乳腺癌内分泌耐药ppt课件.pptx

pmTOR抑制剂与内分泌药物的联合pCDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合pPARP抑制剂的临床研究进展pFGFR抑制剂与内分泌药物的联合内分泌治疗耐药后的新选择 2013 SABCS新进展解读内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案n Pi3k-Akt mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的Villarreal-Garza C,et al.Ann Oncol 2012;23:2526-2535.BOLERO-2：研究设计N=724绝经后 ER+HER2-不可切除LA/MBC既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发依维莫司10 mg/d+依西美坦 25 mg/d(n=485)安慰剂+依西美坦 25 mg/d(n=239)R2:1分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病主要终点：PFS(当地评估)次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK不允许交叉入组*每组均有50%的患者接受3次治疗 Campone M,et al.2013 ASCO Abstract 557.BOLERO-2:联合组显著延长PFS依维莫司+依西美坦(中位PFS 6.9个月)安慰剂+依西美坦(中位 PFS 2.8个月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 检验P0.001事件发生率(%)local评估时间(周)Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012BOLERO-2：联合组不良事件发生率高截止2011/2依维莫司+依西美坦(n=482)安慰剂+依西美坦(n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎(%)56801110皮疹(%)3610600乏力(%)33312610腹泻(%)30211610食欲减退(%)29101000恶心(%)27112710高血糖(%)1341212 vs.12个月或初始为晚期疾病)主要终点：PFS-统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂Finn RS,et al.2012 SABCS Abstract S1-6.TRIO-18：主要终点PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+来曲唑(n=84)：中位26.1个月来曲唑(n=81)：中位7.5个月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P12个月)既往抗肿瘤治疗(内分泌 vs.无内分泌治疗)Palbociclib(125mg QD 21天服药，7天休息)+来曲唑(2.5mg/天)安慰剂(21天服药，7天休息)+来曲唑(2.5mg/天)疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.试验进行中比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2-ABC的多中心随机双盲III期研究主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性额外评估-Palbociclib的药代动力学和药效学特点-可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物-治疗对健康相关生活质量的影响(患者的感受)Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.试验进行中PD 0332991单药治疗ABC的II期研究经组织学证实IV期BC原发灶或转移灶Rb蛋白表达阳性可测量病变足够的器官功能/PS(N=36)PD 0332991 125mg po,d1-21,q28d主要目的：-评估安全性和疗效次要目的：-评估预测性生物标志物 总体(%)(n=36)HR+(%)(n=30)HR-/HER2-(%)(n=6)CR000PR2(6%)2(7%)0SD SD1线内分泌治疗(%)(n=22)PR02(9)SD SD1线化疗(%)(n=27)PR2(67%)00SD SD6个月02(33%)12(44%)SD6个月1(33%)1(17%)2(7%)DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT)局部晚期或转移的BC ER+和/或PR+ETN,HER2-不适合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗N=359A 1mg od+P(n=121)A 1mg od+AZD8931 20mg bd(n=118)主要终点：PFS(ITT人群)次要终点：ORR,OS安全性，耐受性RA 1mg od+AZD8931 40mg bd(n=120)数据截止为2012年8月31日，39%的患者疾病进展AZD8931：EGFR,HER2,HER3信号传导抑制剂ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=安慰剂Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究(MINT)：PFS阿那曲唑+AZD893120 mg bid(n=118)AZD893140 mg bid(n=120)安慰剂+A(n=118)进展事件,n(%)49(41.5)47(39.2)45(37.2)中位PFS,月10.913.814.0HR vs.安慰剂1.371.16-(95%CI,P值)(0.91-2.06,P=0.135)(0.77-1.75,P=0.485)0246810121416182022242600.20.40.60.81.0AZD8931 20 mg bid+阿那曲唑AZD8931 40 mg bid+阿那曲唑安慰剂+阿那曲唑自随机化起时间(月)PFSJohnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.ABT-888+卡铂治疗卡铂治疗BRCA相关相关BC的疗效的疗效研究人群IV期可评估/可测量疾病BCBRCA1或BRCA2突变携带者既往未接受铂类治疗允许入组控制良好的CNS转移KPS70%肌酐清除率 70mL/分既往存在周围神经毒性1级给药方案卡铂 d1ABT-888 bid d1q21d剂量水平的I期临床获益剂量水平(L)L1L2L3L4L5Carb AUC65555ABT-888mg50 BID50 BID100 BID150 BID200 BID治疗患者7(1人不合适)6366DLTs21003ABT-888(IVeliparib)是一种PARP1抑制剂ABT-888+卡铂治疗卡铂治疗BRCA相关相关BC的疗效的疗效DLT(N:特异性DLT数)L12L21L30L40L53脱水/胸腔积液/低钠血症G3 (1)血小板减少(PLT)G4 (1)G4 (1)G3 (1)G4 (1)粒细胞减少(ANC)和PLTG4 ANC与G3 PLT(1)可评估毒性事件76366可评估治疗疗效66365前三周期减量/延迟(%)10050678367完全缓解CR部分缓解PR缓解率RR临床获益CB(%)1(17)3(50)4(67)4(67)1(17)3(50)4(67)5(83)0(0)1(33)1(33)3(100)1(17)3(50)4(67)6(83)1(17)2(33)3(50)3(50)周期数/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现=1个DLT事件的剂量1024：Veliparib+卡铂治疗卡铂治疗BRCA相关相关BC的疗效的疗效结论：结论：该联合方案的MTD为卡铂AUC 5与ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的疗效-全组RR：57%(16/28)-可评估患者中确认的缓解：54%(14/26)尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药治疗BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中ABT-888+卡铂治疗卡铂治疗BRCA相关相关BC的疗效的疗效研究人群IV期可评估/可测量疾病BCBRCA1或BRCA2突变携带者既往未接受铂类治疗允许入组控制良好的CNS转移KPS70%肌酐清除率 70mL/分既往存在周围神经毒性1级给药方案卡铂 d1ABT-888 bid d1q21d剂量水平的I期临床获益剂量水平(L)L1L2L3L4L5Carb AUC65555ABT-888mg50 BID50 BID100 BID150 BID200 BID治疗患者7(1人不合适)6366DLTs21003ABT-888(IVeliparib)是一种PARP1抑制剂Somlo G,et al.2013 ASCO Abstract 1024.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关-FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常-在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%-在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增FGFR=成纤维细胞生长因子受体Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用在既往接受过多次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1,2或配体FGF3Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究主要终点：PFSFGF扩增患者&所有患者次要终点ORR,DOR,OS安全性，PK参数,PS,PRO探索性终点与临床结果相关的生物标志物HER2-/HR+LA/mBC 患者分子筛查 n1000检查/随机/&分层FGF通路扩增 vs 未扩增 及 内脏疾病 vs 无内脏疾病氟维司群+Dovitinib n=75氟维司群+安慰剂 n=7545例患者FGF扩增30例患者FGF未扩增30例患者FGF未扩增45例患者FGF扩增随访安全性随访(末次给药后30天)疗效随访(每8周)生存随访(每3个月)治疗直至PD，不可耐受毒性，死亡或其它原因的停药Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.本研究尚在进行中本研究尚在进行中HR+绝经后晚期乳腺癌目前及未来的治疗策略AI in the adjuvant settingdisease relapsechemotherapyFulvestrant 500PDHT+FGFR/EGFR inhibitors?Need of further dataHT+CDK 4-6 inhibitors?Need of phase III trial dataPI3K/mTOR inhibitors+HTPDPD总 结l内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展l根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选，氟维司群有可能成为新的一线内分泌治疗选择l二线及二线后可选药物包括：氟维司群、AI、三苯氧胺等，目前无标准方案，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗l新的靶点抑制剂（m-TOR抑制剂/CDK4/6抑制剂）与内分泌治疗药物的联合将成为内分泌治疗耐药患者的新选择l对绝经后HR+晚期乳腺癌患者应进行全程内分泌治疗的管理及优化，以期达到治疗获益的最大化奥拉帕尼奥拉帕尼PARP-BRCA 实体肿瘤实体肿瘤小分子小分子肿瘤肿瘤PARP PARP 与其与其在细胞生长细胞生长中中角色角色的详细信息的详细信息卵巢癌是全球女性最常见的癌症。若一名女性遗传了有害的 BRCA1 或 BRCA2 突变，她罹患卵巢癌的风险将大幅增加。遗传了 BRCA1 或 BRCA2 突变的女性较可能患癌的机率将是无该类突变女性的五倍。,奥拉帕尼是一种创新药剂、可能成为首创的口服聚 ADP 核糖聚合酶(PARP)抑制剂，前临床模式显示，奥拉帕尼可利用 DNA 修复途径缺陷优先杀死癌细胞。该作用模式使奥拉帕尼有可能对多种 DNA 修复缺陷类型的肿瘤发挥活性。PARP 与多种肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。美国临床肿瘤学会(ASCO)于 2013 年度会议上宣布了铂类敏感型复发性卵巢癌患者接受奥拉帕尼维护治疗 II 期研究的亚组分析，结果显示 BRCA 突变卵巢癌患者是接受奥拉帕尼维护治疗的最大受益族群，与对照组相比可明显延长无进展生存期(无进展生存期 HR 0.18；95%CI 0.11-0.31；p0.00001，无进展生存期中位数与 BRCAm 患者相比较高：11.2 vs 4.3 个月)，而 III 期奥拉帕尼对卵巢癌治疗效果的研究(SOLO)将在宣布II期研究结果之后进行。