药品生产过程中偏差处理典型案例分析及CAPA的运用--操复川PPT课件.ppt

CCD药品品认证管理中心管理中心偏差管理与CAPA的运用操复川CFDA药品品认证管理中心管理中心主要内容：一、质量管理体系 二、偏差管理与运用三、CAPA系统与运用四、典型案例分析2 2偏差管理与CAPA的运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心一、质量管理体系概述（一）管理 体系 基本 架构 3 3质量管理机构QA与QC验证与确认变更与偏差质量控制要素监测与检验物料与产品放行持续稳定性考察质量保证要素偏差与变更质量回顾投诉与召回自检与认证CAPA管理质量风险管理质量文件管理2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（二）质量管理体系是一个有机整体、相互联系、相互作用、互为因果4 4一、质量管理体系概述质量管理体系质量保证管理机构质量控制2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心5 5偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的 情况，它包括药品生产的全过程和各 种相关影响因素。偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可 能存在的影响产品质量的偏差的处理 程序。二、偏差管理与实际运用（一）基本概念2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（二）GMP的偏差管理规定 第二百四十七条各部门负责人应当确保 所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理 的操作规程，规定偏差的报告、记录、调 查、处理以及所采取的纠正措施，并有相 应的记录。6 6二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品 质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范 围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如 重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考 虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有 效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产 品进行稳定性考察。7 7二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心 第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均 应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报 告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人 员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差 的再次发生。8 8二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（三）偏差管理的原则 任何人员必须按照已经批准的文件进行管 理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程 序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准 私自进行偏差处理的情况。9 9二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心1010二、偏差管理与实际运用（四）偏差处理流程1、流程图2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心2、偏差识别、记录与报告识别二、偏差管理与实际运用生产现场发现记录复核、审核发现质量检验、检测2010-042010-041111药品品认证管理中心管理中心记录与报告偏差产生的范围二、偏差管理与实际运用1.文件的制定及执行 2.物料接收、取样、储存、发放3.生产、检验过程控制 4.环境控制 5.仪器设备校验6.清洁方面7.设备/设施/计算机及系统8.生产过程数据处理9.验证事宜 10.其他2010-042010-041212药品品认证管理中心管理中心二、偏差管理与实际运用偏差报告项目 IPC）1 1试验失败1）纯化水供水系统 IPC）2 1设备异常2）监测结果超出规定限度 1生产设备或设施异常 ）33包装区域发现昆虫/）在生产 1功能测试失败 ）44）计量仪器的校准不合格 1或产率结果超标/物料衡算和 ）55）超出时限的维护 1配方错误 ）66小时3）一批内设备连续停止超过 1操作失误 ）773）一批内设备同一故障停止超过次 1生产环境异常 ）88）其他重大事件和结果缺少生产记录文件 ）910）超标结果已经确认2010-042010-041313药品品认证管理中心管理中心偏差报告的基本信息二、偏差管理与实际运用）1失败的可能原因或解释/）发生偏差 8产品物料号和产品名称）2）偏差在药物的风险性中的分类 9批号）陈述是否影响其他批次或其他产品 10）偏差发现者3）生产主管通知的人员 11）发现了什么偏差4）通知的时间和日期 12）偏差发现的时间和日期5）生产是否停止 13）向主管报告偏差的时间和日期6）最初采取的措施 14失败的详细描述/）偏差72010-042010-041414药品品认证管理中心管理中心及时记录批生产记录中描述偏差记录描述偏差报告描述二、偏差管理与实际运用记录要求任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结论等过程记录在案 偏差记录内容应具有真实、客观和可追溯性2010-042010-041515药品品认证管理中心管理中心 偏差风险处置：及时、准确判断偏差性 质，以及对产品质量、安全风险 的影响 程度，按企业应急管理程序紧急处置。二、偏差管理与实际运用（五）偏差应急处置 紧急处置措施产品或物料隔离 暂停生产设备暂停使用 产品或物料分小批紧急避险2010-042010-041616药品品认证管理中心管理中心（六）偏差分类二、偏差管理与实际运用按偏差产生的范围分类 实验室偏差非实验室偏差环境监测偏差检验监测偏差生产工艺偏差非生产工艺偏差2010-042010-041717药品品认证管理中心管理中心实验室偏差：任何与检验过程相关的因素所 引起的检验结果偏差。包括取 样、样品容器、存放条件、检 验操作、计算过程等问题引起 的偏差。1818二、偏差管理与实际运用非实验室偏差：在排除实验室偏差以外的由于 其它任何因素所引起的对产品质 量产生实际或潜在的影响的偏差。2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质 量产生实际或潜在的影响的偏 差，即使人员操作、设备和物 料完全正确也不可避免。非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设 备故障、生产环境或错误投料 等原因所引起的对产品质量产 生实际或潜在的影响的偏差。1919二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心2020次要次要偏差偏差细小的对法规或程序的偏离，不细小的对法规或程序的偏离，不会会影响产影响产品质量品质量，临时性的调整，临时性的调整无需进行深无需进行深入的调查入的调查必须立刻采取纠正措施，并必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其立即记录在批生产记录或其他他 GMP受控文件中。受控文件中。重大重大偏差偏差导致或可能导致导致或可能导致产品产品内内/外外质量质量受到某种程受到某种程度度的影响的影响，造成返工、回制等后果，严重，造成返工、回制等后果，严重违反违反GMP及及SOP的文件的文件必须进行深必须进行深入的调查，入的调查，查明原因查明原因采取纠正措施进行整改。采取纠正措施进行整改。严重严重偏差偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致及产品形象，导致或可能导致产品产品内内/外外质质量量受到某种程度受到某种程度的影响的影响，以致产品整批报，以致产品整批报废或成品收回等后果废或成品收回等后果必须按规定必须按规定的程序进行的程序进行深入的调查，深入的调查，查明原因查明原因除必须建立纠正措施外，还除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施必须建立长期的预防性措施二、偏差管理与实际运用按偏差对药品质量影响程度分类2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心二、偏差管理与实际运用偏差级别的分类原则偏差应评估其对产品质量和质量管理体系的现实或潜在影响 偏差等级划分要结合自身品种、生产条件、质量控制等因素 偏差分类标准必须达到法规的符合性2010-042010-042121药品品认证管理中心管理中心（七）偏差原因调查与评估偏差产生的因果关系 找准偏差产生的根本原因 一因多果 多因一果二、偏差管理与实际运用因果关系是评估偏差和CAPA的前提与基础 2010-042010-042222药品品认证管理中心管理中心二、偏差管理与实际运用偏差影响程度的评估对产品质量的影响程度 对质量管理体系的影响程度 重大偏差的影响程度 2010-042010-042323药品品认证管理中心管理中心（八）CPAP管理流程提出纠正与预防措施批准纠正与预防措施实施纠正与预防措施评估纠正与预防措施完成纠偏行动二、偏差管理与实际运用2010-042010-042424药品品认证管理中心管理中心（九）偏差管理职责偏差报告人员/部门 负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调 查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面支持文件。二、偏差管理与实际运用2010-042010-042525药品品认证管理中心管理中心偏差调查小组 成员为质量部、生产部、物流采购部及 工程部等的负责人或授权人。负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过 程的处置建议以及相应的纠正预防措施 原因。2626二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心 质量部门 负责对偏差报告和调查系统的管理。负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。在调查过程中与调查组长及团队的协调。对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。审阅、评估调查延期完成的合理性。决定产品、系统、仪器设备的处置。审核和批准跟踪及预防措施报告。2727二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心管理层 确保需要立即采取的措施完成，包括隔离 整批或部分批次，或停止生产操作等。为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括 调查人员和调查团队。企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和 重要偏差。2828二、偏差管理与实际运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（十）偏差系统的趋势分析与持续改进趋势分析 不同类型偏差比例与趋势 不同部门偏差比例与趋势 不同年度偏差比例与趋势 相同或相似偏差重复概率与趋势二、偏差管理与实际运用2010-042010-042929药品品认证管理中心管理中心二、偏差管理与实际运用偏差趋势分析图2010-042010-043030药品品认证管理中心管理中心持续改进目前偏差管理存在的典型问题 偏差概念与应用范围不清、不明 分类标准、尺度与应用不当 记录与报告不准确、不及时 调查与处理不及时、不全面 管理与物料、产品放行脱节 偏差管理未纳入质量管理体系审计 二、偏差管理与实际运用2010-042010-043131药品品认证管理中心管理中心持续改进工作的关注要点 建立和完善偏差管理程序，明确工作职责和权 限 加强偏差管理培训，提高偏差识别处置能力 建立科学合理的偏差分类标准和偏差级别判定 尺度 提高偏差根本原因的分析、判断水平 提高偏差对产品质量和质量管理体系的影响程 度、评估能力与水平二、偏差管理与实际运用2010-042010-043232药品品认证管理中心管理中心（十一）偏差典型案例分析：二、偏差管理与实际运用2010-042010-043333药品品认证管理中心管理中心（一）基本概念三、CAPA系统与运用纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发 现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的 行动，防止事情的再发生。预防措施（Preventive Action）：为了消除 潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取 的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。2010-042010-043434药品品认证管理中心管理中心（二）GMP的CAPA规定条款第二百五十二条企业应当建立纠正措施和 预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检 或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势 等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的 深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正 措施和预防措施系统应当能够增进对产品和 工艺的理解，改进产品和工艺。3535三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心3636第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施 的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量 数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再 次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心3737 （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应 当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再 次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管 理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（三）CAPA管理的意义与目标意义建立和实施有效CAPA系统纠正个体性缺陷找到导致缺陷的根本原因采取预防措施防止同类缺陷的重复发生持续提高产品生产质量和质量体系管理水平三、CAPA系统与运用2010-042010-043838药品品认证管理中心管理中心目标偏差、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的重复问题提高产品合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险3939三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（四）CAPA的信息来源4040三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（五）CAPA 工作流程4141三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（六）CAPA工作职责 企业所有员工 正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。CAPA措施负责人 应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。4242三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心 质量部 负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。批准CAPA的执行。确保CAPA的合理性、有效性和充分性。批准CAPA的变更、包括完成期限的延长。跟踪CAPA实施进展情况。企业质量责任人 批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。4343三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心4444（七）建立有效CAPA系统的基本条件与要求可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数 据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本 原因拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据 的基础上的对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地 记录 三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心4545当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，（如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验证等）直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加 了相应的培训对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更作出的变更得到了执行如果需要，在其他的场所也做了相应的更改 三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心4646采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施 是否能达到改进的目的定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目 标状态一致对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外 的措施，以避免不断地出现 问题如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所 的有效性也得到了考虑 三、CAPA系统与运用2010-042010-04药品品认证管理中心管理中心（八）CAPA汇总分析与实际运用 CAPA系统存于在整个产品生命周期中三、CAPA系统与运用药品研发药品研发技术转移技术转移工业生产工业生产产品终止产品终止探探索索产产品品和和工工艺艺的的可可变变性性。在在将将纠纠正正和和预预防防措措施施纳纳入入迭迭代代设设计计和和研研发发过过程程时时，纠纠正正和和预预防防措措施施方方法学是有用的法学是有用的纠纠正正和和预预防防措措施施可可用用于于反反馈馈，前前馈馈和和持持续续改改进的有效措施进的有效措施应应当当利利用用纠纠正正和和预预防防措措施施，并并对对措措施施的的有有效性进行评估效性进行评估产产品品终终止止后后，纠纠正正和和预预防防措措施施应应继继续续。应应当当考考虑虑对对市市场场上上剩剩余余产产品品的的影影响响以以及及其其他他可可能能受受影影响响的的产品产品2010-042010-044747药品品认证管理中心管理中心CAPA系统运用与统计分析三、CAPA系统与运用2010-042010-044848药品品认证管理中心管理中心CAPA典型案例分析三、CAPA系统与运用2010-042010-044949药品品认证管理中心管理中心谢谢！5050偏差管理与CAPA的运用2010-042010-04