研讨会-运动神经元疾病ppt课件.pptx

14:21ByDongRG运动神经元疾病运动神经元疾病(Motor Neuron Disease)14:21ByDongRG史蒂芬霍金（StephenHawking）英国著名数学家、理论物理学家，世界杰出的科学思想家有“传奇科学大师”与“当代爱因斯坦”之称14:21ByDongRG关于史蒂芬霍金1942年 1月8日生于剑桥1962年 牛津毕业,去剑桥读研究生1963年 被诊断患运动神经元疾病1965年 获剑桥博士学位1970年 开始使用轮椅1973年 首部著作出版1974年 宣布发现黑洞辐射,成为皇家学会会员1977年 被任命为剑桥大学引力物理学教授1979年 被授予大英帝国高级骑士1985年 实行气管造口手术从而失去语言能力1989年 被授予大英帝国荣誉爵士1993年 出版2002年访问北京14:21ByDongRG2002,北京国际会议中心国际数学家大会14:21ByDongRG14:21ByDongRGWhatIsMotorNeuronDisease?14:21ByDongRG概述原发于脊髓和脑部的上、下运动神经元的一组缓慢进行性变性疾病表现为上下运动神经元的不同组合的肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束征一般中年后发病，平均年龄61（3584）岁，病程26年，男女，1.22.5:1发病率：0.131.4/10万，510有家族史14:21ByDongRGAlsoKnownAsLouGehrigsdiseaseCharcotssyndromeorCharcotssclerosis14:21ByDongRG卢伽雷（Lou Gehrig）氏病LuoGehrig是美国2030年代的著名棒球明星，效力纽约洋基队，曾4次夺得美国职棒大联盟最有价值球员奖，在1939年，当時36岁的他被诊断患病，於1941年去世，卢伽雷氏症因而得名14:21ByDongRG1830CharlesBell:ReportscaseofmiddleagedwomanwithProgressiveparalysisoflimbsandtonguePreservationofsensationPathology:Anteriorportionofspinalcordshoweddegeneration 1850Aran:Describesprogressivemuscularatrophy(PMA)Thoughttobeaprimarydiseaseofmuscle1855Cruveilhier:AttributesPMAtoatopyofanteriorhornsofspinalcord ALS:Early history of concepts14:21ByDongRGALS:Early history of concepts1874Charcot:EstablishesclinicalentityofAmyotrophicLateralSclerosis(ALS)Basedon20casesand5autopsies1879KahlerandPick:IdentifyatrophyofmotorcortexinALS1883Dejerinne:RelatesProgressiveBulbarPalsy(PBP)toALS1884Kahler:PMA,ALSandPBPgroupedasprimarydegnerationsofthemotorsystem14:21ByDongRGCharcotssyndromeJean-MartinCharcotFrenchneurologist,bornNovember29,1825Paris;diedAugust16,1893Archivesdephysiologienormaleetpathologique,Paris,1869;2:744-760.Descriptionofthelesionsofthespinalcordinmuscularatrophy.14:21ByDongRG病因14:21ByDongRG发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说兴奋毒性机制鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水平增高Rothstein等人发现：ALS病人存在Glu再摄取功能缺陷（特异性的出现于ALS病人）多种因素如缺血可导致胞外Glu水平增高、Glu受体敏感性增加Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能的异常14:21ByDongRG发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说兴奋毒性机制某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用，如BOAA和BMAA等少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高Glu受体拮抗剂Riluzole可延长散发性ALS病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密切相关14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说ALS与SOD1基因突变ALS病人90%为散发性（SALS），10%为家族性（FALS）20%的FALS病人和3%4%的SALS病人可检测到SOD1基因的错义突变SOD1基因位于常染色体21q21.2-21.3，迄今为止，共发现83种错义突变14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说SOD1基因突变与基因突变与Cu暴露暴露正常的SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的Cu和一个原子的ZnSOD1基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形，Cu暴露。突变的SOD1如果敲除了Cu，则其毒性作用消失，进一步说明“Cu的暴露”在突变SOD1的毒性中起关键作用14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说细胞内过硝酸根的生成及其作用细胞内过硝酸根的生成及其作用O2 在被SOD1清除的同时，可与NO反应生成过硝酸根（ONOO），这一反应速度是SOD1清除O2速度的3倍ONOO可将蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化为3-硝基酪氨酸（NTYR）。这一过程需要Cu的参与，正常SOD1的Cu 位于袋底，不会与ONOO反应，而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下，使Cu暴露，故可诱导ONOO对Tyr的硝化反应生成NTYR14:21ByDongRG14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡运动神经元轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（NF），NF由3个亚单位组成，分别为：轻链（NF-L）、中链（NF-M）和重链（NF-H）NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是Tyr，每条NF-L含20个Tyr，其中头段96个氨基酸中有9个是Tyr，它通过疏水键连接不同的NF-L14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡一旦Tyr被硝化，则疏水键被破坏，NF-L失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡此外，Tyr还对信号转导有一定作用，由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡死亡因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，NF-L又与Zn有高亲和力故可使突变SOD1与Zn的亲和力进一步减低，加重ONOO对Tyr的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡14:21ByDongRG发病机制自由基氧化损伤学说研究证实Beal等人和Ferrante等人分别发现FALS病人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在FALS发病机制中的作用Beal等人发现，SALS病人前角细胞NTYR含量明显增高。鲁明等发现，SALS病人脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系14:21ByDongRG发病机制自身免疫学说80年代末期，应用不同的实验技术发现10%-75%的ALS病人神经节苷酯（GM1）抗体滴度增高但许多周围神经病如AIDP、CIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在认为GM1抗体与ALS的关系不大14:21ByDongRG发病机制神经营养因子与ALS神经营养因子（NTF)可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生主要的NTF包括神经生长因子（NGF）、睫状神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子（FGFs）等14:21ByDongRG发病机制神经营养因子与ALS1993年，IGF-I治疗ALS的多中心III期临床双盲实验，经过9个月的治疗，受试组的Appel量表评分明显好于对照组，提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失 近年来对CNTF的研究较多，动物试验显示CNTF基因破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免疫活性显著下降14:21ByDongRG发病机制病毒感染与ALS英国某些地区的ALS患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染但在ALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列14:21ByDongRG病理脊髓前角细胞消失或变性病损累及脑干者出现脑干各运动神经核、神经元有不同程度的变性、消失皮质运动区大锥体细胞变性和消失传导束均有不同程度的髓鞘脱失14:21ByDongRG14:21ByDongRG临床表现肌萎缩侧索硬化（肌萎缩侧索硬化（ALS）进行性脊肌萎缩（进行性脊肌萎缩（PSMA）可能为一独立疾病，非可能为一独立疾病，非MND的亚型的亚型原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（PLS）进行性球麻痹（进行性球麻痹（PBP）14:21ByDongRGAbout the name of ALSA-myo-trophic comes from the Greek language.A means no or negative.Myo refers to muscle,and Trophic means nourishmentLateral identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the muscles are located.As this area degenerates it leads to scarring or hardening(“Sclerosis)in the region.14:21ByDongRGAmyotrophic Lateral Sclerosis概况1869年Charcot首次报告，本病为全球分布患病率约4-6/10万人口年发病率约0.4-1.8/10万人口死亡率则为2/10万人口本病生存期短者数月，长者可10余年，最长可至35年，平均生存3年左右。死因：延髓麻痹或呼吸麻痹14:21ByDongRGALS:ClinicalfeaturesALS可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型（又称关岛型）起病以中年或中年以后多见，40岁以下起病者亦不少见。发病年龄与发病高峰均较国外稍早男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡14:21ByDongRGALS:ClinicalfeaturesTypical pattern:Upper+Lower motor neuron signs with normal sensation WeaknessSpontaneous motor activity Upper motor neuron:eg.Tendon reflexes Pain:Related to immobility Rarely involved:Bladder;bowels;Autonomic;Extraocular movements;Sensory 14:21ByDongRGWeaknessOnset&Patterns of weakness:Common features Asymmetric Limb weakness Upper Lower extremity Distal lower extremity Bulbar dysfunction,Bulbar onset in 20%to 30%of all ALS cases Dysarthria and/or Dysphagia 14:21ByDongRGWeaknessAreas of weakness with some specificity for ALSVeryproximaldenervation-Paraspinous,PosteriorneckJawweakness:Closure;OpeningVoice:Nasal,slurredspeechTongue:Weak;MovementSlow;ReducedAmplitudeJawreflex:HyperactiveIsolatedrespiratoryfailure14:21ByDongRGClinicalfeatures14:21ByDongRG14:21ByDongRG14:21ByDongRG辅助检查脑脊液检查多正常，少数可有蛋白轻度增高血液生化血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少免疫学检查血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死有关14:21ByDongRG辅助检查常规肌电图常规肌电图安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。轻收缩状态：运动单位电位（MUAP）时限延长，波幅增高，多相电位增多。重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有 14:21ByDongRG辅助检查常规肌电图常规肌电图重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（Jitter）值上升值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响14:21ByDongRG辅助检查神经电图神经电图感觉传导速度（SCV）正常，运动传导速度（MCV）可有波幅的减慢，F波异常胸锁乳突肌肌电图胸锁乳突肌肌电图胸锁乳突肌的神经支配以C2为主，ALS的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉14:21ByDongRG辅助检查诱发电位诱发电位VEP、BAEP：正常SEP：结果不一DSSEP：C4-T1分别皮节进行刺激，同侧erb点、对侧C3、C4记录，较SEP对此段感觉的检查有更高的诊断意义MEP对锥体束功能状态可提出客观的指标14:21ByDongRGMotor Neuron Disease:MRI changes late in courseFocal signal in corticospinal tract,cerebral peduncle&internal capsule MRI changes occur in some but not all ALS patients Hyperintense signal on MRI(FLAIR)14:21ByDongRGMedulla14:21ByDongRGPons14:21ByDongRGMidbrain 14:21ByDongRGInternal capsule 14:21ByDongRG诊断必须有下列神经症状和体征必须有下列神经症状和体征1.下运动神经元病损特征下运动神经元病损特征(包括目前临床表包括目前临床表现正常现正常,肌电图异常肌电图异常)2.上运动神经元病损特征上运动神经元病损特征3.病情逐步进展病情逐步进展14:21ByDongRG诊断ALS诊断标准诊断标准:1.1.肯定肯定ALS:ALS:全身四区域全身四区域(脑脑,颈颈,胸胸,腰骶神经支配区腰骶神经支配区)的肌群中的肌群中,三个区域有上三个区域有上,下运动神经元病损的症状下运动神经元病损的症状和体征和体征 2.2.拟诊拟诊ALS:ALS:在两个区域有上在两个区域有上,下运动神经元病损的下运动神经元病损的症状和体征症状和体征,伴有上运动神经元损害并向上端发展伴有上运动神经元损害并向上端发展 3.3.可能可能ALS:ALS:在一个区域有上在一个区域有上,下运动神经元病损的下运动神经元病损的症状和体征症状和体征,或在二三个区域有上运动神经元病或在二三个区域有上运动神经元病损的体征损的体征14:21ByDongRG诊断下列依据支持下列依据支持ALS诊断诊断一处或多处肌束震颤，一处或多处肌束震颤，EMGEMG提示广泛的神经元提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，运动神经元损害，20002000年国外已将胸锁乳突年国外已将胸锁乳突EMGEMG作为脑区作为脑区下运动神经元损害的证据下运动神经元损害的证据MCVMCV及及SCVSCV正常正常,但但MCVMCV远端潜伏期可以延长远端潜伏期可以延长,波幅低波幅低;F F波异常，波异常，无传导阻滞无传导阻滞14:21ByDongRG诊断ALS不应有的症状和体征不应有的症状和体征:感觉感觉括括 约肌约肌视觉和眼肌视觉和眼肌自主神经自主神经锥体外锥体外系系AlzheimerAlzheimer病病可由其它疾病解释的类可由其它疾病解释的类ALSALS综合综合征的症状和体征征的症状和体征下列检查有助于诊断下列检查有助于诊断 EMGENGSCMEMGEMGENGSCMEMG脑和脊髓的脑和脊髓的MRIMRI肌肉活检肌肉活检14:21ByDongRG鉴别诊断颈椎病性脊髓病多灶性运动神经病Kenedy 病进行性肌萎缩进行性脊肌萎缩症运动轴索性周围神经病副肿瘤性运动神经病脊髓空洞症脊髓灰质炎后遗症其它14:21ByDongRG颈椎病性脊髓病（颈椎病性脊髓病（CSM）CSM,Cervical Spondylatic Myelopathy系因颈椎骨质和/或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变CSM与ALS均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现但CSM，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见14:21ByDongRG颈椎病性脊髓病（颈椎病性脊髓病（CSM）两病鉴别诊断存在困难CSM的影象学应有与临床相一致的病变由于ALS与CSM发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变两病在预后和处理方面截然不同CSM经手术减压后可以从根本上去除病因，病人得以康复或痊愈而ALS误施手术可加速病情，甚而引起死亡 14:21ByDongRG颈椎病性脊髓病（颈椎病性脊髓病（CSM）胸锁乳突肌肌电图和上肢皮节体感诱发电位在ALS与CSM两病中的鉴别诊断价值ALS与CSM两病可以共存国外为1-10%，国内康德瑄为3%胸锁乳突肌肌电图与上肢DSSEP可为两病共存提出诊断的依据14:21ByDongRG根性颈椎病根性颈椎病多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩，伴有腱反射的降低，无括约肌障碍颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征影像学显示有相应的神经受压表现14:21ByDongRG多灶性脱髓鞘性运动神经病多灶性脱髓鞘性运动神经病本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展可波及对侧上下肢，因而临床类似ALS电生理的变化为：1传导阻滞2波形离散3F波异常抗GM1抗体增高，CSF蛋白增高环磷酰胺、免疫球蛋白有效，激素治疗无效14:21ByDongRGKenedy病X-连锁球脊肌萎缩，1968年首次报道，全球200个家系，散发，年龄较晚40岁临床表现为以肢体近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌受累，类似ALS。部分病人伴有内分泌异常，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男性乳房发育、精子减少、不育Kenedy的病因是位于AR基因第一外显子的CAG重复序列数目增多所致14:21ByDongRG进行性肌萎缩进行性肌萎缩Duchenne(1849)Aran(1850)成人脊髓下运动神经元病变中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消失，早期一侧后双侧，晚期延髓受累进展缓慢，家族史极罕见，病程可达15-20年或更长14:21ByDongRG进行性脊肌萎缩症（进行性脊肌萎缩症（SMASMA）型脊肌萎缩症(SMA)常染隐婴儿型SMA,又名Werdnig-Hoffmann病型脊肌萎缩症（SMA）常染隐中间型SMA，慢性婴儿型，近端肌无力萎缩型脊肌萎缩症（SMA）常染隐少年型SMA,又称Wlhlfart-Kugelberg-Welander病型脊肌萎缩症（SMA)常染隐/X连锁成年慢性近端SMA14:21ByDongRG其他类型的其他类型的SMA单肢型（平山病）1959年日本平山惠造首次报告，因此又名为平山病发病年龄为15-30岁，男性多见，起病较快，但2-3年趋于稳定，进入非进展期多为单侧较局限的病损，上肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可累及双侧，但多不对称本型预后良好。可至正常寿命14:21ByDongRG其他类型的其他类型的SMA远端型球脊髓型肩胛腓型与肌病鉴别！眼咽型面肩肱型14:21ByDongRG其他其他颈部肿瘤可以有类似ALS的表现但随着病情的进展，出现大小便障碍脑脊液及颈部核磁共振可资鉴别脊髓空洞症不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障碍或仅轻微的感觉障碍。类似ALS的临床相颈部MRI检查则为一项有效的鉴别手段14:21ByDongRG其他良性肌束震颤正常人有时可见广泛粗大的的肌束震颤无肌无力和肌萎缩，肌电图正常脊髓蛛网膜炎颈髓蛛网膜炎也可引起上肢肌萎缩和下肢痉挛性瘫痪多呈亚急性起病，病情常有反复，症状不对称，感觉障碍弥散，脑脊液常有异常14:21ByDongRGIgM单克隆丙球病伴单克隆丙球病伴ALS为一少见情况IgM单克隆丙球病伴发运动神经元病IgM单抗，主要对抗GM1及GD1b神经节苷脂，这些抗体可特异性地与中枢及周围神经组织，运动终板相结合。而仅有少数的病人为真正的ALS。它与周围神经病更为密切鉴别还应进行血清，尿蛋白的电泳或免疫电泳检查，尿的本周氏蛋白等 14:21ByDongRG其他运动轴索性神经病运动轴索性神经病副肿瘤综合征副肿瘤综合征脊髓灰质炎脊髓灰质炎14:21ByDongRG治疗维生素大剂量的B族维生素，维生素C，维生素E的使用未能阻止病情发展免疫抑制对少数有免疫异常的患者，虽使用激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有症状减轻，进展缓慢，但均缺乏有效的统计资料神经营养因子肌酸14:21ByDongRG治疗Riluzole（力如太）为Glu拮抗剂，可有效延长散发性ALS病人的生存期，对有球部症状者效果更明显剂量和用法：50mg，Bid,疗程至少十二个月对症支持治疗肢体活动，适当的理疗或体疗避免不必要的手术或颈部牵引对进食困难者可给予流食，必要时鼻饲饮食对呼吸麻痹者应气管切开14:21ByDongRG背景114:21ByDongRG背景214:21ByDongRG让我们记住他身体不能动弹，双手无法书写，嗓子不能发声面对人们常常是嘴角一动，露出灿烂的笑容，用语言合成器发出幽默的话语，让人领略其魅力和风采这就是史蒂芬霍金，一个患ALS的伟人！14:21ByDongRG 谢谢大家！谢谢大家！后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field