阿片类镇痛药及其拮抗药PPT课件.ppt

第三章阿片阿片类镇痛痛药及其拮抗及其拮抗药 (AnalgesicsAnalgesics)1.第一第一节 概述概述q疼痛疼痛是一种因是一种因组织损伤或潜在的或潜在的组织损伤而而产生的痛苦感生的痛苦感觉，为机体受到机体受到伤害性刺激后害性刺激后产生的一种防御反生的一种防御反应，伴有，伴有紧张、不安的主、不安的主观感感觉。不。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克能紊乱，甚至休克。是一种主是一种主观感受感受。q疼痛疼痛是是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性性质是是诊断疾病的重要依据之一。断疾病的重要依据之一。对诊断未明断未明的疼痛不宜先用的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。断。对于于诊断清楚的疼痛，也断清楚的疼痛，也应合理用合理用药。2.疼痛分疼痛分类按痛按痛觉的的发生部位生部位，可分，可分为：q躯体痛躯体痛somatic pain v快痛（快痛（剧痛）痛）定位精确、定位精确、发生快短生快短 v慢痛（慢痛（钝痛）痛）定位不精、定位不精、发生慢生慢长 q内内脏痛痛visceral pain q神神经痛痛neuropathic pain3.与疼痛有关的与疼痛有关的递质q快快递质：Glu v 释放后放后仅局限于突出局限于突出间隙内隙内 v 作用的作用的发生和消除均很快生和消除均很快 q慢慢递质：神神经肽类，如，如SP v 释放后放后扩散同散同时影响多个神影响多个神经元的元的兴奋性性而使疼痛信号而使疼痛信号扩散散 v作用作用缓慢、持久慢、持久4.缓解疼痛的解疼痛的药物分物分类广广义镇痛痛药：v 镇痛痛药：又称：又称“阿片阿片类镇痛痛药”、“麻醉性麻醉性镇痛痛药”、“成成瘾性性镇痛痛药”、“中枢性中枢性镇痛痛药”v 解解热镇痛抗炎痛抗炎药 v 局麻局麻药 v 部分抗抑郁部分抗抑郁药 v 对某些特殊疼痛状某些特殊疼痛状态有效的有效的药物（卡物（卡马西平）西平）5.镇痛痛药分分类q镇痛痛药：为一一类作用于中枢神作用于中枢神经系系统，选择性减性减轻或或缓解疼痛，解疼痛，对其它感其它感觉无明无明显影响，并保持意影响，并保持意识清醒的清醒的药物。物。镇痛作用痛作用强，用于，用于剧痛。痛。v 阿片受体激阿片受体激动药：吗啡啡、可待因、可待因、哌替替啶、芬太尼芬太尼、埃托啡、美沙、埃托啡、美沙酮 v部分激部分激动药：喷他佐辛、丁丙他佐辛、丁丙诺啡啡 v其他其他镇痛痛药：强痛定、曲痛定、曲马朵 6.镇痛痛药发展展简史史q公元前公元前 古巴比古巴比伦人已知其精神作用人已知其精神作用 q4000年前年前 古阿拉伯医生已用其治病古阿拉伯医生已用其治病 （止泻（止泻药）后来由阿拉伯商人后来由阿拉伯商人带入入东方方 q1803年年 首次分离出首次分离出mophine q1939年年 人工合成人工合成哌替定替定 q1943年年 合成合成烯丙丙吗啡啡7.阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的阿片受体的发现：v 1973年，提出存在阿片受体年，提出存在阿片受体 v 1975年，从年，从脑内分离出内源性配基；内分离出内源性配基；v1980年，人工合成年，人工合成许多阿片多阿片肽物物质；v 1993年，受体分子克隆成功；年，受体分子克隆成功；v1994年，克隆出孤儿受体年，克隆出孤儿受体ORL-R；v1995年，克隆出内源性配体孤啡年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；8.阿片受体阿片受体v阿片受体在阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，内分布广泛而不均匀，v主要分主要分为、及及 型型v脊髓胶脊髓胶质区、中央区、中央导水管周水管周围灰灰质、丘、丘脑内内侧、中、中缝核、核、边缘系系统、蓝斑核、斑核、纹状体、状体、下丘下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体v孤儿阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体：一种新型的与阿片受体结构构类似，但功能特性不同的似，但功能特性不同的阿片阿片样受体受体，与，与经典阿片受体的各种配体典阿片受体的各种配体结合能力均很弱合能力均很弱9.阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：阿片受体的分布：v脊髓胶脊髓胶质区、丘区、丘脑内内侧、脑室及室及导水管周水管周围灰灰质 与疼痛有关与疼痛有关 v边缘系系统、蓝斑核斑核与情与情绪及精神活及精神活动有关有关 v中中脑盖前核盖前核与与缩瞳有关；瞳有关；v孤束核孤束核与咳嗽反射、与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感呼吸中枢、中枢交感张力力血血压有关有关()()v脑干极后区、迷走神干极后区、迷走神经背核背核胃胃肠活活动10.阿片受体分型：阿片受体分型：、受体受体 作用作用 内源性配基内源性配基 代表代表药物物 脊髓以上脊髓以上镇痛、呼吸抑制痛、呼吸抑制 -内啡内啡肽 吗啡、啡、哌替替啶 心率减慢、欣快感、依心率减慢、欣快感、依赖性性 脊髓脊髓镇痛、痛、镇静、静、缩瞳瞳 强啡啡肽 喷他佐新他佐新 轻度呼吸抑制度呼吸抑制 丁丙丁丙诺啡啡 调控受体活性控受体活性 亮啡亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛他佐辛 兴奋、呼吸和心率增快、呼吸和心率增快、血血压升高升高11.阿阿 片片 受受 体体 命命 名名q1996年国年国际药理学理学联合会（合会（IUPHAR）提出，）提出，受体按其内源性配基命名，并按通受体按其内源性配基命名，并按通过克隆化克隆化和氨基酸序列和氨基酸序列证实其存在的其存在的时间顺序用数字序用数字角角码表示。表示。IUPHAR命名命名 药理学命名理学命名 分子生物学命名分子生物学命名 内源性配基内源性配基 OP1 DOR 脑啡啡肽 OP2 KOR 强啡啡肽 OP3 MOR -内啡内啡肽12.内源性阿片内源性阿片肽内源性阿片内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的作用与阿片生物碱相似的肽类v主要有：主要有：脑啡啡肽、-内啡内啡肽、强啡啡肽、亮、亮啡啡肽、内、内吗啡啡肽v在在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合合产生生吗啡啡样作用，可被作用，可被纳洛洛酮拮抗。拮抗。v各种内阿片各种内阿片肽对不同不同类型的阿片受体型的阿片受体亲和和力不同力不同13.内源性阿片内源性阿片肽v亮啡亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡啡肽受体内源性配体受体内源性配体v内内吗啡啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确v孤啡孤啡肽（OFQ）孤儿阿片受体内源性孤儿阿片受体内源性配体，配体，OFQ与与经典阿片受体无高典阿片受体无高亲和力和力14.阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神在中枢和外周神经系系统，内阿片，内阿片肽可能作可能作为神神经递质、神、神经调质或神或神经激素激素v内阿片内阿片肽+阿片受体阿片受体内源性痛内源性痛觉调制系制系统；v 调节心血管、胃心血管、胃肠、免役、内分泌功能。、免役、内分泌功能。受体激受体激动药镇痛最痛最强 受体受体与内与内脏化学刺激疼痛有关；参与化学刺激疼痛有关；参与吗啡依啡依赖 受体受体参与参与吗啡的啡的镇痛痛 受体激受体激动幻幻觉、烦躁躁15.阿片受体功能阿片受体功能vOFQ痛痛觉调制有双重作用制有双重作用v在在脑内内痛痛觉过敏、异常疼痛敏、异常疼痛v在脊髓在脊髓镇痛；参与痛；参与吗啡和啡和电针耐受耐受vOFQ功能：参与痛功能：参与痛觉调制、学制、学习记忆、运、运动调控控16.作用机制作用机制v阿片阿片类药物的作用机制：通物的作用机制：通过与不同部位与不同部位的阿片受体的阿片受体结合，模合，模拟内阿片内阿片肽发挥作用。作用。v脑啡啡肽通通过抑制脊髓感抑制脊髓感觉神神经末梢末梢释放放P物物质干干扰痛痛觉冲冲动传入中枢入中枢v疼痛疼痛时，外周感，外周感觉神神经的阿片受体上的阿片受体上调，内源性阿片内源性阿片肽可由免疫可由免疫细胞胞释放，放，产生局生局部部镇痛。痛。17.作作 用用 机机 制制q阿片阿片类作用于阿片受体作用于阿片受体膜膜电位超极化位超极化神神经末梢的末梢的递质（P物物质、Ach、NA、DA等）等）释放减少放减少阻断神阻断神经冲冲动的的传递产生各种效生各种效应 q阿片阿片类作用于作用于CNS阿片受体，抑制阿片受体，抑制P物物质的的释放，放，产生生镇痛作用。痛作用。18.中枢痛痛觉传导及阿片及阿片类的的镇痛作用痛作用脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 脊髓中间神经元 P P物物质 脑啡啡肽 19.【作用机制作用机制】20.第二第二节 阿片受体激阿片受体激动药 指指主要作用于主要作用于受体受体的激的激动药，典型，典型代表代表吗啡啡，临床麻醉床麻醉应用最广泛的用最广泛的芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物。麻醉性。麻醉性镇痛痛药主要主要指此指此类。q特点：特点：v镇痛作用痛作用强大，大，v反复反复应用易成用易成瘾，v呼吸抑制。呼吸抑制。q需按需按麻醉麻醉药物管理条例物管理条例严加管理。加管理。21.阿片阿片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-opium-意意为“浆汁汁”，指指罂粟果粟果实浆汁的干燥物，内含汁的干燥物，内含2020多种生物碱中，多种生物碱中，仅有有吗啡、可待因、啡、可待因、罂粟碱具有粟碱具有临床床应用价用价值。成份：成份：菲菲类:吗啡（啡（10%10%）-镇痛痛 异异喹啉啉类:罂粟碱粟碱-平滑肌解平滑肌解痉 22.图片片23.吗 啡啡morphine24.吗 啡啡 morphine是阿片中的主要生物碱，是阿片中的主要生物碱，基本骨架：基本骨架：氢化菲核化菲核 25.体内体内过程程q口服首口服首过消除明消除明显；皮下、肌内注射吸收；皮下、肌内注射吸收较好。好。q脂溶性低，少量通脂溶性低，少量通过血血脑屏障，但足以屏障，但足以发挥药理作用。理作用。q血血浆蛋白蛋白结合率低（合率低（约35%）q主要在肝主要在肝脏代代谢，大部分自，大部分自肾排出排出T1/2=2.5-3.5h q可通可通过胎胎盘，也可，也可经乳汁分泌乳汁分泌26.药 理理 作作 用用中枢神中枢神经系系统 平滑肌平滑肌心血管系心血管系统 27.中枢神中枢神经系系统(1)镇痛：痛：对各种躯体内各种躯体内脏疼痛均有效疼痛均有效 q对持持续性性钝痛的效果大于痛的效果大于间断性断性锐痛。痛。q对组织损伤、炎性疼痛及、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果瘤所致疼痛的效果大于神大于神经性疼痛。性疼痛。q椎管内椎管内给药产生生节段性段性镇痛，痛，无意无意识消失，消失，对视听听觉无影响。无影响。该作用与激作用与激动丘丘脑内内侧、脑室、室、导水管周水管周围灰灰质及脊髓胶及脊髓胶质区的阿片受体有关。区的阿片受体有关。28.（2）镇静、致欣快作用静、致欣快作用q有明有明显镇静作用，能消除静作用，能消除紧张、焦、焦虑和恐和恐惧等情惧等情绪反反应 提高患者提高患者对疼痛的耐受力疼痛的耐受力 安静安静环境下易境下易诱导入睡，但易被入睡，但易被唤醒醒 部分病人可出部分病人可出现欣快症（欣快症（euphoria）（此作用与病人所（此作用与病人所处的状的状态有关）有关）29.（3）呼吸抑制）呼吸抑制降低呼吸中枢降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性的敏感性 抑制抑制脑桥呼吸呼吸调整中枢整中枢 剂量依量依赖性使呼吸性使呼吸频率减慢，潮气量减少率减慢，潮气量减少 抑制呼吸抑制呼吸时，不伴随，不伴随对血管运血管运动中枢的抑制中枢的抑制 呼吸抑制是呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因啡中毒致死的主要原因 v呼吸抑制呼吸抑制为吗啡激啡激动延延脑呼吸中枢的呼吸中枢的2阿片阿片受体所致受体所致 q大大剂量收量收缩支气管支气管.30.（4 4）镇咳作用咳作用q 镇咳作用咳作用强，对各种各种剧咳均有效；易成咳均有效；易成瘾；q与激与激动延延脑孤束核孤束核阿片受体有关。阿片受体有关。31.（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用q缩瞳作用：激瞳作用：激动中中脑盖前核阿片受体，盖前核阿片受体，v使使动眼神眼神经兴奋，引起瞳孔，引起瞳孔缩小。小。v针尖尖样瞳孔是瞳孔是吗啡中毒的特征之一啡中毒的特征之一.32.（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用q催吐作用：催吐作用：兴奋延延脑催吐化学感受区（催吐化学感受区（CTZ），），引起引起恶心、呕吐。心、呕吐。q抑制下丘抑制下丘脑释GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的等的浓度度 q促促进垂体后叶垂体后叶释放抗利尿激素。放抗利尿激素。q抑制脊髓多突触抑制脊髓多突触传导，但，但兴奋单突触突触传导，因，因而脊髓反射，肌而脊髓反射，肌张力可增力可增强。GnRHGnRH促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素释释放激素放激素放激素放激素,CRFCRF促促促促肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质激素激素激素激素释释放因子放因子放因子放因子 ACTHACTH促促促促肾肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质激素激素激素激素,LHLH黄体生成素黄体生成素黄体生成素黄体生成素,FSHFSH卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素33.平滑肌平滑肌q止泻致便秘止泻致便秘 v明明显提高胃提高胃肠道平滑肌道平滑肌张力，抑制推力，抑制推进性蠕性蠕动 v回盲瓣及肛回盲瓣及肛门括括约肌肌张力提高；力提高；v消化液分泌减少；消化液分泌减少；v中枢抑制，便意中枢抑制，便意迟钝。q使奥狄氏括使奥狄氏括约肌收肌收缩，胆囊内，胆囊内压力升高，引起胆力升高，引起胆绞痛痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗)q提高膀胱括提高膀胱括约肌肌张力，引起排尿困力，引起排尿困难。q增加支气管平滑肌增加支气管平滑肌张力，力，诱发/加重哮喘。加重哮喘。q对抗催抗催产素素对子子宫的的兴奋作用，延作用，延长产程。程。34.心血管系心血管系统q扩张阻力血管及容量血管阻力血管及容量血管q机制：促机制：促进组胺胺释放；作用于孤束核阿片受体，放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感使中枢交感张力降低，力降低，v常用常用剂量量对心率、心律、心肌收心率、心律、心肌收缩力无影响。力无影响。v大大剂量可致心率减慢、体位性低血量可致心率减慢、体位性低血压。qMorphineMorphine能模能模拟缺血缺血预适适应(IPC)保保护缺血心缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 （K K+激活）激活）q抑制呼吸，抑制呼吸，CO2潴留，可潴留，可产生生继发性性脑血管血管扩张，引起，引起颅内内压增高。增高。35.临床床应用用1.镇痛：痛：对各种疼痛均有效各种疼痛均有效 q用于其它用于其它镇痛痛药无效的急性无效的急性锐痛，如痛，如严重重创伤、烧伤等；等；q血血压正常的心肌梗塞引起的心正常的心肌梗塞引起的心绞痛痛 v镇痛作用痛作用 v镇静作用静作用 v扩张血管作用血管作用 q内内脏绞痛，需加用解痛，需加用解痉药（阿托品）（阿托品）q用于晚期癌痛（按照三用于晚期癌痛（按照三级止痛的原止痛的原则）q椎管内椎管内镇痛。痛。36.2.2.心源性哮喘心源性哮喘q左心衰竭引起急性肺水左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困致呼吸困难，可在，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注，静注吗啡。啡。q机制：机制：v 扩张血管，降低外周阻力，减血管，降低外周阻力，减轻心心脏负荷；荷；v 镇静作用，消除恐惧不安，减静作用，消除恐惧不安，减轻心心脏负荷；荷；v 降低呼吸中枢降低呼吸中枢对CO2的敏感性，的敏感性，缓解呼吸困解呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液伴休克、昏迷、痰液过多、多、严重肺部疾患者禁重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。用，支气管哮喘者禁用。37.3.3.止泻止泻：q用于各型腹泻以减用于各型腹泻以减轻症状。症状。v *常用阿片酊、复方樟常用阿片酊、复方樟脑酊；酊；v *对细菌性痢疾，菌性痢疾，应合用抗生素。合用抗生素。4.麻醉前麻醉前给药、复合麻醉用、复合麻醉用药。缓解疼痛和焦解疼痛和焦虑情情绪 大大剂量量吗啡静脉啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行注曾一度用于复合全麻以施行心心脏手手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。38.不不 良良 反反 应1.一般不良反一般不良反应：是其主要作用的延伸：是其主要作用的延伸 v 恶心，呕吐，眩心，呕吐，眩晕；v嗜睡，偶嗜睡，偶见烦躁不安；躁不安；v便秘；便秘；v排尿困排尿困难，尿潴留；，尿潴留；v胆胆绞痛；痛；v呼吸抑制，呼吸抑制，颅内内压升高；升高；v体位性低血体位性低血压。39.2.2.耐受性、成耐受性、成瘾性性 q连续应用用吗啡可出啡可出现明明显的耐受性（的耐受性（3-5天）最天）最终成成瘾，一旦停，一旦停药则出出现戒断症状。戒断症状。q戒断表戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、失眠、流泪、流涕、出汗、震震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。失等。q甚至造成社会危害。甚至造成社会危害。q停停药6-10h出出现戒断症状，戒断症状，36-48h最最严重，重，5天天大部分症状消失。大部分症状消失。40.2.2.耐受性、成耐受性、成瘾性性q耐受性、成耐受性、成瘾性与内源性阿片性与内源性阿片肽生成与生成与释放减放减少有关（少有关（负反反馈机制）。机制）。q戒断症状可能也与戒断症状可能也与蓝斑核斑核NA能神能神经元活元活动增增强有关。有关。可可乐定定拮抗拮抗 q脱脱瘾治治疗：v脱毒（替代脱毒（替代疗法）法）美沙美沙酮 v康复康复 v回回归社会社会41.3.3.急性中毒：急性中毒：用量用量过大引起。大引起。q中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈小呈针尖尖样（两（两侧对称，称，严重缺氧重缺氧时扩大）；大）；血血压下降，紫下降，紫绀、尿少、体温下降、尿少、体温下降 q呼吸抑制呼吸抑制是是吗啡中毒致死的主要原因。啡中毒致死的主要原因。q抢救措施：救措施：v纳洛洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作啡所致的呼吸抑制作用，如用，如纳络酮无效无效则morphine中毒中毒诊断可疑。断可疑。v对症治症治疗：给氧、人工呼吸、氧、人工呼吸、补液液42.六、禁忌症六、禁忌症q新生儿、新生儿、婴儿；儿；q禁用于孕禁用于孕妇、产妇、哺乳、哺乳妇。对抗催抗催产素素对子子宫的的兴奋作用，延作用，延长产程。程。q禁用于支气管哮喘及肺心病患者。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作呼吸抑制作用和用和组胺胺释放使支气管收放使支气管收缩 q颅脑外外伤、颅内内压增高者禁用。增高者禁用。(脑血管血管扩张)q肝功能不全者慎用。肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症断未明的疼痛如急腹症不不应盲目止痛。胆盲目止痛。胆绞痛者不能痛者不能单独使用。独使用。43.人工合成人工合成镇痛痛药q哌替替啶（度冷丁（度冷丁 pethidine,dolantin）q芬太尼芬太尼 fentanyl q美沙美沙酮 q二二氢埃托啡埃托啡44.哌替替啶 Pethidine,dolantinPethidine,dolantinq1.中枢神中枢神经系系统:v与与吗啡相似，作用于啡相似，作用于CNS 的的阿片受体，阿片受体，产生生镇静及静及镇痛作用。痛作用。镇痛效力痛效力为吗啡的啡的1/10，持，持续时间仅 24 小小时。少数患者有欣快感。少数患者有欣快感。v成成瘾性性较吗啡慢而啡慢而轻；呼吸抑制作用；呼吸抑制作用较弱；易弱；易致眩致眩晕、恶心、呕吐；心、呕吐；对咳嗽中枢抑制咳嗽中枢抑制较轻；有有较弱阿托品弱阿托品样作用，故无作用，故无缩瞳作用。瞳作用。45.药理作用理作用q 2.平滑肌平滑肌 v中度提高胃中度提高胃肠道平滑肌及括道平滑肌及括约肌肌张力，减少推力，减少推进性蠕性蠕动，因持，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作短不易引起便秘也无止泻作用。用。较少引起尿潴留。少引起尿潴留。v可引起胆道括可引起胆道括约肌肌痉挛，但比，但比吗啡弱。啡弱。v大大剂量量时可收可收缩支气管平滑肌。治支气管平滑肌。治疗量无效量无效 v不不对抗催抗催产素素对子子宫平滑肌的平滑肌的兴奋作用，故不延作用，故不延长产程。程。q3.心血管系心血管系统 v扩张血管，引起体位性低血血管，引起体位性低血压；v抑制呼吸，抑制呼吸，导致致 CO2 蓄蓄积，脑血管血管扩张，颅内内压升高。升高。46.二、二、临床床应用用1.镇痛：痛：q用于各种用于各种剧痛，痛，q对内内脏绞痛痛应合用解合用解痉药阿托品等。阿托品等。q因因哌替替啶能通能通过胎胎盘，且新生儿，且新生儿对哌替替啶的呼吸抑制作用极敏感；的呼吸抑制作用极敏感；v故故产妇临产前前2 4 小小时内内不宜使用不宜使用.47.临床床应用用q2.心源性哮喘：（可替代心源性哮喘：（可替代吗啡）啡）v 扩张血管，降低外周阻力，减血管，降低外周阻力，减轻心心脏负荷；荷；v 消除恐惧不安情消除恐惧不安情绪，减，减轻心心脏负荷；荷；v 降低呼吸中枢降低呼吸中枢对CO2的敏感性，的敏感性，缓解呼吸困解呼吸困难。q3.麻醉前麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：、静脉复合全麻及人工冬眠：v哌替替啶的的镇静作用可消除患者静作用可消除患者术前的前的紧张、恐、恐惧情惧情绪，并减少麻醉，并减少麻醉药用量。用量。v哌替替啶、氯丙丙嗪和异丙和异丙嗪组成冬眠合成冬眠合剂。48.三、不良反三、不良反应1 一般不良反一般不良反应：v眩眩晕，恶心，呕吐，体位性低血心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。，呼吸抑制，心悸。v无便秘和尿潴留；无便秘和尿潴留；v不不缩瞳；反出瞳；反出现瞳孔散大、口干、心瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品速等阿托品样表表现。2 特殊不良反特殊不良反应：v久用可成久用可成瘾和依和依赖，偶致震，偶致震颤、肌肉、肌肉痉挛、反射亢、反射亢进及及惊厥。中毒出惊厥。中毒出现的的兴奋症状症状纳洛洛酮使其加重，只能用地使其加重，只能用地西泮或巴比妥西泮或巴比妥类解除。解除。v 禁忌症同禁忌症同吗啡啡.49.芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物q芬太尼芬太尼 fentanyl q舒芬太尼舒芬太尼 sufentanyl q阿芬太尼阿芬太尼 alfentanyl q瑞芬太尼瑞芬太尼 remifentanyl 被誉被誉为21世世纪的阿片的阿片类药50.体体 内内 过 程程51.芬太尼芬太尼q脂溶性高，易通脂溶性高，易通过血血脑屏障，然后屏障，然后进行再分布行再分布（尤其肌肉、脂肪（尤其肌肉、脂肪组织）q注注药2090min后，后，Ct出出现“第二第二较低峰低峰值”，与，与药物从周物从周边室室转移到血移到血浆有关有关由胃壁、由胃壁、肺肺释放入循放入循环中。中。q单次注射作用次注射作用时间短短暂（再分布），但消除半（再分布），但消除半衰期衰期较长4.2h。q肝内肝内转化化为主，代主，代谢产物无活性。物无活性。52.舒芬太尼舒芬太尼q与芬太尼相比与芬太尼相比,镇痛作用痛作用强；q脂溶性是脂溶性是fentanyl的的2倍，易透倍，易透过血血脑屏屏障，蛋白障，蛋白结合率高，但分布容合率高，但分布容积小。小。qT1/2短，但短，但镇痛痛强、作用、作用时间长；v 原因：原因：*与阿片受体与阿片受体亲和力和力强；*代代谢产物去甲舒芬太尼也有物去甲舒芬太尼也有药理活性理活性 (相当与芬太尼相当与芬太尼)。53.阿芬太尼阿芬太尼q“超短效超短效镇痛痛药”q与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率合率高，分布容高，分布容积1/4，T1/2=1/31/2。q脂溶性低，但起效快原因：脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于低于生理生理PH，在，在PH7.4时，85呈非解离呈非解离状状态，易与透，易与透过血血脑屏障，故起效迅速。屏障，故起效迅速。54.瑞芬太尼瑞芬太尼q可被可被组织或血或血浆中非特异性中非特异性酯酶迅速水迅速水解。清除率不依解。清除率不依赖肝肝肾功能。功能。q静脉静脉输注即注即时半衰期半衰期始始终在在4min以以内。内。55.药 理理 作作 用用q镇痛作用：（以芬太尼痛作用：（以芬太尼为1）衍生物衍生物 镇痛痛强度度 效价比效价比值 持持续时间 芬芬 太太 尼尼 1 1 1（30min）阿芬太尼阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效超短效)舒芬太尼舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼瑞芬太尼 1 56.药理作用理作用q呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；率减慢；但持但持续时间各不相同。各不相同。q心血管抑制心血管抑制轻：突出突出优点点 v心肌收心肌收缩力力()；BP()；v芬太尼、舒芬太尼引起心芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品，可用阿托品对抗；抗；v小小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血血压反反应；与孤束核及第与孤束核及第、对脑神神经阿片阿片受体受体结合合,抑制来自咽喉部的刺激。抑制来自咽喉部的刺激。q可引起可引起恶心、呕吐；无心、呕吐；无组胺胺释放作用。放作用。57.临 床床 应 用用q对心血管影响小，几乎取代心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手啡在心血管手术麻麻醉中的醉中的应用。用。q芬太尼是当前芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性床麻醉中最常用的麻醉性镇痛痛药q瑞芬太尼是超短效瑞芬太尼是超短效镇痛痛药，长时间滴注消除半衰滴注消除半衰期不延期不延长21世世纪的阿片的阿片类药58.临 床床 应 用用q复合全麻的复合全麻的组成部分。成部分。q型神型神经安定安定镇痛痛术(NLA):芬太尼芬太尼+氟氟哌利多利多氟芬合氟芬合剂 q心血管手心血管手术麻醉；麻醉；安全性好安全性好 q舒芬太尼舒芬太尼镇痛最痛最强，复合全麻效果更佳，心血，复合全麻效果更佳，心血管状管状态更更稳定定q阿芬太尼短效，很少蓄阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；，适于静脉滴注；q瑞芬太尼瑞芬太尼消除迅速；更适于静脉滴注；消除迅速；更适于静脉滴注；v 缺点：缺点：术后无后无镇痛作用。痛作用。59.不不 良良 反反 应q芬太尼、舒芬太尼芬太尼、舒芬太尼 q可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气 肌松肌松药或阿片受体拮抗或阿片受体拮抗药处理。理。q反复注射出反复注射出现延延迟性抑制。性抑制。q依依赖性。性。60.第三第三节 阿片受体激阿片受体激动-阻断阻断药喷他佐辛他佐辛pentazocine(镇痛新痛新)v阿片受体的部分激阿片受体的部分激动药，可激，可激动、受体，但受体，但拮拮抗抗 受体受体。v镇痛作用痛作用为morphine的的1/3，呼吸抑制作用、，呼吸抑制作用、对平滑肌平滑肌兴奋作用作用较morphine弱，弱，v心血管作用不同于心血管作用不同于吗啡啡，可提高，可提高NA水平水平加加快心率、升高血快心率、升高血压，不用于心，不用于心绞痛。痛。v可减弱可减弱morphine 的的镇痛作用。痛作用。成成瘾性很小，属非性很小，属非麻醉性麻醉性镇痛痛药。能促。能促进吗啡戒断症状的啡戒断症状的产生。生。v用于慢性中度疼痛和麻醉前用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。61.阿片受体激阿片受体激动-阻断阻断药丁丙丁丙诺啡啡 v镇痛作用痛作用哌替替啶、吗啡啡v其效慢，持其效慢，持续时间长，成，成瘾性性轻v用于中度至重度疼痛用于中度至重度疼痛各种各种术后疼痛、癌性疼后疼痛、癌性疼痛、痛、烧伤、肢体痛、心、肢体痛、心绞痛痛v用于戒毒用于戒毒v少用于麻醉少用于麻醉v依依赖性小，性小，长期使用也能期使用也能产生耐受与成生耐受与成瘾，戒断，戒断症状症状轻62.阿片受体激阿片受体激动-阻断阻断药布托啡布托啡诺 作用作用类似于似于喷他佐辛，他佐辛，镇痛痛强度是度是吗啡啡37倍，倍，喷他佐辛他佐辛20倍倍 用于中至重度疼痛及麻醉前用于中至重度疼痛及麻醉前给药 使心使心脏兴奋，不用于心梗，不用于心梗镇痛痛纳布啡布啡 镇痛作用稍弱于痛作用稍弱于吗啡，依啡，依赖性小，不增加心性小，不增加心脏负荷，可用于心梗和心荷，可用于心梗和心绞痛止痛痛止痛 用于中至重度疼痛用于中至重度疼痛63.第四第四节 阿片受体阻断阿片受体阻断药纳洛洛酮（naloxone）v与与吗啡啡结构极相似，构极相似，为阿片受体完全、阿片受体完全、竞争性阻争性阻断断药，对4型阿片受体都有拮抗作用型阿片受体都有拮抗作用，强度依次度依次为 v能拮抗能拮抗吗啡、啡、哌替替啶、芬太尼、二、芬太尼、二氢埃托啡的作埃托啡的作用，用，消除中毒症状消除中毒症状，少量即可解除呼吸抑制，少量即可解除呼吸抑制、瞳孔瞳孔缩小、胃小、胃肠道道痉挛、颅内内压等等v拮抗拮抗麻醉性麻醉性镇痛痛药的的残余作用残余作用；v对吗啡啡成成瘾者可迅速者可迅速诱发戒断症状戒断症状。v本身本身对正常人无正常人无药理活性及毒性；理活性及毒性；64.第四第四节 阿片受体阻断阿片受体阻断药v用于麻醉性用于麻醉性镇痛痛药急性中毒，急性中毒，v手手术后阿片后阿片类引起的中枢抑制的拮抗引起的中枢抑制的拮抗v对脑梗死、急性乙醇中毒、梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠静催眠药中毒有中毒有 一定一定疗效效v小小剂量用于量用于对阿片成阿片成瘾患者的患者的诊断。断。v镇痛痛药研究的重要工具研究的重要工具药v半衰期短，持半衰期短，持续时间2.5-3h，需多次，需多次给药。纳曲曲酮（naltrexone）只有口服制只有口服制剂，用于戒毒治，用于戒毒治疗，临床麻醉未用。床麻醉未用。纳美芬美芬 用于用于术后阿片后阿片类的呼吸抑制和阿片的呼吸抑制和阿片过量中毒量中毒解救解救 65.第五第五节 非阿片非阿片类中枢性中枢性镇痛痛药q曲曲马朵 tramadol：v 机制：机制：有有较弱的弱的受体激受体激动作用作用。抑制抑制NA、5-HT再再摄取。取。v 其其镇痛、痛、镇咳作用比咳作用比吗啡弱，无呼吸抑制、啡弱，无呼吸抑制、便秘便秘v不抑制不抑制吗啡戒断，也不啡戒断，也不为纳洛洛酮所催所催瘾。v 耐受性、依耐受性、依赖性性轻。v用于用于术后、后、创伤、晚期癌痛、晚期癌痛v不能作不能作为吗啡啡类代用品用于脱毒代用品用于脱毒 66.第五第五节 非阿片非阿片类中枢性中枢性镇痛痛药左旋四左旋四氢帕帕马丁丁q其消旋体即其消旋体即为延胡索乙素延胡索乙素q镇痛弱于痛弱于哌替定，比解替定，比解热镇痛痛药强，无呼吸抑，无呼吸抑制、平滑肌制、平滑肌痉挛，无成，无成瘾性性q还有有镇静、催眠、静、催眠、镇咳作用咳作用q适于慢性持适于慢性持续性疼痛和内性疼痛和内脏钝痛；痛；对急性急性锐痛、痛、晚期癌痛效果差晚期癌痛效果差67.第五第五节 非阿片非阿片类中枢性中枢性镇痛痛药氟吡汀氟吡汀机制：激活下行机制：激活下行镇痛痛调控系控系统NA的功能，降低的功能，降低骨骼肌的骨骼肌的紧张性。性。与阿片受体无与阿片受体无亲和力，无呼吸抑制、和力，无呼吸抑制、镇咳等阿片咳等阿片样作用作用镇痛居于痛居于强效和弱效效和弱效镇痛痛药之之间，对多种原因引多种原因引起的疼痛均有效起的疼痛均有效68.本章重点内容本章重点内容q吗啡的啡的药理作用、理作用、临床用途及不良反床用途及不良反应 q阿片受体的分型；阿片受体的分型；q度冷丁的度冷丁的药理作用及理作用及临床床应用用 q芬太尼及其衍生物的体内芬太尼及其衍生物的体内过程特点程特点69.