MYD88-L265P突变与B细胞肿瘤ppt课件.ppt

MyD88 L265PMyD88 L265P突变与突变与B B细胞肿瘤细胞肿瘤杭州市第一人民医院血液科简介简介髓样分化因子88(myeloid differentiation factor，MyD88)是一种介导多数Toll 样受体(Toll-like receptors，TL)、白介素-1 受体(interleukin-1 receptor，IL-1)、白介素-18 受体(interleukin-1 8receptor，IL-18)细胞信号传导的重要衔接蛋白，在固有免疫中起着重要的作用简介简介MyD88 本质是一种胞质内可溶性的衔接蛋白，相对分子量35 kDa，包含2 个特殊的结构域：C 端带有与TLR 分子胞内段相同的TIR结构域，通过同型相互作用与TLR/IL-1R 相接，启动信号转导。N 端是死亡结构域(death domain，DD)，带有死亡结构域的信号分子，参与凋亡相关的信号通路，通过DD 招募、结合并活化其他带有DD的分子MyD88 L265PMyD88 L265P突变突变这种突变体可以引发白介素-1 受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK)介导的NF-B 信号的激活，促进细胞增殖，被认为参与到某些恶性肿瘤的发病过程MyD88MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤与淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytoid lymphoma，LPL)是具有浆细胞样分化特征的小B 细胞淋巴瘤，病理特点为小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞的肿瘤性增生，多侵犯骨髓，亦可浸润淋巴结、脾脏，常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM 型，少数为IgG、IgA，其中95%的淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓，同时伴有IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白血症（WM）MyD88MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤与淋巴浆细胞淋巴瘤LPL临床上有时不易与伴有单克隆IgM血症的IgM 型多发性骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤进行鉴别，而IgM 型意义未明的MGUS易转化发展成WMMyD88 L265PMyD88 L265P突变的发现突变的发现Treon 等对30 例经过CD19 磁珠分选后的WM患者骨髓细胞进行了全基因组测序，在27 例(90%)患者的染色体3p22.2位点38182641检测出体细胞突变(TC)，即MyD88 L265PTreon 等扩大标本数，通过PCR 扩增、Sanger 测序技术，结果发现:54 例WM中49 例、3 例非IgM 分泌型淋巴浆细胞淋巴瘤(2 例IgG 型、1 例IgA 型)中3 例检出该突变，即91%(52/57)淋巴浆细胞淋巴瘤具有该突变。21 例IgM 型MGUS检出2 例(10%)。46 例边缘带淋巴瘤(21 例脾脏型、20 例淋巴结外型、5 例淋巴结型)检出3 例(7%)，其中2 例分别为脾脏型和淋巴结型，都同时具有骨髓浸润和IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，在临床病理特征上与WM重叠。10 例多发性骨髓瘤(其中2 例为IgM 型)和15例健康对照均未检测出该突变功能研究功能研究Treon 等还对MyD88 L265P 进行了功能实验，结果发现其可引发IRAK 介导的NF-B 信号通路的激活，促进细胞增殖研究进展研究进展Xu 等的研究结果提示:MyD88 L265P 也是IgM MGUS 较为常见（55%）的基因突变，高MyD88 L265P 表达量容易向WM转化;MyD88 L265P 尚不能独立诱发WM，只是疾病发病早期的恶性打击事件;MyD88 L265P 与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病的目标监测分子，评估疾病残留程度、疗效反应。MyD88MyD88与弥漫大与弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Ngo 等通过RNA 干扰、高通量mRNA 测序发现29%ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤存在MyD88 L265P，而在GCB 型弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中极少或者没有MyD88MyD88与弥漫大与弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤该研究证实，携带MyD88 L265P 的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株在敲除IRAK4 后，生长受限，而这种生长抑制可以通过引入野生型IRAK4 纠正，对失活型IRAK4 无效，IRAK4 抑制剂可致携带MyD88 L265P的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株死亡，对携带野生型MyD88 的GCB 型弥漫大B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤细胞株无致死作用，从而提示MyD88 L265P 介导的正性细胞生长作用有赖IRAK4。MyD88 L265P MyD88 L265P 与其他与其他B B细胞肿瘤细胞肿瘤近年来，研究人员在中枢神经系统淋巴瘤(33%)(所有检测标本病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤)、粘膜相关淋巴瘤(9%)、慢性淋巴细胞白血病(2.9%)也检测出MyD88 L265P。总结总结MyD88 L265P 是IgM MGUS、WM常见的，可重复出现的，较为特异的基因突变，在疾病的诊断、鉴别诊断、病理机制、残留病灶监测、疗效评估均具有重要意义需要明确的一些问题需要明确的一些问题少数MyD88 L265P 阴性的华氏巨球蛋白血症患者是通过哪些分子异常诱发疾病发生？华氏巨球蛋白血症的发生，除了MyD88 L265P 还需要哪些打击？MyD88 L265P是否是预后的独立因素，如果是，MyD88-NF-B 通路抑制剂是否可消除此种差异？MyD88 L265P 不是华氏巨球蛋白血症蛋白所特有，在其他B 细胞肿瘤也散在可见，那么该突变在这些疾病中有何临床指导价值？