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|1甘精胰岛素与癌症关系更新医学部李霞2012年7月仅供内部使用NAMEOFPRESENTATION甘精胰岛素与癌症问题的甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁？起源和历史变迁？|2|3甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁仅供内部使用2009201020112012起源：起源：4篇篇Diabetologia文章文章结束：束：ORIGIN？医生的疑医生的疑虑和和对手片面的数据解手片面的数据解读：分子安全性？乳腺癌？剂量与癌症？使用时间与癌症？至少至少7篇文章篇文章4篇篇Diabetologia的数据的数据库研究：德国、瑞典研究：德国、瑞典2年年随随访结果、果、英国、英国、苏格格兰3篇篇RCT（一（一项5年年RCT事后分析事后分析J.Rosenstock；31项RCT的的荟萃分析萃分析Home PD；ORIGIN中期中期分析）分析）ADA、AACE、IDF和和CDS声明声明FDA&EMEA声明声明至少至少 10篇文章篇文章至少至少6篇篇临床前研究床前研究至少至少2篇数据篇数据库研究研究2篇篇评论ADA和和ACS（美国癌（美国癌症症协会）共会）共识报告告至少至少11篇文章篇文章至少至少1篇篇临床前研究床前研究至少至少9篇数据篇数据库研究研究瑞典3年随访结果等 1篇篇荟萃分析（萃分析（Peter Boyle,2011 IDF）FDA药品安全通品安全通讯CSE&CDS联合立合立场声声明明至少至少10篇文章篇文章1篇篇临床前研究床前研究6篇数据篇数据库研究研究瑞典4年随访结果3项2012 ADA发表等2项荟萃分析萃分析（ADA）1篇篇RCT（ORIGIN）ADA和新英格兰杂志同步发表6月NAMEOFPRESENTATION迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总|4研究研究类型型单个研究个研究数量数量荟萃萃/汇总分析数量分析数量合合计主要主要结论临床前研究13114各研究结果不一致结果并不能推导至复杂的人体环境甘精胰岛素注射后在体内迅速转化为代谢产物M1，其促有丝分裂作用与人胰岛素相似甚至更小观察性研究（数据库研究）21322一致表明不增加总体癌症风险单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险因方法学问题，难以有效控制混杂因素，证据级别较低随机对照研究213不增加总体癌症风险不增加特殊位点的癌症风险学会或官方声明9-9不增加癌症风险合计45550不增加癌症风险NAMEOFPRESENTATION其中其中2012ADA发表的新数据一览发表的新数据一览3项数据库研究项数据库研究UNC新病人队列研究USKaiser研究北欧研究2项新的荟萃分析项新的荟萃分析PeterBoyle，etal.AutierP,etal.ORIGIN研究研究|5NAMEOFPRESENTATION三个数据库研究三个数据库研究-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险|6研究名研究名设计主要主要结果果结论UNC新病人新病人队列列研究研究初始甘精胰初始甘精胰岛素的素的队列列（N=43306）vs.初始初始NPH的的队列（列（N=9147）观察乳腺癌、前列腺癌、察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及癌及总体癌症体癌症风险等的差等的差异异HR（95%CI）：乳腺癌）：乳腺癌1.1（0.7-1.8),前列腺癌前列腺癌1.2(0.7-1.9),结肠癌癌0.9(0.5-1.6),总体癌症体癌症1.1(1.0-1.3)；使用甘精；使用甘精24月，乳腺癌月，乳腺癌0.7(0.2-2.5)与与NPH胰胰岛素比素比较：甘精胰甘精胰岛素不增加素不增加总体癌及乳腺等特殊位体癌及乳腺等特殊位点癌的点癌的风险使用甘精胰使用甘精胰岛素超素超过24月不增加乳腺癌月不增加乳腺癌风险US Kaiser研究研究曾使用曾使用NPH的患者的患者转换为甘甘精胰精胰岛素的癌症素的癌症风险初始甘精胰初始甘精胰岛素与初始素与初始NPH比比较的癌症的癌症风险观察乳腺癌、前列腺癌、察乳腺癌、前列腺癌、结直直肠癌以及癌以及总体癌的体癌的风险曾使用曾使用NPH转换为甘精甘精胰胰岛素不增加任何癌症素不增加任何癌症风险;初始甘精胰初始甘精胰岛素的素的乳腺癌乳腺癌风险1.3(95%CI:1.0-1.8)证据不支持据不支持NPH转为甘甘精或初始甘精与乳腺癌、精或初始甘精与乳腺癌、前列腺癌、前列腺癌、结直直肠癌或癌或总体癌症体癌症风险相关相关北欧研究北欧研究包括芬包括芬兰、瑞典、挪威、丹、瑞典、挪威、丹麦、麦、苏格格兰150万万/患者患者-年的胰年的胰岛素暴素暴露，露，447821例胰例胰岛素患者，素患者，17800例癌症病例；例癌症病例；主要主要终点：乳腺癌、前列腺点：乳腺癌、前列腺癌、癌、结直直肠癌，次要：癌，次要：总体体癌，探索：肺癌、胰腺癌癌，探索：肺癌、胰腺癌无无证据表明甘精胰据表明甘精胰岛素素增加乳腺癌、前列腺癌、增加乳腺癌、前列腺癌、结直直肠癌、癌、总体癌、肺体癌、肺癌以及胰腺的癌以及胰腺的风险和其他胰和其他胰岛素比素比较，甘，甘精胰精胰岛素不增加素不增加总体癌体癌或特殊位点癌的或特殊位点癌的风险，再次再次证实了甘精胰了甘精胰岛素素的安全性的安全性DatapresentedinanofficialADAsymposium,Jun11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13CancerLinkwithInsulinDatafromtheU.S.andNorthernEuropeNAMEOFPRESENTATION两个荟萃分析两个荟萃分析-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险14 个研究，个研究，500 000 例患者例患者 无无证据据表明甘精胰表明甘精胰岛素使用者素使用者较非甘精胰非甘精胰岛素使素使用者增加了乳腺癌、前列癌、用者增加了乳腺癌、前列癌、结直直肠癌或癌或总体体癌的癌的风险总体癌症体癌症(11 个研究个研究)oSRR0.88(95%CI:0.79,0.97)结直直肠癌癌(6 个研究个研究)o0.73(0.59,0.91)乳腺癌乳腺癌(11 个研究个研究)o1.16(0.97,1.39)乳腺癌，甘精新病人乳腺癌，甘精新病人(3 个研究个研究)o0.87(0.27,2.80)前列腺癌前列腺癌(7 个研究个研究)o1.22(0.99,1.50)癌症癌症:Boyle P,et al1共分析共分析40个研究，其中个研究，其中27个研究个研究发现糖尿病糖尿病患者的乳腺癌患者的乳腺癌风险增加增加27%o仅限于限于绝经后的后的T2DM女性患者女性患者o受体重和运受体重和运动水平的影响水平的影响在糖尿病患者中，与其他胰在糖尿病患者中，与其他胰岛素比素比较，使用，使用甘精胰甘精胰岛素与乳腺素与乳腺风险增加不相关增加不相关o1.16(0.97,1.39)这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性乳腺癌乳腺癌:Autier P,et al21.BoyleP,et al.Diabetes2012;61(suppl1):A3451332-P;2.AutierP,et al.Diabetes2012;61(suppl1):A3811467-P.8ORIGIN研究：研究：甘精胰甘精胰岛素素长期治期治疗不增加癌症不增加癌症发生生风险不增加不增加总体癌症体癌症发生生风险(HR 1.00 95%CI 0.88,1.13;P=0.97)不增加癌症死亡率不增加癌症死亡率(HR 0.94:95%CI 0.77,1.15:P=0.52)不增加特殊位点癌症不增加特殊位点癌症风险（乳腺癌、（乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）癌、前列腺癌等）甘精胰岛素vs.标准治疗的癌症风险8甘精胰甘精胰岛素素组标准治准治疗组仅供内部使用DatapresentedinanofficialADAsymposium,Jun11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13CancerLinkwithInsulinDatafromtheU.S.andNorthernEuropeNAMEOFPRESENTATION面对如此纷杂的研究数据面对如此纷杂的研究数据我们如何辨别？我们如何辨别？|9NAMEOFPRESENTATION认识证据等级，辨清可靠信息认识证据等级，辨清可靠信息RCT：一手证据级别的金标准：一手证据级别的金标准|10ORIGIN为迄今为为迄今为止证明甘精胰岛素止证明甘精胰岛素不增加癌症风险的不增加癌症风险的最有力证据最有力证据NAMEOFPRESENTATION面对医生的疑虑，我们如何应对？面对医生的疑虑，我们如何应对？|11NAMEOFPRESENTATION医生的疑虑医生的疑虑甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|12临床前研究床前研究数据数据库研究研究疑虑来源疑虑来源NAMEOFPRESENTATION我们的应对我们的应对1甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|13甘精胰甘精胰岛素体素体内代内代谢转化及化及活性代活性代谢产物物M1的安全性的安全性ORIGIN研研究究证据来源证据来源NAMEOFPRESENTATION甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物AginA,et al.Diabetes Metab 2007;33(3):20512.胰岛素胰岛素 GlyA21ArgB31intermediate胰岛素胰岛素 GlyA21 M1胰岛素胰岛素 GlyA21desB30 M2甘精胰岛素甘精胰岛素 M0A链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OHA链 GlyA21Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31-OHA链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-OHA链 GlyA21B链 LysB29-OHNAMEOFPRESENTATION|15在在T1DM患者血浆中患者血浆中甘精胰岛素主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-OR定量下限定量下限(33pmol/L)NAMEOFPRESENTATION在在T2DM患者血浆中，患者血浆中，甘精胰岛素主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-PNAMEOFPRESENTATION代谢产物代谢产物M1的促生长活性与人胰岛素相似的促生长活性与人胰岛素相似代代谢活性活性促有促有丝分裂活性分裂活性亲和力和力代代谢能力能力亲和力和力增增值能力能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7Human insulin1.01.01.01.01.01.0M0(glargine)GlyA21ArgB31ArgB320.60.50.74.67.65.6IMGly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1GlyA210.50.40.30.40.80.9M2GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6SommerfeldMR,et al.PloS ONE 2010Mar4;5(3):e9540.甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物M1促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当NAMEOFPRESENTATION|18|18所以，任何以甘精胰所以，任何以甘精胰岛素原型素原型进行分行分子安全性分析的研究均是不科学的子安全性分析的研究均是不科学的NAMEOFPRESENTATION我们的应对我们的应对2甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|19甘精胰甘精胰岛素体素体内代内代谢转化及化及活性代活性代谢产物物M1的安全性的安全性ORIGIN研研究究证据来源证据来源NAMEOFPRESENTATIONORIGIN证据：很难再被超越证据：很难再被超越ORIGIN能回答乳腺癌问题吗？能回答乳腺癌问题吗？能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险Origin能回答剂量与癌症关系问题吗？能回答剂量与癌症关系问题吗？能。甘精胰岛素终点平均剂量0.4U/Kg/d对中国人群来说已经比较大了。再去专门设计RCT研究探讨更高剂量甘精胰岛素与癌症关系几乎不可能了。若使用观察性/数据库研究去探讨此问题，更高剂量人群的糖代谢紊乱更重、胰岛素抵抗更重、肥胖程度更重等，这些本身就是癌症的危险因素，而观察性研究固有的缺陷注定其无法完全平衡掉这些混杂因素，因此无法得出定论，更不能得出因果关系。ORIGIN能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能。ORIGIN是迄今为止持续时间最长的大型随机对照研究，能很好的证明长期使用甘精胰岛素不增加癌症风险。|20NAMEOFPRESENTATION甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症风险风险ORIGIN研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据目前超过目前超过80000例参加临床研究的患者数据以及超过例参加临床研究的患者数据以及超过4700万万/患者患者-年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛素的安全性素的安全性|21小小 结结|22Thankyou仅供内部使用禁止用于推广目的