肿瘤耐药机制.ppt

肿瘤耐药机制肿瘤耐药机制抗肿瘤药物两大障碍选择选择性不性不强强，毒性大毒性大1、骨骨骼骼抑抑制制；2、消消化化道道反反应应；3、口口腔腔粘粘膜膜反反应应；4、脱脱发发；5、神神经经系系统统毒毒性性症症状状；6、出出血血性性膀膀胱胱炎炎；7、影影响响心心肌肌此此外外，多多数数抗抗肿肿瘤瘤药药物物均均对对机机体体免免疫疫功功能能有有一一定定影影响响；有有的的对对肾肾上腺皮上腺皮质质机能有抑制机能有抑制。耐耐药药性性耐耐药药性性产产生生的的原原因因十十分分复复杂杂，不不同同药药物物其其耐耐药药机机制制不不同同，同同一一种种药药物物存存在在着着多多种种耐耐药药机机制制。肿肿瘤瘤细细胞胞在在增增殖殖过过程程中中有有较较固固定定的的突突变变率率，每每次次突突变变均均可可导导致致耐耐药药性性瘤瘤株株的的出出现现，分分裂裂次次数数愈愈多多，耐耐药药瘤株出瘤株出现现的机会愈大的机会愈大。是化是化疗疗失失败败的重要原因。的重要原因。feature耐耐药药性性化化疗疗过过程程中中，肿肿瘤瘤细细胞胞对对抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药物物产产生不敏感生不敏感现现象象获获得性耐得性耐药药性性 肿肿瘤瘤细细胞胞初初始始对对化化疗疗药药物物敏敏感感，但但经经过过数数个个疗疗程程的的进进一一步步治治疗疗，疗疗效效逐逐渐渐降降低低，产产生不敏感的生不敏感的现现象。象。几个概念几个概念feature天然耐天然耐药药性性对对药药物物一一开开始始就就不不敏敏感感的的现现象象，如如处处于于非非增增殖殖的的G0期期肿肿瘤瘤细细胞胞一一般般对对多多数数抗抗恶恶性性肿肿 瘤瘤药药不敏感。不敏感。最最突突出出、最最常常见见的的耐耐药药性性是是多多药药耐耐药药性性或或称称多多向向耐耐药药性性，是是是是肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤耐耐耐耐受受受受化化化化疗药疗药疗药疗药物的主要原因物的主要原因物的主要原因物的主要原因。多多药药耐耐药药性性（MULTIDRUG MULTIDRUG RESISTANCERESISTANCE，MDR MDR）：是是指指肿肿瘤瘤细细胞胞在在接接触触一一种种抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药后后，产产生生了了对对多多种种结结构构不不同同、作作用用机机制制各各异异的的其他抗其他抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药的耐的耐药药性。性。抗抗肿肿瘤瘤药药物物产产生生细细胞胞毒毒作作用用的的基基本本因因素素：药药物物进进入入细细胞胞；药药物物分分布布与与代代谢谢；靶靶标标结结合合，药药物物被被激激活活；损损伤伤不不可可修修复复，细细胞凋亡。以上任何一个因素都可能成胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产为产生耐生耐药药性的原因。性的原因。耐耐耐耐药药药药细细细细胞膜胞膜胞膜胞膜摄摄摄摄取取取取/外排外排外排外排细细细细胞核胞核胞核胞核细细细细胞器胞器胞器胞器分布分布分布分布代代代代谢谢谢谢肿瘤细胞耐药性作用机制药药物物摄摄取减少和外排增多，引起取减少和外排增多，引起细细胞内胞内药药物的物的绝对浓绝对浓度降低。度降低。（1）如如二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂剂甲甲氨氨蝶蝶呤呤，依依赖赖还还原原型型叶叶酸酸载载体体（RFC）来来进进入入细细胞胞，它它是是一一种种分分子子量量为为85 kD的的膜膜蛋蛋白白，当当其其表表达达降降低低或或功功能能受受到到限限制制，进进入入肿肿瘤瘤细细胞胞内内的的药药物物浓浓度度减少，减少，导导致甲氨喋呤的耐致甲氨喋呤的耐药药性增加。性增加。1、发发生在生在细细胞膜水平胞膜水平的耐的耐药药（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素）ABC转转运体家族运体家族MDR有有关的关的药药物物转转运运泵泵P糖蛋白糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐乳腺癌耐药药蛋白蛋白（BCRP）MDR相关蛋白相关蛋白（MRP）vP-gP是最早被是最早被发现发现的的ABC转转运蛋白，运蛋白，P-gP的高度表达也是最的高度表达也是最经经典的耐典的耐药药机制。机制。蒽蒽环环类类抗抗生生素素，激激酶酶抑抑制制剂剂，植植物物碱碱，紫紫杉杉烷烷类类等等是是临临床床上上常常用用的的抗抗肿肿瘤瘤药药物物，这这些些都都是是P-GP的的底底物物，而而肿肿瘤瘤细细胞胞中中P-GP的的表表达达往往往往受受药药物物诱诱导导，当当肿肿瘤瘤细细胞胞受受到到化化疗疗药药物物的的细细胞胞毒毒作作用用的的时时候候，作作为为一一种种保保护护性性机制能使机制能使P-GP高表达，因此高表达，因此这这些化些化疗药疗药物的失效物的失效问题问题尤尤为为突出突出。抗抗肿肿瘤瘤药药物物进进入入细细胞胞后后，在在亚亚细细胞胞水水平平存存在在再再次次分分布布的的过过程程，其其中中，转转运运体体在在药药物物处处置中置中发挥发挥着关着关键键作用。作用。转转运运体体不不仅仅在在细细胞胞膜膜上上有有表表达达，在在许许多多亚亚细细胞胞器器上上也也有有丰丰富富的的表表达达，这这些些部部位位的的相相关关转转运运蛋蛋白白可可将将抗抗肿肿瘤瘤药药物物泵泵出出作作用用靶靶点点细细胞胞核核或或分分隔隔于于高高尔尔基基体体等等细细胞胞器器内内，使使药药物无法接近其作用靶点，阻止物无法接近其作用靶点，阻止药药物物发挥发挥抗癌作用，引起抗癌作用，引起药药物有效物有效浓浓度降低。度降低。2、发发生在生在药药物物亚细亚细胞分布胞分布改改变变引起的耐引起的耐药药阻阻止止某某些些以以细细胞胞核核为为效效应应点点的的药药物物通通过过核核膜膜孔孔进进入入细细胞胞核核，并并将将进进入入细细胞胞核核的的药药物物转转运到运到细细胞胞质质中。中。进进入入细细胞胞质质中中的的药药物物可可被被转转运运到到运运输输囊囊泡泡中中，从从而而隔隔绝绝药药物物作作用用，并并以以胞胞吐吐的的方式排到方式排到细细胞外。胞外。并并非非只只存存在在于于肺肺部部肿肿瘤瘤中中，广广泛泛分分布布于于正正常常组组织织，具具有有组组织织特特异异性性，在在直直肠肠癌癌、白白血血病病、卵卵巢巢癌癌等等组组织织中中均均有有较较高高的的表表达达，尤尤其其在在具具有有分分泌泌和和排排泄泄功功能能的的上上皮皮组组织织中表达中表达较较高。高。肺耐肺耐药药蛋白（蛋白（LRP）影响）影响药药物分布机制：物分布机制：3、发发生在生在药药物物细细胞内胞内代代谢过谢过程程的耐的耐药药与谷胱甘与谷胱甘肽肽（GSH）细细胞解毒系胞解毒系统统有关有关细细胞胞解解毒毒系系统统和和修修复复系系统统功功能能加加强强，使使药药物物迅迅速速灭灭活活，药药物物引引起起的的肿肿瘤瘤细细胞胞DNA损伤损伤得以及得以及时时修复。修复。如如与与药药物物代代谢谢酶酶谷谷胱胱甘甘肽肽转转移移酶酶（GST）有有关关的的耐耐药药性性：催催化化谷谷胱胱甘甘肽肽（GSH）与与亲亲电电性性抗抗癌癌药药物物（烷烷化化剂剂、蒽蒽环环类类等等）迅迅速速结结合合，加加速速药药物物降降解解，使使药药物物在在靶靶部位的部位的积积蓄量迅速减少。蓄量迅速减少。（1）药药物靶点的改物靶点的改变变 主主要要指指拓拓扑扑异异构构酶酶（topo），是是多多种种药药物物的的靶靶酶酶，蒽蒽环环类类药药物物、喜喜树树碱碱、鬼鬼臼臼毒毒类类等等药药物物都都以以共共价价复复合合物物形形式式稳稳定定地地与与topo结结合合并并抑抑制制其其活活性性,使使DNA断断裂而致裂而致细细胞凋亡。胞凋亡。当当肿肿瘤瘤细细胞胞内内topo活活性性降降低低或或含含量量减减少少时时，减减弱弱了了以以topo为为靶靶点点的的药药物物的的细细胞毒性，胞毒性，细细胞胞对该类对该类化化疗药疗药物物产产生耐生耐药药性。性。（2）DNA损伤损伤修复能力增修复能力增强强4、发发生在生在细细胞核胞核水平的耐水平的耐药药5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径6、肿肿瘤微瘤微环环境介境介导导的的肿肿瘤耐瘤耐药药：黏附分子介：黏附分子介导导的的7、肿肿瘤干瘤干细细胞胞8、促促生生存存信信号号被被激激活活：表表皮皮成成长长因因子子受受体体（EGFR）家家族族中中HER2过过表表达达乳乳腺癌腺癌预预后不佳后不佳靶向治靶向治疗药疗药：曲妥珠：曲妥珠单单抗（赫抗（赫赛赛汀）汀）联合用药中草中草药基因治基因治疗免疫治免疫治疗使用使用MDR逆逆转剂转剂钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂（维维拉帕米）拉帕米）免疫免疫调节剂调节剂（环孢环孢霉素霉素A）激素激素类类（黄体（黄体酮酮）雌激素拮抗雌激素拮抗剂剂（他莫西芬）（他莫西芬）抗抗疟药疟药（奎宁）（奎宁）丁硫氨酸丁硫氨酸亚砜亚砜胺（胺（BSO）应应用用P-gP特特异异性性单单克克隆隆抗抗体体与与P-gP结结合合，影影响响或或阻阻断断P-gP的的药药物物转转运运功功能能，阻阻滞滞细细胞胞内内化化疗疗药药物物的的外外流流，从从而而逆逆转转耐耐药药单单链链抗抗体体技技术术、反反义义核核酸酸技技术术、核核酶酶技技术术和和小小分分子子干干扰扰RNA 技技术术 等等，在在 DNA或或 RNA 水平阻断水平阻断MDR延缓多药耐药的途径肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机制共存合合理理组组合合，联联合合运运用用这这些些抗抗肿肿瘤瘤药药与与逆逆转转剂剂治治疗疗肿肿瘤瘤及及其其耐耐药药，将会取得更好的治将会取得更好的治疗疗效果效果对对肿肿瘤瘤耐耐药药机机制制更更全全面面深深入入的的认认识识，将将为为开开发发新新的的抗抗肿肿瘤瘤药药物物和和耐耐药药逆逆转剂转剂提供新的思路提供新的思路展望Thank you for your attention!