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恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)目录 一、一、概述概述 二、二、流行病学与病因学流行病学与病因学 三、三、病理病理类型类型 四、四、临床病理临床病理分级与分级与分期分期五、五、治疗流程及原则治疗流程及原则 六、六、辅助治疗辅助治疗 七、七、手术治疗手术治疗 八、八、放疗放疗 九、九、全身治疗全身治疗 一、概述 皮肤恶性黑色素瘤是是起源于神经嵴黑色素细胞是起源于神经嵴黑色素细胞的恶性肿瘤的恶性肿瘤，多由痣或色素斑发展而来。90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。二、流行病学是增长最快的恶性肿瘤死亡率高，仅次于肺癌，占第二位白种人发病率高于其他肤色人种。n美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%,女性第六位，占所有肿瘤的4%，每年年发病率增长7%。n澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。n亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增长迅猛。占皮肤癌的发病率5%,但是占死亡率75%北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年已达1/10万。中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。病 因日光暴晒：n日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。黑色素瘤集中于间断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布。种族与遗传：n在病例对照研究中，已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关。这些表现型包括：浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，皮肤苍白，起雀斑，蓝色或绿色眼睛。因而，白人白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高高。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。已变化或变化中的色痣(指颜色、大小及边缘等)成年人大的或不规则的含色素病变包括结构不良的色痣和 (或)家族黑色素瘤及斑状病变胎生色痣白种人皮肤黑色素瘤史直系亲属黑色素瘤史免疫抑制对阳光过敏过度阳光曝晒 高危因素三、病理类型浅表扩散型：n好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。出现局部浸润、结节、溃疡、出血。预后相对较好，约占70。结节型：n是侵袭性最强的一型黑色素瘤，身体任何部位均可发生，但最常见于足底。开始为隆起的色斑，呈黯黑、蓝黑或灰色结节，有时呈粉红色，周围可见散在的棕黑色瘤。以后很快增大，可发生溃疡，或隆起如草状或菜花样。恶性雀斑样：n约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样黑色素瘤：n位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型，亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。临床变异型：n无色素性黑色素瘤 n粘膜黑色素瘤 n甲下黑色素瘤 n溃疡形成 n疣状表型白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。Clinical types-MM浅表扩散型浅表扩散型恶性雀斑样恶性雀斑样肢端雀斑样黑色素瘤肢端雀斑样黑色素瘤结节型结节型临床表现早期临床表现痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）远处转移：n常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生肺转移的预后好于其它远处转移。ABCDE of MelanomaAsymmetry：不对称性Border：弥散状边缘Color：颜色不均Diameter：直径6mmEnlargement：增大或进展趋势四、分期与分级 公认的最重要的预后指标为病变厚度(Breslow厚度)，根据现行AJCC分期标准，分期体系侧重于病变厚度。病理分期按侵袭深度分级：Clark(1969)在研究了黑色素瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。n级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。n级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。n级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。n级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。n级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层。接垂直厚度分级：Breslow(1970)研究了黑色素瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将其分为5级：4.50mm。发现厚度越大预后越差。临床表现临床表现病理报告病理报告初始检查初始检查可疑色素可疑色素病灶病灶活检活检未能诊断未能诊断再次活检再次活检肿瘤厚度肿瘤厚度+是否溃疡是否溃疡+有丝分裂率有丝分裂率+活检深度和病灶边活检深度和病灶边缘情况缘情况+有无卫星灶，如有有无卫星灶，如有须写入报告须写入报告+Clark Clark 分级（厚度分级（厚度 1mm1mm）病史和病史和查查体，体，注意局部及区注意局部及区域淋巴域淋巴结结 全身皮肤全身皮肤检查检查 评评估黑色素瘤估黑色素瘤相关危相关危险险因子因子（黑色素瘤家（黑色素瘤家族史，黑色素族史，黑色素瘤既往史，非瘤既往史，非典型痣或典型痣或发发育育不良痣）不良痣）确诊黑色确诊黑色素瘤素瘤临床分期临床分期：0 期期 原位癌IA期期 厚度1mm，Clark-级 有或无潜在不良特征，如切缘阳性，广泛浸润，有丝分裂率大于0.B期期 厚度1.0mm，或级，伴溃疡 厚度1.01-2.0mm，不伴溃疡 A期期 厚度1.01-2.0mm，伴溃疡 厚度2.01-4.0mm，不伴溃疡 B期期 厚度2.01-4.0mm，伴溃疡 厚度4.0mm，不伴溃疡 C期期 厚度4.0mm，伴溃疡 期期 临床发现淋巴结阳性或 移行转移（淋巴引流区内转移，但无淋巴结转移）期期 远处转移 预 后恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、病灶部位、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况及手术切除范围等相关：n性别与年龄：女性患者的预后明显优于男性。幼年性恶性黑色素瘤预后较好，45岁以下的恶性黑色素瘤患者的预后较年老患者好。n病灶部位：发生于躯干的预后最差，位于头颈部者次之，位于肢体者较好。n肿瘤浸润深度：原发灶0.750.75mm者的5年生存率为89，4 4mm者仅25。n淋巴结转移情况：13个淋巴结有转移者的5年生存率为4158，4个以上转移者为826、n手术切除范围：根据Morton提出的广泛切除范围的标准，病灶厚度0.75mm者切除范围距肿瘤边缘2cm3cm，厚度0.75mm而4mm时为3cm4cm，厚度4mm者距肿瘤边缘5cm作广泛切除，这样可降低局部复发率。五、治疗流程和原则（一）明确诊断及分期：诊断金标准：病理组织学检查。黑色素瘤细胞类型多样，可呈上皮样、腺样、梭形、痣细胞样、浆细胞样、淋巴细胞样、气球样(透明样)及单核与多核巨细胞样等形态特征。常用的有S100蛋白、抗黑色素瘤特异性抗体(HMB-45)，其特异性比黑色素颗粒染色(MassonFontane染色)高，两者结合应用可提高恶黑诊断的准确率。（二）前哨淋巴结活检（SLNB）：NCCN指南建议I期和II期患者应做前哨淋巴结活检明确病理分期。约5-30%的患者行前哨淋巴结活检后被发现前哨淋巴结转移，重新诊断为III期。但这些患者的预后好于临床发现淋巴结转移的患者。（三）原发肿瘤的扩大切除术：根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。n原位癌，切缘0.5cm。n病灶最大厚度1.0mm时，切缘1cm。n厚度在1.01-2.0mm时，切缘应当为1-2cm。n厚度在2.0mm时，切缘应大于2cm。n当厚度4.0mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识。外科切缘应当考虑病灶的解剖位置和患者的美容要求。专家们认为，如果解剖因素难以达到2cm切缘的，1-2cm也能接受。（四）区域淋巴结清扫前哨淋巴结活检或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫：n腋窝淋巴结清扫数不少于15个。n颈部淋巴结清扫数不少于15个。n腹股沟淋巴结清扫数应该不少于10个；如腹股沟区转移性淋巴结3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。n如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。（五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗如果手术能达到无瘤状态的（包括IV期患者），应行手术清除所有病灶，然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。n IAIB期的患者为低危患者，手术治疗95100可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。n n IIAIIIA期的患者为中高危患者，25左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。六、手术治疗 最重要的治疗手段，适用于所有能够切除干净的患者。期和期 应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围，彻底去除病灶、不复发，从而达到治愈可能性。如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术，并考虑前哨淋巴结活检。III期病变最大限度降低或者去除区域淋巴结残留肿瘤风险；IV期病变在于减轻瘤负荷从而有机会接受综合治疗。特殊部位的黑色素瘤（如颜面部、足跟、足趾等特殊部位）应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，再考虑美容及功能的需求。在扩大切除充分的前提下，手术时应尽量避免植皮。显微外科技术通过显微镜精确定位肿瘤的浸润深度以再切除直至基底切缘无癌肿为止。手术适应证(Kenneth G，Howard K，RonaldP.1999)：n肿瘤直径大于2cm；n肿瘤具有恶性、侵袭性组织学形态或侵及周围神经；n复发的恶性皮肤肿瘤；n肿瘤界限不清，放疗后或瘢痕基础上出现的肿瘤。I、期恶性黑色素瘤原发病灶的外科切除及重建I、II期病变切除边界应为0.5-2.0cmn原位癌，切除边界0.5cm。n厚度4.0mm，切除边界为 3cm，而手指和脚趾的病变则一般只需跨越一个关节。局部组织缺损后的重建游离植皮和转移皮瓣常常被用于创面的覆盖和重建游离植皮和转移皮瓣常常被用于创面的覆盖和重建游离植皮：n基底软组织覆盖好、血运丰富且不需抗压负重和耐磨的部位。转移皮瓣、游离皮瓣：n基底为骨、肌腱、神经血管或足跟部等需要抗摩擦的部位。n优点：抗感染能力强、血运丰富易于愈合、有较大的旋转弧便于多方向的转移、且应用广泛，在躯干和肢体皆可利用局部血管的解剖来设计。n临床上最常见的足跟部恶性黑色素瘤切除术后常采用逆行腓肠神经营养血管皮瓣。左足底恶性黑色素瘤肿物外观MRI示肿物未侵及深筋膜术后肿瘤标本像术后外观术中腓肠神经营养逆转皮瓣重建左足底恶性黑色素瘤期恶性黑色素瘤区域淋巴结转移病变的外科治疗原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术：n临床上已经证实有该区域淋巴结转移；n淋巴结转移无溃破且与区域动脉无粘连，预计术中可彻底切除者；n对放疗不敏感或估计手术比放疗效果较好的淋巴结转移；n病人全身情况尚好，局部皮肤条件好，无严重内脏器质性疾病者。早期切除隐匿的淋巴结转移灶能够避免病变向远处发展，对于延长病变厚度l2 mm之间的患者生存期有帮助；伴有隐匿性区域淋巴结转移者建议早期选择性淋巴结切除。期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。腹股沟区淋巴结转移的清扫治疗性的淋巴结切除(TLND)：n浅表淋巴结清扫：只切除腹股沟韧带下的淋巴结。n深部淋巴结清扫：包括髂骨旁、闭孔肌和通往腹膜后淋巴通路上的淋巴结等。对于无明确深部淋巴结阳性证据的患者是否实施深部TLND仍有争议。腹股沟淋巴结清扫术后大约7的患者出现皮肤坏死；10出现伤口感染；最严重的远期并发症是淋巴水肿，股外侧皮神经麻痹也时有发生。期恶性黑色素瘤转移瘤的外科治疗治疗的目的在于控制症状，减少并发症，提高生存质量，延长生命。研究表明对期患者n病灶完全切除后的中位生存达21个月，5年存活率达15%；n而全身治疗的平均生存仅6-8月，5年生存率小于5%。对原发灶及转移灶进行完全手术切除可改善生存Petersen(Petersen RP，Hanish SI，Haney JC，et al2007)研究l405l例黑色素瘤中的1720例肺转移：n平均生存期为7.3个月，外科手术预后生存期超过五年（临床认为无瘤状态）的患者平均存活期较非于术患者延长12个月。2008年ASCO报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告：n接受手术者（54例）与未手术组相比，中位OS分别为29月和7月；5 年OS率分别为33%和5%。有可能手术获益的期患者的特征：获益人群：n转移病灶能完整切除者；n转移前DFS时间较长(36m)；n转移灶2个；n无淋巴结转移的患者生存期更长。七、辅助治疗 IAIB期的患者为低危患者，手术治疗95-100可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。IIAIIIA期的患者为中高危患者，25左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐做辅助治疗辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。辅助治疗的方案低剂量和中等剂量干扰素不能改善生存nWHO多个中心的首个随机研究显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存（35%vs37%）。nFCGM试验中位随访5年后发现，辅助低剂量干扰素治疗可提高RFS,并有增加OS的趋势。nAMMCG的前瞻性随机研究也显示可以延长DFS(P=0.02)。n2004-2005年针对IIB 和III期的两项试验均是阴性结果，AIM HIGH 研究显示低剂量干扰素没有提高RFS和OS，EORTC 18952试验应用中等剂量干扰素也没有提高PFS。和期辅助治疗的选择对和期恶黑患者是否使用辅助性高剂量2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中,故4周大剂量IFN-2b也应作为首选方案。用法目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的a-2b干扰素治疗，其剂量应达到1500万U/m2/日，副作用基本可控制。中国患者使用大剂量a-2b干扰素推荐：n采用300万U600万U 900万U剂量爬坡，常规每日剂量1800万2200万U，每周5天，共4周。之后改为900万U，3次/周,共11个月。n耐受良好，一周以内白细胞下降多见，但停药后恢复快，血小板降低少见。八、放疗 MM对放疗不敏感。姑息治疗手段：骨、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部MM患者（特别是鼻咽MM患者）。九、全身治疗晚期黑色素瘤预后差，总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%。nM1a患者中位生存为15个月，nM1b为8个月，n肝、脑转移为4个月，n骨转移为6个月。尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。恶性黑色素瘤敏感的化疗药物达卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、铂类、长春花碱、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，DTIC、TMZ RR 10-20%，PFS 6-8月,其他单药 RR 8-10%。替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。生物治疗NCCN指南把大剂量IL-2治疗列为晚期黑色素瘤的一线治疗选择。通常认为可达到5的长期缓解，15左右的有效率。化疗联合IL-2和/或IFN meta分析：n18个临床研究n2500例患者11个为化疗+IFN的对照研究8个为化疗+IL-2+IFN的对照研究n结果：完全缓解（CR），部分缓解（PR）和客观反应率（ORR）明显高于单纯化疗组，有效率为20-48%但均未延长OS。靶向治疗是未来的主要方向 黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；n索拉非尼联合DTIC的II期研究延长了PFS,但是III期的结果是阴性的。n在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究。小 结临床表现临床表现预后预后手术的价值手术的价值辅助治疗：辅助治疗：HDIHDI放疗放疗姑息治疗：化疗（姑息治疗：化疗（DTICDTIC、替莫唑胺）、生物治疗、替莫唑胺）、生物治疗（高剂量（高剂量IL-2/IL-2/疫苗）、靶向治疗进展疫苗）、靶向治疗进展谢 谢！