性遗传分类分类家族性家族性家族性家族性ALSALS遗传性进行性脊肌萎缩症（遗传性进行性脊肌萎缩症（遗传性进行性脊肌萎缩症（遗传性进行性脊肌萎缩症（SMASMA）（1 1）SMA-SMA-婴儿型婴儿型婴儿型婴儿型SMASMA（Werdnig-HoffmanWerdnig-Hoffman）（2 2）SMA-SMA-儿童型儿童型儿童型儿童型SMAWohlfart-Kugelberg-SMAWohlfart-Kugelberg-WelanderWelander病）病）病）病）（3 3）SMA-SMA-成年型成年型成年型成年型SMASMA 慢性进行性远端脊肌萎缩症慢性进行性远端脊肌萎缩症慢性进行性远端脊肌萎缩症慢性进行性远端脊肌萎缩症 肩胛腓骨肌萎缩症肩胛腓骨肌萎缩症肩胛腓骨肌萎缩症肩胛腓骨肌萎缩症 脊髓延髓肌肉萎缩症脊髓延髓肌肉萎缩症脊髓延髓肌肉萎缩症脊髓延髓肌肉萎缩症家族性进行性延髓麻痹家族性进行性延髓麻痹家族性家族性ALS常显遗传常显遗传5-10%较散发性起病早,男女相等,存活期短,无力常先累及下肢30%FALS SOD活性降低 分子遗传学15-25%FALS15-25%FALS由于存在铜锌超氧歧化酶由于存在铜锌超氧歧化酶SOD1SOD1基基因的突变（因的突变（21q22.121q22.1），导致氧自由基聚集，细胞），导致氧自由基聚集，细胞损伤。损伤。SODSOD的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自由的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自由基。基。SODSOD突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易在突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与Cu,ZnCu,Zn离子离子结合，使结合，使CuCu离子易与其他蛋白结合产生毒性。离子易与其他蛋白结合产生毒性。遗传性进行性脊肌萎缩症遗传性进行性脊肌萎缩症 婴幼儿常见疾病，常隐遗传常隐遗传 三种均由5q12-q13.3上的基因决定 运动神经元存活基因（SMN），缺失率90-98%，是发生PMA的先决条件，I：III型含量=25%：40%。成人型可有可无。ALS无。神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型66%缺失，II和III型缺失10%SMA-婴儿型婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman病）病）常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核两种发病形式：两种发病形式：母体内发病：胎动减少母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱出生后哭声弱 吮奶无力吮奶无力 呼吸吞咽困难呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低四肢肌张力极低 存活约数月存活约数月 出生后发病：生后数月出生后发病：生后数月-1-1年内发病。表现肢体无年内发病。表现肢体无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关节过力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关节过伸位，蛙腿状伸位，蛙腿状智力正常智力正常预后：病后预后：病后1-21-2年内死亡年内死亡SMA-II 少年型少年型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welander病）病）常染色体隐性或显性遗传，常染色体隐性或显性遗传，10%10%为为X X性连锁遗传。性连锁遗传。2-172-17岁发病，男性略多见，同代男重于女岁发病，男性略多见，同代男重于女隐匿起病，进展缓慢隐匿起病，进展缓慢对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展鸭步，翼状肩，鸭步，翼状肩，GowersGowers征，腱反射减弱或消失征，腱反射减弱或消失50%50%以上肌肉跳，肌束颤动以上肌肉跳，肌束颤动部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形病情发展缓慢，病程较长，预后较佳病情发展缓慢，病程较长，预后较佳50%50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高肌肉活检：肌纤维坏死和增生肌肉活检：肌纤维坏死和增生鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良SMA-III 成人型成人型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welander病）病）常染色体隐性、显性、X性连锁遗传20-30岁起病两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下肢明显，50%患者有面肌及舌肌萎缩病情发展缓慢，病程较长延髓脊肌萎缩症（Kennedys disease）20-40岁起病开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚期可出现吞咽障碍及发音困难患者及家族中发生II型糖尿病的机会多。远端型脊肌萎缩症常染色体隐性、显性儿童起病者多在10岁之前出现症状，成人起病者在20-40岁出现症状四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢明显，行走时步态异常，伴有弓形足等畸形病程发展缓慢肩胛型脊肌萎缩症I I型：常染色体显性遗传，型：常染色体显性遗传，30-5030-50岁起病，下肢远端肌肉无岁起病，下肢远端肌肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力与球麻痹力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好症状，发展缓慢，预后良好II II型：常染色体隐性遗传，型：常染色体隐性遗传，5 5岁以前发病，常发展迅速，预岁以前发病，常发展迅速，预后差后差肩腓型肩腓型SMASMA伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显性遗伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显性遗传，前者传，前者1515岁前或者岁前或者15-3015-30岁起病，上肢带与下肢远端肌岁起病，上肢带与下肢远端肌肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失肩腓型肩腓型SMASMA伴心肌病：伴心肌病：X X连锁隐性遗传，连锁隐性遗传，1010岁前起病，表岁前起病，表现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢及下肢带无力，现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢及下肢带无力，常伴心肌病。常伴心肌病。家族性进行性延髓麻痹1 1 青年型，常染色体隐性遗传青年型，常染色体隐性遗传 Fazio-LondeFazio-Londe病：病：1010岁前起病，有颅神经受累岁前起病，有颅神经受累 Vialetto-Van LaereVialetto-Van Laere综合征：双侧感音性耳聋，面肌无力综合征：双侧感音性耳聋，面肌无力 SMA ISMA I型伴球麻痹型伴球麻痹 SMA I ISMA I I型伴球麻痹型伴球麻痹 2 2 成人型，常染色体显性遗传成人型，常染色体显性遗传 遗传性进行性球麻痹遗传性进行性球麻痹 家族性家族性ALSALS伴球麻痹：伴球麻痹：1/31/3 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field