PD的诊断.ppt

上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科 帕金森病（Parkinsons disease,PD）是一种常见的老年神经系统变性疾病。以震颤、强直、少动和姿势性反射障碍为其主要临床特征。主要病理改变是黑质纹状体及其通路多巴胺能神经元变性、死亡。其病因尚未完全清楚。临床上又称之为原发性或特发性帕金森病（Idiopathic Parkinsons disease）。很多种疾病或因素可以产生类似PD的临床症状和病理改变，临床上称为帕金森综合征 继发性帕金森综合征：有明确病因者 遗传变性帕金森综合征：遗传因素相关者 帕金森叠加综合征：在黑质纹状体系统变性 基础上尚有其它中枢神经系统多种病变感染：嗜睡性脑炎、慢病毒(Creutzfeldt-Jakob病)、梅毒、AIDS、其他脑病药物：多巴胺受体阻滞剂：抗精神病药如吩噻嗪系，三氟 拉嗪、奋乃静、氟奋乃静、丁酰苯系，氟哌啶醇、哒罗哌丁苯、Dibenzoxaphine、克塞平 止吐药：灭吐灵、甲派氯丙嗪 降压药：利血平、-甲基多巴 Ca+阻滞剂：氟桂嗪、脑益嗪 毒物：MPTP、一氧化氮、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇 血管性：多发性梗塞 外伤：拳击性脑病 其它：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、肝脑变性、脑瘤、正常颅压脑积水、中脑空洞症Huntington病、Wilson病、苍白球黑质变性橄榄桥小脑萎缩(OPCA)、脊髓小脑变性家族性基底节钙化家族性帕金森综合征伴周围神经病神经棘红细胞增多症进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征纹状体黑质变性帕金森综合征痴呆肌萎缩性侧索硬化常染色体显性Lewy体病皮质基底神经节变性、Alaheimers病偏侧萎缩症帕金森综合征原发性帕金森病诊断 国外推荐帕金森病的诊断环节如下：1传统的帕金森病诊断标准，确定帕金森病运动减慢，加下列三项中的1项：静止性震颤，4-6Hz；强直，通常是“铅管样强直”或“齿轮样强直”，存在于肢体、颈部或躯干等；姿势不稳，排除视觉性、小脑性、深感觉性。排除帕金森综合征确定病人是否具有更特异性的修订的帕金森病的诊断标准，必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。原发性帕金森病诊断 修订的帕金森病的诊断标准具有下列特征三项以上：a.起病：在一个或多个肢体的运动缓慢、频率为4-6、静止性震颤，b.明显的单侧分布起病形式。c.强直，“铅管样”或“齿轮样”，伴有面部、躯干或肢体的运动减慢或减少、姿势异常d.在治疗的两个月内对左旋多巴反应良好（改善33%-100%）。原发性帕金森病诊断 2影像学诊断：脑部的MRI，CT3.神经功能显像诊断 原发性帕金森病诊断 典型的锥体外系症状肌僵直、震颤及运动减少单侧肢体首先起病左旋多巴制剂反应效果佳原发性帕金森病诊断 诊断并不难原发性帕金森病诊断 不典型的临床特征：核上性眼肌麻痹、小脑和锥体系征，发病早期出现痴呆和自主神经功能障碍或步态障碍需要排除帕金森综合征无症状期无法诊断出现症状医师主观判断临床诊断缺乏客观指标失去时机神经保护治疗和基因治疗尸检后的病理诊断符合率75%原发性帕金森病诊断 原发性帕金森病诊断 神经功能显像DAT显像DR显像代谢功能显像神经功能显像临床应用研究诊断和病情监测 早期诊断疗效监测鉴别诊断异动症机制研究 PD病变局限于黑质纹状体系统，结构显像手段如CT、MRI对其诊断或病情观察帮助不大，而病变部位功能显像则对其诊断具有很大潜力。PD的神经功能显像 神经功能显像（PET和SPECT）可在体观察PD患者DA能神经末梢以及纹状体神经元功能变化，来诊断PD亚临床状态，区别PD和帕金森综合征，而且还可定量评估各种治疗措施的有效性。PD的神经功能显像PET正电子发射同位素14O（半衰期2.1min）13N（半衰期10min）11C（半衰期20min）18F（半衰期109min）半衰期较短，需回旋加速器生产 PD神经功能显像常用核素SPECT射线发射同位素99mTc（半衰期6h）123I（半衰期13h）131I（半衰期8d）PD神经功能显像常用核素 PET操作复杂，价格昂贵，临床应用受限，主要用于代谢显像 SPECT设备比较普及，价格相对低廉.示踪剂同位素半衰期长，延迟扫描图像感兴趣区/非感兴趣区放射活性比值较高。但其图像空间分辨率差。主要用于受体以及多巴胺转运蛋白（DAT）显像工作。PD神经功能显像DR和DAT功能显像 黑质-纹状体DA能系统中，神经冲动传至神经末梢时，DA自突触前膜的囊泡内释放至突触间隙，并作用于突触后膜相应的DR；这些DA递质失活过程中约75%的DA由位于突触后膜的DAT再摄取至突触前膜，以待重新利用。突触前膜DA释放量的改变，不仅使突触后膜的DR出现上调或下调变化，而且突触前膜的DAT也会发生相应的密度或功能变化，DAT的改变可能比DR的改变更为敏感、直接。DR和DAT功能或密度的变化是反映DA能神经系统功能的一个重要指标，DR和DAT的功能显像有助于对PD的认识。DR和DAT功能显像DAT功能显像 原发性帕金森病诊断 多巴胺转运蛋白DAT DAT是位于纹状体DA能神经元突触前膜的一种膜蛋白 DAT功能或密度的改变与DA能神经元数量的变化相一致。早期PD患者的DAT密度明显下降。采用123I-CIT SPECT功能显像发现人DAT主要分布在基底节和丘脑，其次为额中回，在小脑几乎未见显像。DAT显像示踪剂PET检测示踪剂：11C-nomifensine11C-CFT（WIN35，428）11C-RTI-3218F-CIT18F-FPCIT SPECT检测示踪剂主要是可卡因衍生物123I或131I标记 纹状体/小脑放射活性比值 显像延迟-CIT（RTI-55）最高 第2天 FP-CIT以及IPT 稍低 3小时123I-FP-CIT和IPT SPECT检测DAT功能更为常用此外还有99mTc-TRODAT-1 等核素示踪剂DAT示踪剂DAT显像动物实验PD大鼠模型DAT放射自显影大鼠纹状体125I-beta-CITA 正常对照B 部分损毁C 完全损毁大鼠纹状体99mTC-TRODAT-1A 正常对照B 部分损毁C 完全损毁DAT显像动物实验PD大鼠模型DAT放射自显影PD大鼠损毁侧DAT功能与DA含量之间相关性DAT显像动物实验PD小鼠模型DAT放射自显影125I-CIT小鼠纹状体A 对照组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 DAT显像动物实验PD小鼠模型DAT放射自显影99mTc-TRODAT-1小鼠纹状体A 对照组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 PD小鼠模型DAT功能与DA含量之间相关性DAT显像动物实验PD猴模型DAT放射自显影99mTc-TRODAT-1 SPECT 正常对照 偏侧PD模型DAT显像动物实验PD猴模型DAT放射自显影 正常对照 偏侧PD模型123I-CIT SPECT偏侧PD猴纹状体DAT显像动物实验PD猴模型131I-CIT放射自显影PD猴模型131I-CIT放射自显影131I-CIT在PD猴脑ROI灰度值临床研究 Brucke等（1997）123I-CIT SPECT 检测了113名PD患者的DAT功能，结果发现PD纹状体放射活性比正常人（经过年龄校正）降低45%。表明DAT功能或密度降低45%，DAT功能水平与临床上PD少动、肌僵直、躯干症状以及日常生活能力评分相一致，而与震颤无关。Brucke等（1997）123I-CIT SPECT 纹状体DAT功能降低与疾病严重程度密切相关，Hoehn-Yahr I、V分别级降低35%和72%。Marek等（1997）123I-CIT SPECT 平均病程为15个月的早期PD病人 纹状体123I-CIT摄取以每年平均12%的速度降低，并推测PD亚临床期为4年。临床研究 123I-CIT SPECT人纹状体A 正常人B Hoen-Yahr I期C Hoen-Yahr IV期DR功能显像 原发性帕金森病诊断 多巴胺受体（DR）DR都是细胞膜受体，是与鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）相偶联的受体家族中的成员。目前已克隆了5种不同的DR D1类：D1R 和D5R；能使腺苷酸环化酶（cAMP）激活 D2类：D2R、D3R 和D4R；能使cAMP抑制 D1R D5R D2R D3R D4R 染色体定位 5q35.1 4p15.1-16.1 11q22-23 3q13.3 11p15.5氨基酸序列（人）446 477 414/443 400 387氨基酸序列(大鼠)446 457 414/444 446 385mRNA 3.8kb 3.0kb 2.5kb 8.3kb 5.3kb分布 黑质纹状体 黑质纹状体 伏隔核 伏隔核 嗅球 海马 嗅球 下丘脑 下丘脑 伏隔核 额叶 延髓 中脑 嗅球 多巴胺受体（DR）D1R广泛分布于中枢神经系统中的DA能神经通路，其中主要是黑质纹状体通路中分布于纹状体非胆碱能中间神经元的胞体，是突触后受体。D2R则位于黑质纹状体DA能神经元胞体和突触前膜，既是突触前也是突触后受体。D1R和D2R功能之间存在协同作用，D1R 对D2R有“允许”作用。多巴胺受体（DR）DR显像示踪剂 PET和SPECT都可用于DR显像。D1R和D2R PET示踪剂：11C-SCH23390（D1R拮抗剂）和11C-Raclopride（D2R拮抗剂）D1R和D2R SPECT示踪剂：123I-IBZP（特异性与D1R结合）和123I-IBZM（特异性与D2R结合）。SPECT操作简便、经济，D2R主要应用123I-IBZMSPECT显像。相关研究诊断刘 振 国 教 授 等 利 用131I-IBZM SPECT检 测MPTP制备的偏侧PD模型猴D2R功能，发现损毁侧纹状体D2R出现超敏。王坚等（1998）对PD患者基底节D2R功能状态的研究，发现早期未服用多巴制剂的PD患者病侧基底节D2R存在上调现象；长期应用多巴制剂的中晚期PD患者双侧基底节D2R功能降低。检测D2R的功能状态可能有助于PD的早期诊断。PD大鼠模型125I-IBZM放射自显影图像 A 正常对照B 部分损毁C 完全损毁PD小鼠模型125I-IBZM放射自显影图像 A 对照组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 相关研究异动症 PD在左旋多巴治疗几年后出现异动症，多认为与D1R和D2R超敏有关，近期研究资料并不完全支持这一观点。异动症机制研究Turjanski等（1997）未用药组患者症状对侧壳核D2R活性增高14%；用药组患者尾核D2R活性降低16%，壳核D2R活性在正常范围，在尾、壳核的D1R活性均降低10%。根据异动症有无出现，将用药组再分为二组，发现二组之间尾壳核D1R和D2R之间无差别，认为长期服用左旋多巴会导致尾核D2R、尾、壳核D1R功能下降。但异动症的出现可能与纹状体DR无关。异动症机制研究Antonini等（1997）11C-raclopride PET9例PD患者进行长期D2R功能观察，9例患者最初均未用药治疗，使用左旋多巴和DR激动剂治疗3-5年后，其中7例出现运动症状波动。最初PET显像壳核D2R 功能增强，尾核D2R功能正常；3-5年后，尾、壳核D2R功能均降低；与正常健康人比较，尾核D2R功能下降，而壳核D2R功能正常。长期左旋多巴治疗使PD患者纹状体D2R下调，可能与药物治疗有关，但也可能与疾病本身黑质纹状体DA能神经元变性有关。原发性帕金森病诊断 代谢功能显像代谢功能显像18F-Dopa PET18F-DG PET其中以18F-Dopa PET显像在PD诊断和早期诊断、疗效及病程进展监测等方面应用最为广泛，敏感性及特异性均强代谢功能显像临床应用研究诊断及早期诊断疾病进展程度评估疗效评价鉴别诊断18F-Dopa PET显像最早应用于PD在体DA能神经末梢功能检测。18F-Dopa静脉注射后由黑质纹状体DA能神经末梢吸收Nahmias等（1985）最 早 报 道 应 用18F-Dopa PET检测早期偏侧PD患者18F-Dopa PET早期PD患者两侧壳核18F-Dopa摄取均降低，以受累肢体对侧壳核最为明显，摄取减少50%，而尾核未受影响。纹状体18F-Dopa摄取量与PD严重程度密切相关。PD晚期壳核DA含量降低90%以上早期偏侧PD（HoehnYahr I级）患者受累肢体对侧壳核18F-Dopa摄取减少30%，表明当黑质DA能神经元缺失达30%左右时，PD症状可能就会出现18F-Dopa PET显像用于PD诊断18F-Dopa PET显像用于PD诊断 MR PET 主观评分受所服药物因素影响，对疾病严重程度或进展程度的评估不尽正确。PD患者纹状体18F-Dopa的摄取量主要反映黑质纹状体DA能神经末梢的密度，而与内源性DA含量无关。18F-Dopa PET显像不需考虑药物治疗对其结果的影响，是客观评价PD进展程度的有效方法。18F-Dopa PET显像用于PD病情评估 18F-Dopa PET可以用于评价PD的治疗效果，特别是可以作为观察移植的神经组织存活、发育，以及发挥生理作用的一种客观检测方法。18F-Dopa PET显像用于PD疗效评价采用单纯肾上腺髓质移植治疗PD的临床资料表明PD患者临床症状无明显改善，18F-Dopa在移植部位亦无摄取增加，与未存活细胞的尸检结果相一致；接受胚胎中脑黑质组织移植的PD和MPTP诱发的PD患者，其18F-Dopa PET检测发现移植部位摄取增加，表明移植细胞存活且发挥生理作用。18F-Dopa PET显像用于PD疗效评价18F-DG PET显像可以反映黑质纹状体DA能神经系统功能研究报道PD患者基底节18F-DG代谢轻度增高。18F-DG PET18F-DG PET 纹状体和额叶皮层葡萄糖代谢率SND患者 降低 PD患者 正常或增高伴有共济失调的MSA患者 小脑葡萄糖代谢率也降低。18F-DG PET用于鉴别诊断神经功能显像 随着对PD及其它帕金森综合征致病基因的不断认识，高效、特异、方便的示踪剂的开发，神经功能显像在致病基因携带者亚临床期诊断、病情监测以及评估某一治疗方案或保护性治疗的功效等方面起到重要的作用。