骨髓瘤残留病监测ppt课件.pptx

多发性骨髓瘤微小残留病灶内容多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？评估和监测MRD使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局骨髓瘤患者的生存期持续改善Kristinsson SY,et al.Leukemia.2014;28:1346-1348.10075502502.507.55.010.0Yrs After DiagnosisAges 0-50 Yrs1973-19791980-19891990-19992000-2009Cumulative Percent Survival美国SEER NCI新药的使用，很多MM患者都能获得很好的缓解Mailankody S,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015,May;12(5):286-2952011 IMWG 治疗缓解评价标准免疫学完全缓解：sCR+骨髓中没有表型异常的浆细胞（4色及以上多参流式细胞技术，检测至少1百万细胞）分子学完全缓解：sCR+ASO-PCR阴性严格意思上完全缓解（sCR）：CR+流离轻链比率正常+免疫组化（或2-4色流式细胞技术）未发现克隆性浆细胞完全缓解：血清和尿免疫固定电泳阴性；软组织浆细胞瘤消失；骨髓浆细胞 5%VGPR:血清和尿M蛋白免疫固定电泳阳性 但是电泳检测阴性，或者 血清M蛋白降低大于等于90%且尿M蛋白 100 mg/24h.部分缓解:血清M蛋白下降 50%且 24小时尿M蛋白下降 90%或 200 mg/24h；同时，软组织浆细胞瘤缩小 50%(如果基线时有软组织浆细胞瘤)疾病稳定：未达到CR、VGPR、PR 或 PD疾病进展：以下指标从最低值增长25%：血清M蛋白(绝对增长必须 0.5 g/dL);和/或 尿M蛋白（绝对增长必须 200 mg/24h）;和/或 发生新的骨损害 或 软组织浆细胞瘤，或 既往存在的骨损伤或软组织瘤扩大。Raikumar SV,et al.Blood,2011(117),4691-46952015年NCCN疗效评估更新NCCN Guidelines version 2.2015.Multiple Myeloma持续获得CR的患者，生存更优基线FISH高危和流式细胞MRD阳性，是预测CR不能持续的2个独立因素。Cancer 2008;113:3559.Blood.2012;119(3):687-69101234567达到sCR的患者，OS更优Immunohistochemistry(sCR)Kapoor P,et al.J Clin Oncol.2013;31:4529-4535.1.00.80.60.40.20Yrs Since TransplantationProbability of OSsCR n=109 median OS:NRCR n=37 median OS:81 monthsnCR n=91 median OS:60monthsThe 5-year OS is 80%,53%,and 47%,for patients achieving sCR,CR,and nCR,respectively(P0.001).诊断断时PR(50%M蛋白降低)nCR(仅免疫固定电泳阳性)CR(免疫固定电泳阴性)1 x 1012骨髓瘤骨髓瘤细胞数目胞数目1 x 108MRD状态是一个相对的评估CureMRD-非定量 ASO-PCR（骨髓）定量ASO-PCR（骨髓）高质量的流式细胞技术（骨髓）深度测序（骨髓）1 x 1041 x 106MRD+0Mailankody S,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015,May;12(5):286-29510MRC IX:HDT/ASCT后100天MRD状态联合细胞遗传学因素对患者预后的影响Rawstron A,et al.J Clin Oncol.2013;31:2540-2547 无不良细胞遗传学因素且MRD-的患者预后最好；有不良细胞遗传学因素且MRD持续阳性的患者预后最差。Adverse:gain(1q),del(1p32),t(4;14),t(14;20),t(14;16),del(17p)Favorable profiles comprised the remainder and included hyperdiploidy,t(11;14),and t(6;14).内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播MRD-MRD-(n=63)MRD+MRD-(n=84)MRD+MRD+(n=189)Transplant-eligible pts included in the GEM2000&GEM2005MENOS65 studies.Median follow-up:5 yrs.Rawstron A,et al.J Clin Oncol.2013;31:2540-2547.140120100806040200100806040200P .001Progression(%)Mos From MRD AssessmentMedian:9 yrsMedian:5 yrsMedian:3 yrs 6 yrsMRD状态可反应MM患者化疗敏感性MRD-(n=213)CR but MRD+(n=88)nCR/MRD+(n=54)PR(n=131)Transplant-eligible pts included in the GEM2000&GEM2005MENOS65 studies.Median follow-up:5 yrs.*Measured by less sensitive 4-color flow.140120100806040200100806040200MRD-vs CR/MRD+:P .001MRD-vs CR/MRD+:P 65岁，非移植患者患者年龄65岁；治疗方案：VMP(6疗程)-VP VTP(6疗程)-VT采用4色流式细胞技术检测MRDPaiva B et al;J Clin Oncol.2011;29(12):1627-33.免疫学缓解能转化为更优的PFS和OS-65岁，移植患者 4色流式细胞技术，于移植后100天检测MRD。获得CR的患者，评估MFC状态。Paiva.Blood.2008;112:4017-4023免疫学缓解能转化为更优的PFS，Not OS -65岁，移植患者214例患者在移植后达到CR（MRC Myeloma IX）MRD检测：6色流式细胞技术；MRD-CR vs MRD+CR，PFS有显著性差异（p=0.0068）,OS 没有显著性差异（p=0.0928）Rawstron A,et al.J Clin Oncol.2013;31(20):2540-7.MRD每降低一个log，PFS和OS持续改善图A和图B，所有移植后100天接受MRD评估患者；图C和图D，所有移植后100天接受MRD评估且获得CR的患者。PFS年10-43.110-4-10-32.710-3-10-21.910-2-10-11.710-10.8OS年10-4未达到10-4-10-36.810-3-10-25.910-2-10-1410-11流式细胞技术测定的MRD水平比0.01%的界值更有临床意义，能够独立预测OS。MRD每降低一个log，大约增加1年的生存期。Rawstron.Blood.2015;125(12):1932-1935复发患者化疗/ASCT挽救治疗后达到CR，MRD阴性，TTP显著延长Paiva B,et al.haematol.2014.1151624色流式细胞技术检测MRD复发患者，异基因移植挽救治疗后达到CR，MRD状态不影响TTP异基因移植后，再次复发可能更多表现在髓外，影响了骨髓MRD检测的价值。4色流式细胞技术检测MRDPaiva B,et al.haematol.2014.115162MM维持治疗:哪些患者需要维持治疗&维持治疗多长时间?针对这个问题，可以利用MRD信息，开展临床研究维持治疗的几个潜在不足:不必要的化疗可能导致不良事件，增加费用，以及继发肿瘤。因此，确定维持治疗的获益人群及维持治疗的时间，具有临床意义。Kumar S.Clin Adv Hematol Oncol.2014;12:133-134.InductionHDT/ASCTMaintenanceRMaintenanceNo MaintenanceMRD+MRD-ConsolidationSerial MRD monitoringGEM2012MENOS65(NCT01916252)&GEM2014MAIN1st yr2nd yr3rd yrASCT后沙利度胺维持治疗能改善MRDRawstron A,et al.J Clin Oncol.2013;31(20):2540-7.Subset(n=99)of trial pts randomized to thalidomide maintenance therapy or placebo after ASCTMRD 与PFS and OS相关StudyTreatment ArmsTest MethodOutcomes(MRD-vs MRD+)Paiva et al(2008)6 alternating cycles of VBMCP and VBAD,followed by HDT/ASCT(n=577)4-color flow cytometryMedian PFS:71 vs 37 mos(P .001)Median OS:not reached vs 89 mos(P=.02)Paiva et al(2012)6 cycles of VMP or VTP(n=102)4-color flow cytometryMedian PFS:not reached vs 35 mos(P .02)Median OS:not significantly differentKorthals et al(2012)Idarubicin or dexamethasone plus HDT/ASCT(n=53)ASO-PCRMedian EFS:35 vs 20 mos(P=.001)Median OS:70 vs 45 mos(P=.04)Rawstron et al(2013)CVAD or CTD plus HDT/ASCT(n=378)6-color flow cytometryMedian PFS:28.6 vs 15.5 mos(P=.001)Median OS:80.6 vs 59.0 mos(P=.018)Puig et al(2014)VBMCP or VBAD induction therapy plus HDT/ASCT or 6 cycles of VMP or VTP(n=170)ASO-PCRVBMCP or VBAD induction therapy plus HDT/ASCT:median PFS:54 vs 27 mos(P=.001);OS not significantly different 6 cycles of VMP or VTP:median PFS:not reached vs 31 mos(P=.029);OS not significantly differentMartinez-Lopez et al(2014)VBMCP or VBAD induction therapy plus HDT/ASCT or 6 cycles of VMP or VTP(n=133)Next-generation VDJ sequencingMedian TTP:80 vs 31 mos(P .0001)Median OS:not reached vs 81 mos(P=.02)Mailankody S,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015,May;12(5):286-295MRD检测结果&治疗选择-期待！利用MRD检测结果调整治疗方案，目前尚没有相关文章发表。Kumar SK,et al.Leukemia(2014)28,239240 小结越来越多的骨髓瘤患者可以获得更深缓解。MRD检测技术已经存在。流式细胞技术研究最为广泛。MRD阴性患者，PFS更长（所有研究），OS更长（部分研究）。更深缓解=更好的临床结局-对于部分患者，好的临床结局不一定要求很深的缓解；-然而，对于临床结局不好的患者，通常看到的是缓解不佳。临床医生需要更好的评估治疗后的缓解质量！