膝骨关节炎滑液脂质代谢特点的研究进展.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15膝骨关节炎滑液脂质代谢特点的研究进展姚放鸣1 何敏聪1，2 何晓铭1，2 魏秋实1，2 何伟1，21广州中医药大学第三临床医学院（广州510145）；2广州中医药大学第三附属医院（广州510145）【摘要】膝骨关节炎是常见的骨科疾病，其在中老年人群中发病率高，治疗难度大，病理机制尚未完全清楚。目前研究发现肥胖、脂代谢异常与膝骨关节炎的发生发展有较强的相关性，而关节滑液包含许多代谢产物并直接参与关节内代谢调节，能直接反映关节局部脂质代谢状态。膝骨关节炎患者关节滑液中的脂质代谢谱包括多种脂肪酸及其相关代谢产物如肉碱、乙酰辅酶A等，还包括多种磷脂类物质以及脂肪细胞因子如脂联素、瘦素和抵抗素等。其中花生四烯酸、部分短链饱和脂肪酸等脂质及相关代谢产物可能在膝骨关节炎疾病发展过程中存在双向调节作用，值得深入研究。本文就膝骨关节炎患者关节滑液的脂质代谢特点的相关文献进行综述，旨在明确关节滑液脂代谢与膝骨关节炎疾病发生发展的相关性，为防治膝骨关节炎提供新思路。【关键词】膝骨关节炎；关节滑液；脂代谢；脂肪因子【中图分类号】R684.3Advances in the characterization of lipid metabolism in synovial fluid with knee osteoarthritis YAO Fangming*，HE Mincong，HE Xiaoming，WEI Qiushi，HE Wei.*Third Clinical College of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510145，ChinaCorresponding author：HE Wei Email：【Abstract】Knee osteoarthritis is a common orthopedic disease with treatment difficulties，which has a high incidence rate in middle-aged and elderly people.Its pathological mechanism has not been fully understood.Current researches have found a strong correlation between obesity，abnormal lipid metabolism，and the occurrence and development of knee osteoarthritis.Synovial fluid of joints contains many metabolites and directly participates in the regulation of intra-articular metabolism，which can directly reflect the local lipid metabolism status of joints.The lipid metabolism profile in the synovial fluid of patients with knee osteoarthritis includes a variety of fatty acids and their related metabolites such as carnitine，acetyl coenzyme A，as well as a variety of phospholipids and adipocytokines such as adiponectin，leptin，and resistin.Among them，lipids such as arachidonic acid，some short-chain saturated fatty acids，and related metabolites may have a bidirectional regulatory function in the development of KOA，which is worthy of in-depth study.In this paper，we review the literature on the characteristics of lipid metabolism in synovial fluid of patients with knee osteoarthritis，with the aim of clarifying the correlation between lipid metabolism in synovial fluid and the occurrence and development of knee osteoarthritis，and providing some new ideas for the prevention and treatment of knee osteoarthritis.【Key words】knee osteoarthritis；synovial fluid；lipid metabolism；adipokines膝骨关节炎（KOA）是一种长期困扰中老年人群的慢性关节疾病，主要表现为膝关节疼痛、活动受限、关节畸形和肌肉萎缩1。一项 meta 分析2显示：2000-2018 年 KOA 在中国中老年人群的总体发病率为21.51%。此外，另一项关于瑞典青年人的队列研究3指出，膝关节创伤后KOA发病风险将增长约6倍。KOA的确切发病机制尚不完全清楚，目前的观点主要有机械和代谢两方面的因素。机械方面，主要由长期过度负重、关节过度劳损以及各种原因导致的关节不稳定等危险因素诱发；代谢方面，脂质代谢紊乱被认为是 KOA 的重要致病因素。代谢综合征（MetS）或肥胖都可能使身体长期保持高代谢和炎症状态，最终诱导KOA的发病。既往与脂质代谢相关的研究多集中于全综 述doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.15.023基金项目：广东省中医药局中医药科研项目（科研平台专项）（编号：20233002）；广东省中医药重点学科建设项目（编号：20220101）；广州中医药大学“双一流”与高水平大学学科协同创新团队培育项目（编号：2021XK41）；广东省中医骨伤研究院开放基金课题一般项目（编号：GYH202102-03）；广州中医药大学“双一流”与高水平大学学科后备人才培育项目（编号：A1-2601-22-415-005）；广东省新黄埔中医药联合创新研究院 2022 年度第一批联合创新研究项目（编号：2022IR012）通信作者：何伟 E-mail：1992实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15身（血浆）脂质代谢方面，而关于关节局部（滑液）脂质代谢的研究还相对较少。与血浆不同，关节滑液（SF）是膝关节局部代谢的重要载体，在一定程度上直接参与了 KOA 的发生发展进程并反映局部炎症代谢情况。因此，相对于全身（血浆）脂代谢，SF 脂质代谢的研究或许可以更好地揭示脂质代谢与 KOA 的关系。本文以 KOA 患者膝关节SF（下简称KOA-SF）的脂质代谢研究为切入点，对 KOA 与 SF 脂质代谢相关性进行综述，为从 SF脂代谢角度预测 KOA 发病，调控 KOA 进展提供思路。1生理状态下的膝关节滑液脂质代谢SF直接参与膝关节功能构成，同时也是其他关节代谢物质的溶剂和载体。SF 主要由关节滑囊和腱鞘的滑膜分泌，同时也有部分来源于血浆超滤液（图 1）。它不仅有润滑关节、保护关节软骨面的作用，同时也维持着关节能量和物质代谢，对调节关节软骨代谢具有重要作用。由于滑膜细胞及毛细血管壁的超滤作用，血浆中的大分子脂质较少渗透进 SF 中，因而造成 SF 中的脂质成分要远低于血浆水平。因此 SF 中的脂质成分如磷脂酰胆碱（PC）等可能大部分由关节内的滑膜细胞和软骨细胞等合成并分泌4。此外，髌下脂肪垫等关节周围组织也是 SF 中代谢产物的来源之一。一项病例对照研究5对无关节炎等关节病史的死后供体的SF进行成分分析，发现这些健康SF中含有肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等饱和脂肪酸（SFA），以及神经酸、油酸等单不饱和脂肪酸（MUFA），还有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、-亚麻酸、二高-亚麻酸等-3多不饱和脂肪酸（PUFA）及花生四烯酸（AA）、亚油酸等-6PUFAs，但该研究未对其进行定量分析。KOSINSKA 等6的一项对照研究发现，在健康人SF 中总磷脂（PL）含量约 100500 nmol/mL，其中PC占绝大多数，其次也含有不同比例的溶血磷脂酰胆碱（LPC）、神经酰胺（Cer）、鞘磷脂酰胆碱等。这些磷脂类物质能与透明质酸协同辅助关节润滑和活动。PRETE 等7采用密度漂浮技术测量 SF中的脂蛋白含量，发现其中高密度脂蛋白（HDL）含量相对较高，此外还含有少量的乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）。健康 SF 中除了 PC、LPC 外，还测出了微量的鞘磷脂（SM），浓度为1.31.5 mg/dL，还有微量载脂蛋白A1（ApoA1）和载脂蛋白B（ApoB）。胆固醇（TC）在正常滑液中也处于低浓度，约为0.60.75 mg/dL。这些脂蛋白可能是由血浆超滤而来，帮助关节表面的润滑和营养，同时载脂蛋白还能参与调解滑膜组织炎症反应。2KOA患者膝关节滑液脂质代谢2.1SFA脂肪酸（FA）依据其碳链的双键数量可以分为 SFA、MUFA 及 PUFA。其中 PUFA 又可以依据双键的位置分为-3PUFA、-6PUFA 等多种类型8。SFA 过高是导致肥胖、高血脂以及MetS的主要原因，因此通常被认为与高代谢水平的炎症相关9。但近期的部分研究也表明了十五烷酸、丙酸和丁酸等SFA 可能具有缓解炎症和抑制破骨的作用。一项关于SFA的细胞实验10验证了棕榈酸的促炎途径，棕榈酸通过Toll样受体4（TLR4）-ERK1/2-c-Jun 信号转导通路显著增加了人关节软骨细胞中的 IL-26 诱导的促炎作用和基质金属蛋白酶（MMP）表达，从而促进关节软骨细胞的降解。一项研究11对比早期和晚期的KOA-SF发现，甘油、肉豆蔻酸、油酸、十七烷酸和癸酸等 FA 在晚期KOA-SF 中水平更高。然而另一项研究12发现十五烷酸在血浆和SF中的浓度与KOA 进展呈负相关，这表明十五烷酸与十七烷酸、癸酸等不同，其作为SFA也可能具有抑制炎症或缓解KOA进展的作用。MUSTONEN 等13发现KOA-SF中的十四碳烯酸、十六碳烯酸、亚油酸等不饱和脂肪酸，以及肉豆蔻酸、十七烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸等SFA水平均较对照组下降。一项动物实验14发现丙酸和丁酸等短链SFA可以通过使破骨细胞代谢向糖酵解转移，下调 TRAF6 和 NFATC1 等破骨细胞基因，从而降低破骨细胞活性，以此来促进骨图 1健康膝关节的滑液来源及其脂质构成Fig.1Synovial fluid sources and lipid composition of healthy knee joints1993实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15量。这表明SFA可延缓KOA进展，但相关结论仍需要更多高质量研究验证。尽管既往研究发现多种 SFA 对 KOA-SF 有促炎作用，但上述研究结果也表明SFA与KOA之间可能存在多样化联系，尚需要更多针对单种SFA的深入研究来明确二者关系。2.2PUFA 及其氧化脂质在目前关于 PUFA 的研究中，研究较深入的是-3PUFA 和-6PUFA。前者以 EPA 和 DHA 为代表，后者以 AA 为代表。EPA和DHA可以通过促分解脂质介质（SPM）途径表现出抗炎特性，而 AA 则表现为促炎/抗炎的双向氧化脂质代谢途径15-16。MUSTONEN 等17对比健康对照组、KOA 组和类风湿性关节炎（RA）组 SF 中的脂肪酸水平，发现 KOA-SF 的-6PUFA 比例相对下降，-3PUFA也呈总体下降趋势，而总MUFA比例增加。此外，KOA-SF 中-3PUFA 的产物/前体比、总平均链长和双键指数均降低。炎症刺激下磷脂酶A（PLA）活性升高，所以部分-6PUFA可能向短寿命的脂质介质转化，从而表现为-6PUFA降低。尽管目前广泛认为-6PUFA具有促炎作用，但研究表明AA 可能也具备促炎症消退途径。AA 可以通过15-LOX 途径合成 15-HETE，即血栓素 A4（LXA4）的前体，LXA4 对于急性炎症的消退有重要作用15-16。此外，另一项研究18表明，长链及富含PUFA 的磷脂双分子层有利于降低关节面的摩擦系数。这也能佐证 MUSTONEN 报道的总平均链长和双键指数在KOA-SF中降低的现象。DE VISSER等19的一项动物实验中，4种氧化脂质（5，6-EET、15-HETE、8，9-DHET 和 17R-分解素D1）在KOA大鼠SF中明显改变。由AA衍生的5，6-EET 在高脂肪饮食组中比标准饮食组水平更高，同样为AA代谢产物的15-HETE、8，9-DHET在软骨缺损手术的大鼠 SF 中低于未手术组。而17R-分解素 D1 则在 KOA 模型大鼠 SF 中更高。15-HETE的抗炎活性前文已提及。而17R-分解素D1属于D系列分解素，有研究20表明其可以消除IL-1b 诱导的 p38/MAPK、JNK1/2 和 NF-jB/p65 信号通路的激活以抑制炎症。同为抗炎活性物质，15-HETE 和 17R-分解素 D1 的分布水平却呈相反趋势。前者可能是由于高脂饮食诱导AA代谢偏向促炎代谢途径，后者水平升高则是针对炎症的代偿性调节。VALDES 等21纳入了58例KOA 患者，采集他们患侧膝关节的SF与健侧关节SF及健康对照组的SF进行对比，结果发现在KOA患者中，AA衍生的氧化脂质11，12-DHET和14，15-DHET在患侧膝盖中的水平高于健侧，并与KOA的影像学进展呈正相关。然而上述动物实验中提到的 5，6-EET、15-HETE、8，9-DHET等氧化脂质在研究中均未发现统计学差异，这可能是由于研究样本量偏小、炎症环境的差异、物种的差异以及氧化酶的效能不同等引起，还需要更大样本量的临床研究进一步验证。正常情况下炎症具有自限性，其关键就是上文提及的SPM。SPM包括分解素、保护素，以及一种名为 maresins 的新型抗炎症脂质介质家族22。分解素中的 E 系列为 EPA 衍生物，而 D 系列分解素、保护素以及 maresins 则由 DHA 衍生。SANO等20在KOA-SF中检测到上述因子，并且观测到它们可以减轻滑膜炎症。SPM途径是一条常规存在的通路，但在肥胖人群的持续炎症代谢状态中，SPM 水平与促炎因子水平不能平衡，因而SPM 途径并不足以抵挡炎症的进展，更容易发生KOA等慢性持续性炎症疾病。如何提高SPM通路表达或许是KOA新型治疗方案中的一个关键问题。2.3FA与线粒体能量代谢FA作为一种能量储备物质，可以通过-氧化途径分解为机体供给能量。这一途径涉及肉碱、酮体等多种中间产物，并与局部组织的氧含量相关。一项研究11发现与早期KOA相比，在晚期KOA组中，柠檬酸盐、琥珀酸盐和延胡索酸盐等三羧酸循环中间产物水平呈上升趋势。一项KOA-SF的代谢组学23分析显示，与健康对照组相比，KOA-SF 中的辅酶 A 代谢、肉碱转运活动均有减少。另有研究者24-25也提出乙酰肉碱在晚期KOA患者的血浆水平比对照组更低。KOA-SF中肉碱代谢活动的减少提示脂肪-氧化途径的减弱和线粒体功能的障碍，这种障碍也导致了三羧酸循环中间产物的堆积。这些能量代谢的改变可能与 SF 中不同脂质的增减相关。鉴于早期和晚期 KOA 之间可能存在的这种能量代谢变化，针对FA能量代谢的中间产物进行进一步研究，可能有助于加深对 KOA 病理状态的阐释，并探索新的KOA进展标志物。2.4磷脂健康SF中会含有少量PL，它们与透明质酸一起帮助关节润滑，减轻摩擦。尤其是 PC，它可以与透明质酸结合，形成一个高度润滑的边界层26。而在 KOA-SF 中，过量的 PL 可能意味着关节局部组织的破坏和疼痛加重。在KOA-SF中，有研究27-28表明总PL包括甘油磷脂含量会异常升高。下面两项临床研究也表明几种不同的 LPC 亚型在 KOA 关节中水平均有升高。JACQUOT 等29的临床试验发现在 KOA 关节中LPC（尤其是LPC16：0）浓度比对照组更高。同1994实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15时该研究者的动物实验证明了LPC16：0可以通过酸感应离子通道3（ASIC3）诱导KOA关节疼痛，加重各类关节炎患者临床症状。另一位研究者30也发现牛的膝关节 SF 中的 LPC（18：0、18：1、18：2、18：3）浓度按对照组、早期KOA组、晚期KOA组的顺序依次升高。NIEMINEN等31的一项对照试验也发现磷脂酰乙醇胺、LPC在原发性KOA患者SF中升高。一项KOA-SF的代谢组学32分析发现PC、LPC、Cer等物质浓度在KOA-SF中浓度升高。与以上研究不同，ROCHA等33对KOA关节滑膜的脂质组学分析发现LPC的水平低于对照组组织，而PC、FA和溶血磷脂酸（LPA）的水平则有升高。针对以上研究结果，一位研究者提出KOA-SF中 PL 的普遍升高可能与 PLA 的过表达和局部组织中细胞膜破坏有关34。由于PLA的过表达，IL-1、TNF-可以借此促进KOA中成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）释放 PL，并导致膜磷脂成分中的PC、磷脂酰丝氨酸（PS）等分别向 LPC 和溶血磷脂酰丝氨酸（LPS）等过度转化并释放至 SF 中27（图2）。因此，针对PLA进行靶向调控可能有助于KOA 患者病情的缓解。此外，LPC 的升高除了提示局部组织的破坏外，其本身也能促进软骨损伤。HWANG等35发现LPC可以招募吞噬细胞向损伤部位聚集，并增加软骨细胞凋亡。2.5脂肪因子脂肪因子是参与调节糖脂代谢及炎症状态的一组蛋白类物质，主要包括脂联素、瘦素、抵抗素、内脏脂肪素等。脂肪细胞和单核细胞是许多脂肪细胞因子和促炎细胞因子（如IL-6、IL-1、TNF-）的共同来源，其中大多数都会促进KOA的进展36。脂肪因子调控失常引起的糖脂代谢紊乱还可能影响关节滑膜的增殖代谢，抑制透明质酸的分泌，增加细胞衰老37。抵抗素和瘦素可通过MAPK、NF-B等代谢通路促进炎症因子释放，而脂联素则是脂肪因子中唯一的抗炎剂，同时瘦素也具有缓解软骨破坏的良性作用（图3）。抵抗素在KOA患者血清、SF及滑膜中浓度均高于健康对照组，并增加促炎因子的释放，以促进软骨基质的降解38。宋永周等39的临床研究也支持这一结论，并且发现SF的抵抗素水平与K&L分级正相关。另一项动物实验40表明KOA犬SF中的抵抗素水平与健康犬 SF 相当。因此该研究者认为抵抗素可能不参与 KOA 的发病机制。但也有研究发现了抵抗素的促炎通路：抵抗素通过MEK/ERK信号抑制miR-149的表达，增强了KOA-SF中FLS对TNF-和IL-1的表达38，同时也能通过与Toll样受体4（TLR4）和腺苷酸环化酶相关蛋白 1 受体结合，然后激活 p38-MAPK、PKA、NF-B等多种信号通路以激活炎症反应41。在肥胖患者体内以及 KOA 患者 SF 中瘦素浓度均升高42。SF中的瘦素水平与KOA软骨损伤及疼痛等临床症状加重有关，并在KOA晚期到达最高浓度43。一项研究44对合并/不合并MetS的OA患者进行分组并对比分析。结果表明与nMetS-OA组相比，MetS-OA组的SF瘦素水平更高，且疼痛等临床症状更严重。KLEINE 等45的动物实验结果与这一结论相符，KOA犬SF中的高瘦素水平与关注：PC：磷脂酰胆碱；LPC：溶血磷脂酰胆碱；LPA：溶血磷脂酸；PS：磷脂酰丝氨酸；LPS：溶血磷脂酰丝氨酸；PLA1：磷脂酶A1；PLA2：磷脂酶A2；PLD：磷脂酶D图 2磷脂酶分解磷脂生成溶血磷脂导致关节疼痛Fig.2Phospholipase decomposes phospholipids to produce lysophospholipids，leading to joint pain1995实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15节疼痛和功能障碍相关。瘦素总体来讲具有促炎作用，瘦素可以激活人关节软骨细胞中的NF-B、ERK、JNK 等促炎通路，导致 MMP-3、MMP-13 和ADAMTS4等表达增加，同时也可以刺激FLS及软骨细胞分泌IL-6、IL-1等46，但一方面这种效应被EPA和DHA抑制47，另一方面瘦素本身也具有双向作用。瘦素本身具有软骨保护作用，它可以通过促进转化生长因子（TGF-）和促生长因子（IGF-1）表达从而促进软骨蛋白聚糖的合成，并增加软骨细胞的增殖42。瘦素具有抑制食欲、增加能量消耗的作用，肥胖可能导致瘦素水平因负反馈调节而升高。长期升高的瘦素水平以及肥胖状态下的炎症水平升高导致了普遍存在的瘦素抵抗，而这又反过来促使机体维持更高浓度的瘦素水平，并加重炎症水平。脂联素是脂肪因子中唯一的抗炎剂。近几年关于脂联素的临床研究较少，研究48表明脂联素的 SF 水平与 KOA 的 K&L 分级呈负相关，并且与WOMAC 疼痛评分、关节功能相关49。脂联素能通过脂联素受体1和受体2（adipoR1和R2）信号传导机制减少各种细胞类型的炎症50。此外还具有调节巨噬细胞的增殖分化、抑制 MMP 分泌、促进FA 及脂蛋白代谢等多种作用51。这些功能皆有利于对炎症的抑制。内脏脂肪素是 B 淋巴细胞前体的生长因子，是一种促炎症的脂肪因子。既往的动物研究表明其是 2 型糖尿病的独立危险因素，且与动物个体肥胖程度呈正相关，这表明内脏脂肪素与糖脂代谢紊乱密切相关，从而间接影响 KOA 相关代谢52。已有研究发现内脏脂肪素在OA患者血清中升高，但目前关于其 SF 水平变化的研究还较少53。3展望SF作为直接参与KOA局部代谢的物质之一，分析SF中脂质的代谢水平对于预防、诊断及干预KOA 具有重要意义。而关于 SF 脂代谢的研究重点集中在部分 SFA、AA 对炎症的双向作用、脂肪因子的促炎作用以及 PLA 作用下溶血磷脂类物质对关节内组织的破坏作用，这些脂质的促炎作用多需通过 JNK、NF 以及 MEK/ERK 等经典炎症信号通路传导。进一步明确基于上述炎症通路的 SF 脂代谢骨关节炎代谢关系有助于阐释KOA发病的局部代谢机制。此外，目前的研究结果也支持 EPA、DHA、SPM 途径、脂联素等的抗炎特性及对KOA进展的缓解作用，但尚缺乏相应的高质量临床试验证据。总之，SF脂代谢是关于预防和缓解KOA的一个极具潜力的方向，上述研究的进一步深入可能会为临床治疗 KOA 提供新的选择，从而改善当前以对症支持治疗为主的临床现状。【Author contributions】YAO Fangming completed the literature collection and compilation，and wrote the first draft.HE Mincong and HE Xiaoming made revisions to the content and framework of the manuscript.WEI Qiushi and HE Wei reviewed the article together and provided suggestions for revision and direction.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 许学猛，刘文刚，许树柴，等.膝骨关节炎（膝痹）中西医结合临床实践指南 J.实用医学杂志，2021，37（22）：2827-2833.注：adipoR1：脂联素受体1；adipoR2：脂联素受体2；FLS：成纤维细胞样滑膜细胞；TLR4：Toll样受体4；MMP：基质金属蛋白酶；TGF-：转化生长因子-；IGF-1：促生长因子；MAPK：有丝分裂原活化蛋白激酶；PKA：蛋白激酶A；cAMP：环磷酸腺苷；NF-B：核因子B图 3脂肪因子的炎症相关代谢途径Fig.3Inflammatory metabolic pathways of adipokines1996实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.152 SPITAELS D，MAMOURIS P，VAES B，et al.Epidemiology of knee osteoarthritis in general 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