双歧杆菌三联活菌散_胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识（2021版）.pdf

随着消化道微生态研究的进展，发现肠道菌群与消化系统疾病存在密切关联。肠道菌群紊乱参与了感染性、炎症性或功能性胃肠道疾病和肝胆系统疾病的病理变化过程。益生菌可通过多种调节肠道微生态环境的机制改善患者症状，发挥临床疗效。因此，近年来益生菌制剂被广泛用于消化系统疾病领域。双歧杆菌三联活菌散/胶囊是国内临床常用的益生菌制剂，其包含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌三种菌株，可联合不同菌种的特性和益生功效发挥平衡肠道菌群、调节免疫、修复肠道屏障等作用。该制剂已在临床实践中被证明具有良好的安全性和有效性，但其对消化系统疾病的治疗作用仍存在一定不确定性，缺乏临床指导和规范。鉴于国内尚无该制剂相关专家共识，现基于目前国内外临床研究证据和专家经验，形成双歧杆菌三联活菌散/胶囊在成人和儿童消化系统疾病中的临床应用和相关问题的共识，以期为其临床合理用药提供参考。关键词双歧杆菌三联活菌；益生菌；胃肠道微生物组；消化系统疾病Chinese Expert Consensus on Application of Live Combined Bifidobacterium,Lactobacillus and Enterococcus Powder/Capsule in Digestive System Diseases(Version 2021)Editorial Board of Chinese Journal of DigestionCorrespondence to:FANG Jingyuan,Division of Gastroenterology and Hepatology,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai(200001),Email:;YANG Yunsheng,Department of Gastroenterology,the First Medical Center,Chinese PLA General Hospital,Beijing(100853),Email:sunnyddcplagh.org;XIE Weifen,Department of Gastroenterology,the Second Affiliated Hospital(Shanghai Changzheng Hospital)of Naval Medical University,Shanghai(200003),Email:AbstractFor the advances of gastrointestinal microecology,the relationship between gut microbiome and digestive system diseases has been found.Disturbance of gut microbiota,is proven to be involved in the pathological changes of infectious,inflammatory or functional gastrointestinal diseases and hepatobiliary diseases.On the other side,probiotics have been demonstrated to improve symptoms and exert clinical efficacy through a variety of mechanisms to regulate gastrointestinal microecological environment.Therefore,probiotics have been widely used in maintaining gastrointestinal health in recent years.Live combined Bifidobacterium,Lactobacillus and Enterococcus powder/capsule is a probiotic product commonly used in clinical practice in China.It contains Bifidobacterium longum,Lactobacillus acidophilus and Enterococcus faecalis with different strain characteristics and probiotic effects,which can play a synergistic role in balancing microbiome,regulating immunity and repairing gut barrier.Although this probiotic product has been proved to be safe and effective in clinical practice for many years,there is still some uncertainty in the treatment of digestive system diseases and lack of reference standard to guide clinical practice,and also no relevant expert consensus on this product in China.Based on the latest available evidence from literature review and clinical experience,a consensus on the clinical application and related problems of live combined Bifidobacterium,Lactobacillus and Enterococcus powder/capsule in different adult and child digestive system diseases has been formed,in order to provide reference for its clinical rational use.Key wordsLive Combined Bifidobacterium,Lactobacillus and Enterococcus;Probiotics;Gastrointestinal Microbiome;Digestive System Diseases 470胃肠病学2022年第27卷第8期随着消化道微生态研究的进展，消化道微生态在消化系统疾病中的重要作用不断被深入探索。消化道微生物在正常情况下可保持动态平衡，构成肠黏膜的微生态屏障1。微生态失衡则会造成肠道屏障破坏、肠黏膜炎症、病原体易位、小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）等多种病理变化。研究表明，肠道菌群与炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）、慢性便秘、结直肠癌等多种消化系统疾病的发生、发展密切相关2。益生菌是一种活的微生物，足够剂量的益生菌可对宿主健康产生有益作用。益生菌可能通过多种机制使人体获益，如竞争营养物质或调节pH值以对抗病原菌，分泌抗菌物质、调节免疫系统、促进肠道蠕动等3。研究还发现包含不同菌株的益生菌联合制剂可发挥协同效应，并可能因此而获得更广泛的临床应用4。国内常用的益生菌制剂双歧杆菌三联活菌散/胶囊于1995年在中国获批用于多种消化系统疾病的治疗，至今已在临床应用多年并显示出良好的疗效和安全性。然而，该制剂目前在消化系统疾病的临床应用中仍存在一定的不确定性，缺乏临床指导和规范，且尚无相关共识。故中华消化杂志编辑委员会组织相关疾病领域的专家，基于目前国内外临床研究证据，结合专家临床经验，总结了该制剂在不同消化系统疾病中的应用和相关问题，并达成此专家共识，以期为临床实践提供参考。一、共识形成方法本共识起草过程中参考了研究对象、干预措施、对照、结局（participant,intervention,comparison and outcome,PICO）原则，以及国内共识制定经验、国际通用的共识制定流程和等级标准。1.制定本共识的目的：旨在使临床医师在应用双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗消化系统疾病时，能进一步了解其适应证、疗效、联合和规范应用等，使更多患者从治疗中获益。2.文献检索策略：截至 2021 年 5 月 21 日，在PubMed、Embase 和 Cochrane 数据库中，以关键词bifidtriple viable、Bifidobacterium triple viable、bifico、peifeikang、live combined Bifidobacterium,Lactoba cillus and Enterococcus进行检索，共检索到267篇英文文献，最终纳入英文文献研究证据 34篇。截至2021年5月21日，在中国知网、万方数据知识服务平台中，以培菲康、双歧杆菌三联活菌散、双歧杆菌三联活菌胶囊等为关键词，限定检索条件为中国科学引文数据库或北京大学中文核心期刊，共检索到184篇中文文献，最终纳入中文文献研究证据79篇。3.证据等级：采用推荐等级的评估、制定与评价（grading of recommendations assessment,development,and evaluation,GRADE）系统，证据质量分为高质量、中等质量、低质量和很低质量，推荐强度分为强推荐（获益显著大于风险，或反之）和条件推荐（获益大于风险，或反之）。4.共识形成过程：采用Delphi法形成相关陈述的总结，构建的陈述内容先以电子邮件方式征询相关专家意见，通过2轮专家意见征询后，初步形成共识初稿。2021年6月27日组织专家审稿会议，就所有陈述意见进行逐条讨论、修改，并最终进行线上表决。表决意见分为 6个等级：完全同意；同意，有较小保留意见；同意，有较大保留意见；反对，有较大保留意见；反对，有较小保留意见；完全反对。表决意见+占比之和80%认定为达成共识，以下各陈述的推荐强度百分比以表决意见+占比之和表示。二、双歧杆菌三联活菌散/胶囊概述1.成分和作用：双歧杆菌三联活菌散/胶囊包含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌三种益生菌。长双歧杆菌主要定植于结肠或直肠区域；嗜酸乳杆菌主要栖息在人体小肠中段；粪肠球菌在动物整个消化道均可定植，且在下消化道中的含量可能高于上消化道。因此，该制剂中的3种菌株组成了在不同肠道部位和条件下均可生长和发挥作用的联合菌群。长双歧杆菌可代谢产生短链脂肪酸（shortchain fatty acid,SCFA），并刺激肠道细胞释放抗炎细胞因子或抑制促炎细胞因子释放，发挥平衡肠道菌群、调节免疫、修复肠道屏障等作用。嗜酸乳杆菌具有抑菌作用，可修复受损的肠道屏障，同时耗氧并产生酸性物质，形成有利于长双歧杆菌生长的厌氧、弱酸环境。粪肠球菌定植力强，可抑制有害菌的繁殖，同时自身迅速繁殖并消耗氧气，为另2种益生菌提供适宜的生长环境。双歧杆菌三联活菌散/胶囊可直接补充胃肠道内的正常生理性细菌，通过协同不同菌株的功能发挥防治消化系统疾病的作用。2.菌株安全性：益生菌菌株的安全性一直是临床医师最关注的问题。临床试验表明，补充长双歧 471Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8杆菌不会影响患者的肝肾功能或引起胃肠道不良反应，其在婴儿中同样具有良好的安全性和耐受性5；补充嗜酸乳杆菌也不会导致任何严重的胃肠道不良反应和（或）血液指标值异常6；含粪肠球菌的益生菌制剂亦可安全用于治疗、预防儿童和婴幼儿腹泻7。双歧杆菌三联活菌散/胶囊已在国内应用20余年，其所含的3种菌株均已入选为中国医学细菌保藏管理中心（编号：长双歧杆菌P0001，嗜酸乳杆菌P0002，粪肠球菌P0003）和美国典型培养物保藏中心（编号：长双歧杆菌BAA2573TM，嗜酸乳杆菌BAA2819TM，粪肠球菌BAA2820TM）的标准菌株，具有良好的菌株安全性。粪肠球菌相对特殊，该菌株具有较强的耐受力和定植力，能产生细菌素等抑菌物质，但也属于条件致病菌。粪肠球菌的致病性主要取决于菌株的毒力因子，常见毒力因子包括溶细胞素、黏附素聚集物质、明胶酶等。根据上海信谊药厂有限公司药物研究所出具的双歧杆菌三联活菌散/胶囊的粪肠球菌毒力因子研究报告，该制剂所含粪肠球菌菌株不含常见毒力因子基因 IS16（与耐药基因转移有关）、hylEfm（类透明质酸酶基因）、asa1、asa373和溶血素 A。2021年中国食品药品检定研究院出具的粪肠球菌YIT0072株安全性评价和毒力因子研究报告中检生检函（2021）441号也显示，该菌株生化检验结果未见明显的毒力因子表型特征，对青霉素、头孢菌素类、四环素类、美罗培南、万古霉素等抗菌药物均未出现耐药结果，动物体内实验也未见急性毒性和肠道病理改变，表明该菌株安全性良好。3.获批准适应证：双歧杆菌三联活菌散适应证包括肠道菌群失调引起的腹泻、腹胀，轻中度急性腹泻，以及慢性腹泻。双歧杆菌三联活菌胶囊适应证包括肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、便秘，轻中度急性腹泻，慢性腹泻和消化不良、腹胀，以及辅助治疗因肠道菌群失调引起的内毒素血症。随着研究的深入，该制剂在多种成人和儿童消化系统疾病中的应用越来越受到临床医师的关注。三、双歧杆菌三联活菌散/胶囊在成人消化系统疾病中的临床应用1.胃肠道疾病【陈述 1】双歧杆菌三联活菌散/胶囊可减少幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）根除治疗引起的胃肠道不良反应，可能有助于提高患者对治疗的依从性和根除率。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐98.08%，条件推荐1.92%根除Hp对治疗消化性溃疡和预防胃癌具有重要意义。研究8发现Hp感染患者的肠道菌群种类发生改变，如拟杆菌门丰度降低而变形菌门丰度升高，这些变化可能与Hp相关的胃肠病变进程有关。某些益生菌或其代谢产物则可能影响Hp的定植能力，降低其致病性和致癌性。一项meta分析显示，与单纯Hp根除疗法相比，补充含特定菌株（包括嗜酸乳杆菌和双歧杆菌类）的益生菌可成为一种提高Hp根除率的治疗选择，意向性治疗分析显示 HR=1.122,95%CI:1.0861.1599。此外，含双歧杆菌类的益生菌作为Hp根除治疗的辅助治疗，还具有降低根除治疗不良反应发生率和提高患者依从性的作用10。一项基于随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）的meta分析显示，双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合标准 Hp 三联方案的根除率高于对照组（85.91%对69.21%,P0.01），且不良反应发生率更低（7.58%对 20.87%,P0.01)11。大量 RCT 结果支持双歧杆菌三联活菌胶囊可作为辅助治疗，显著提高标准三联方案的Hp根除率，并降低胃肠道不良反应发生率1215；双歧杆菌三联活菌散联合标准Hp 根除方案在特殊人群如老年患者中也同样适用1617。目前，国内外指南已将铋剂四联方案作为Hp根除的一线优选方案，而在四联方案治疗前或在其基础上联合使用双歧杆菌三联活菌散/胶囊也能明显减轻Hp根除治疗的不良反应，联合治疗组不良反应发生率为 14.71%，低于对照组的 35.92%（P0.05）1718。【陈述 2】双歧杆菌三联活菌胶囊有助于抗菌药物相关性腹泻（antibioticassociated diarrhea,AAD）的防治。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐100.00%，条件推荐0.00%抗菌药物在治疗细菌感染性疾病的同时也可能破坏肠道菌群平衡和肠道屏障功能，导致AAD。AAD的发病机制可能与肠道菌群破坏、SCFA水平降低、碳水化合物和胆汁酸蓄积，以及水分吸收改变等有关。美国一项基于 82项 RCT的 meta分析显示，益生菌如乳杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌 472胃肠病学2022年第27卷第8期和（或）芽孢杆菌的使用与AAD发生率降低显著相关（RR=0.58,95%CI:0.500.68,P0.001），证明益生菌可预防或治疗AAD19。2项RCT结果均表明，双歧杆菌三联活菌胶囊治疗AAD具有显著疗效和安全性2021。对于既往使用广谱抗菌药物的患者，经双歧杆菌三联活菌胶囊治疗后，其抗菌药物诱导的肠道菌群失调发生率呈现剂量依赖性降低（常规剂量组为 14.93%，双倍剂量组为 4.62%，对照组为25.00%；P0.05），提示该制剂可能预防 AAD 的发生21。在蒙脱石散常规治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊，也可能有利于改善肠道功能和促进肠道微生态平衡，达到提高临床疗效的目的20。【陈述 3】双歧杆菌三联活菌散/胶囊单独使用或与解痉剂联合使用可治疗成人IBS。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐98.08%，条件推荐1.92%IBS是典型的肠道功能性疾病，其核心机制为肠脑互动紊乱。IBS 包括腹泻型和便秘型。IBS患者的肠道菌群可出现数量和比例失衡，如肠杆菌科细菌和硫酸盐还原菌丰度升高，而双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌丰度降低。尽管尚未确定这些改变与 IBS肠道功能紊乱有因果关系，但目前认为 IBS的发病机制可能与肠道菌群失衡有关2。益生菌广泛用于IBS的治疗，一项meta分析显示，益生菌是改善IBS患者整体症状的安全选择，其中乳杆菌联合双歧杆菌治疗IBS的疗效显著（RR=1.39,95%CI:1.191.61,P0.001）22。一项评估双歧杆菌三联活菌散/胶囊临床疗效的 meta 分析显示，该制剂与常规治疗药物联合使用可显著提高对IBS 的总有效率（OR=4.94,95%CI:3.876.32,P95%），改善症状，调节炎症因子以减轻炎症反应，有效降低IBS复发率2430。病例系列报道也表明，经结肠镜单次喷洒以双歧杆菌三联活菌胶囊配制的混悬液可改善腹泻型 IBS 患者的肠道症状，但对便秘型 IBS 患者无效31。【陈述 4】双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能用于治疗部分成人活动期溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC），并预防UC复发。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐92.31%，条件推荐3.85%UC 是IBD的常见临床表型之一。肠道菌群失调引起的SCFA降低、IgG产生过量、致病菌（如沙门菌）感染破坏肠道屏障等，可诱发肠黏膜炎症，这是IBD的重要发病机制之一2。一项系统综述和meta分析显示，与氨基水杨酸（aminosalicylic acid,ASA）单药相比，双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合ASA治疗UC可提高临床疗效（P0.000 01），降低复发率（P=0.000 5）和不良反应发生率（P=0.000 2）32。另一项meta分析也指出，双歧杆菌三联活菌散/胶囊与常规治疗药物联合使用可提高UC的总体疗效（OR=4.01,95%CI:2.985.39,P0.000 01），降低复发率（OR=0.16,95%CI:0.040.72,P=0.02），约 93.3%的临床医师推荐使用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗UC，可获得良好疗效33。近年来，多项RCT和队列研究均支持双歧杆菌三联活菌胶囊可与美沙拉秦、奥沙拉秦、ASA、柳氮磺吡啶等UC常用治疗药物联合使用以提高疗效，降低复发率，且不良反应较少；其中联合美沙拉秦治疗UC可带来91.1%的总体缓解率和80.00%95.74%的总有效率3442。也有研究43表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合中药黄芩汤可以改善UC患者的症状。双歧杆菌三联活菌散/胶囊对于UC具有确切疗效，且安全性良好。【陈述 5】双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合胃肠促动力药或聚乙二醇等缓泻剂，可用于防治成人功能性便秘。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐90.38%，条件推荐7.69%全球报道的便秘患病率为0.7%79.0%。一篇基于多项RCT的meta分析表明，益生菌尤其是双歧杆菌，可改善全肠道转运时间、排便频率和粪便性状44。有RCT报道，加用双歧杆菌三联活菌胶囊可显著提高轻泻药拉克替醇或胃肠促动力药莫沙必利的疗效，降低复发率，且不影响这 2种药物的安全性。双歧杆菌三联活菌胶囊联合拉克替醇的总有效率为 94.6%，明显高于拉克替醇单药治疗的82.1%（P 0.001）；联合莫沙必利的总有效率也可达94.44%，显著高于莫沙比利单药治疗的77.78%（P0.05)4546。双歧杆菌三联活菌散/胶囊与聚乙二醇联合使用治疗老年功能性便秘患者，能有效缓解单纯使用聚乙二醇出现的腹部症状，临床症状评分更 473Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8低（P均0.05），从而提升治疗安全性4748。对于老年人群，该制剂与聚乙二醇联合使用时，建议与聚乙二醇用药时间间隔2.5 h。【陈述6】双歧杆菌三联活菌胶囊与莫沙必利联合使用有助于改善胃动力，可用于成人功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）或糖尿病性胃轻瘫的辅助治疗。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐76.92%，条件推荐15.38%FD的发病机制复杂，有观点认为FD可能与胃肠道菌群紊乱密切相关，SIBO与胃排空延迟也可能存在关联。糖尿病性胃轻瘫主要表现为胃排空功能减弱或排空延迟，可进一步导致患者血糖不稳定而加速病情恶化。随着研究的进展，胃肠促动力药联合肠道菌群调节剂开始成为一种治疗胃肠动力相关消化系统疾病的新思路。多项RCT报道，与单用莫沙必利相比，联合双歧杆菌三联活菌胶囊可显著提高对 FD 的总有效率，降低复发率4952。其中一项RCT显示，双歧杆菌三联活菌胶囊与莫沙必利联合使用的临床总有效率达 95.0%（单用莫沙必利为 75.0%），并能显著降低复发率（12.5%对32.5%,P0.05）49。尽管糖尿病性胃轻瘫与肠道微生态改变之间的机制关系尚不明确，但仍有RCT显示，双歧杆菌三联活菌胶囊联合莫沙必利能有效改善糖尿病性胃轻瘫患者的胃动力和胃排空功能，且安全性良好5354。尽管如此，基于上述研究证据等级相对较弱，仍建议将双歧杆菌三联活菌胶囊作为FD或糖尿病性胃轻瘫患者临床使用的限定条件性（如在常规治疗基础上）选择。【陈述7】双歧杆菌三联活菌胶囊可作为辅助治疗，用于防治化疗相关性腹泻。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐80.77%，条件推荐13.46%化疗药物作用于胃肠道上皮细胞可能导致胃肠道症状。临床34级严重不良事件化疗相关性腹泻发生率为5%47%，其致病机制与黏膜损伤、碳水化合物和脂肪吸收不良等有关。有RCT结果显示，在补液和蒙脱石散等治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗（试验组）化疗相关性腹泻患者，临床总有效率达92.31%，高于常规治疗（对照组）的74.36%（P0.05），同时试验组患者的血清内毒素和D乳酸水平下降值也明显大于对照组（P0.05），提示双歧杆菌三联活菌胶囊可能改善肠道屏障功能55。另一项 RCT 结果也认为双歧杆菌三联活菌胶囊具有保护和修复肠道屏障的功能，在口服蒙脱石散、补液、维持水电解质酸碱平衡等的基础上给予双歧杆菌三联活菌胶囊治疗白血病化疗相关性腹泻患者，总有效率为93.48%，显著高于常规治疗组的 78.26%（P0.05）56。双歧杆菌三联活菌胶囊可能成为化疗相关性腹泻的治疗选择，但目前高质量研究证据较少，期待未来更多高质量证据的补充。【陈述8】腹盆腔放疗的同时使用双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能预防放射性肠炎。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐76.92%，条件推荐17.31%腹泻是腹盆腔肿瘤放疗最常见的毒性反应，在总放射剂量为45 Gy时，腹泻发生率为50%90%。含有嗜酸乳杆菌的营养补充剂可能使放疗患者避免发生放疗引起的腹泻。一项RCT显示，放疗同步服用双歧杆菌三联活菌散+卡培他滨，并在放疗后使用复方小檗碱保留灌肠处理，患者急性放射性直肠炎发生率低于仅用卡培他滨联合同期放疗组（18%对50%,P0.05）且程度更轻，患者一般状况和生活质量也均有所改善（P均0.05），表明双歧杆菌三联活菌散可能具有预防放射性肠炎的作用57。对于盆腔恶性肿瘤术后放疗患者，另一项回顾性队列研究58显示，加用双歧杆菌三联活菌胶囊相较于单纯放疗或放疗+同期化疗，不仅能降低放射性肠炎的发生率（50.00%对76.67%,P0.05），还可促进免疫功能恢复，如放疗后 CD4、CD8 细胞计数和CD4/CD8比值均高于放疗前和对照组（P均0.05）。双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合放疗、化疗或复方小檗碱使用，能有效预防放射性肠炎，可作为放射性肠炎的辅助治疗选择5758。【陈述9】双歧杆菌三联活菌胶囊联合抗菌药物可能用于治疗成人细菌性肠炎。证据质量：低质量；推荐强度：强推荐63.46%，条件推荐30.77%中国成人感染性腹泻常见致病菌包括致泻性大肠埃希菌、副溶血性弧菌、沙门菌、志贺菌属等。致病菌可通过产生各种肠毒素损伤肠道黏膜，引发炎症反应，导致腹泻。一项回顾性研究59发现，双歧杆菌三联活菌胶囊联合左氧氟沙星注射液治疗细菌性肠炎的总有效率高于左氧氟沙星单药（93.55%对 74.19%,P0.05）；该联合方案还缩短了患者体 474胃肠病学2022年第27卷第8期温、粪便性状和排便频率的改善时间分别为（3.623.51）d 对（6.353.47）d、（5.410.36）d 对（6.640.84）d 和（5.570.54）d 对（7.940.67）d，P 均 90%，在 降 低 丙 氨 酸 转 氨 酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase,GGT）水平和白细胞介素6（interleukin6,IL6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）等炎症因子水平方面，也优于水飞蓟宾等常规治疗6165。双歧杆菌三联活菌散/胶囊作为MAFLD的辅助治疗具有一定疗效，可降低患者的血清内毒素水平，抑制肝细胞炎症和免疫损伤，改善肝功能，为MAFLD的治疗提供了新的选择方案6165。ALD也是引起肝硬化和肝癌的主要风险因素之一。研究发现，与健康对照组相比，酗酒ALD患者体内的双歧杆菌、乳酸杆菌和肠球菌数量显著减少，ALT、AST 和 GGT活性显著升高。在 ALD患者中，于标准酒精解毒治疗基础上使用双歧杆菌等益生菌，与单纯标准治疗相比，可恢复患者的肠道菌群平衡，并在一定程度上改善酒精诱导的肝损伤66。双歧杆菌三联活菌散/胶囊作为辅助治疗对于MAFLD具有确切疗效，可能有助于改善MAFLD和ALD患者的肝功能和肠道菌群平衡。【陈述11】双歧杆菌三联活菌胶囊可改善肝硬化患者的肠道菌群失调和肠道屏障功能，可能预防肝硬化自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP），甚至在一定程度上降低肝性脑病恶化率。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐80.77%，条件推荐15.38%肠道菌群失调和肠道屏障功能减弱可引发内毒素血症和细菌移位，诱发肝脏炎症67。益生菌可能降低体内炎症因子水平，进而改善肝硬化患者的肠道屏障功能67。RCT结果表明，在肝硬化患者的常规治疗（如使用异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽等）基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊可降低二胺氧化酶、血浆内毒素，以及IL6、TNF等炎症因子水平，并显著改善肠道菌群失调6769。肝硬化 SBP是终末期肝病常见的严重并发症之一70。多项 RCT发现，在保肝、利尿和（或）第三代头孢菌素类、喹诺酮类抗菌药物等常规治疗的基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊可显著降低 SBP的发生率，并具有调节肠道菌群、增强免疫、降低内毒素血症发生率等辅助治疗作用7073。这表明双歧杆菌三联活菌胶囊对肝硬化失代偿期患者的 SBP可能具有一定防治作用。肝性脑病是急、慢性终末期肝病最严重的并发症，失代偿期肝硬化患者肝性脑病的发病率为30%40%。肠道菌群紊乱可破坏肠道屏障，使门静脉循环细菌代谢产物（氨、吲哚、羟吲哚和内毒素）水平升高。肝病患者的肠道菌群失调与肝性脑病可能存在关联，研究发现肠道菌群紊乱造成的肠道屏障破坏使脑内细菌代谢产物水平升高，进而导致肝性脑病60。RCT和病例对照研究发现，在低盐饮食、保肝、营养支持等常规综合治疗的基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊，治疗组血氨、二胺氧化酶、血清内毒素和TNF等炎症因子水平均低于对照组（P均0.05）7475。另一项RCT 结果显示，在轻微肝性脑病患者中，双歧杆菌三联活菌胶囊联合乳果糖可能降低肝性脑病恶化率76。【陈述12】双歧杆菌三联活菌胶囊有利于调节肠道菌群，可作为辅助治疗，在一定程度上可能改善肝癌患者的肝功能。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐73.08%，条件推荐21.15%近年来，微生态制剂开始应用于肝癌经导管动 475Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27，No.8脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）后和肝癌切除术后患者，然而，关于双歧杆菌三联活菌制剂在原发性肝癌患者中的应用研究较少。一项RCT显示，在肝癌患者肝切除术前14 d和术后11 d应用双歧杆菌、乳酸杆菌和低聚半乳糖组成的微生态制剂治疗，可改善患者肠道屏障的完整性，并降低感染并发症发生率（P0.05）77。另一项队列研究78还显示，双歧杆菌三联活菌胶囊联合还原型谷胱甘肽静脉滴注，可改善原发性肝癌TACE术后患者的肝功能，降低ALT、AST和内毒素水平（P均0.05），改善肠道菌群失调，可见大肠埃希菌丰度降低，双歧杆菌和乳杆菌丰度升高（P均0.05）。这些结果提示双歧杆菌三联活菌胶囊用于肝癌的辅助治疗可能具有一定的有益作用，但临床推广仍需更多高质量研究探索。3.其他消化系统疾病【陈述13】双歧杆菌三联活菌散/胶囊对于防治结直肠癌患者的术后感染并发症和调节肠道菌群具有一定益处。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐80.77%，条件推荐13.46%多种机制可能影响结直肠癌的进展，如肠道菌群失调造成的肠道屏障功能紊乱可导致肠道黏膜通透性增加，菌群代谢产物可能诱导并激活促炎介质破坏上皮细胞，某些细菌也可能产生损害肠道细胞的毒素。一项RCT显示，结直肠癌患者术后4周口服含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌的益生菌制剂，其TNF、IL6 等多种促炎细胞因子水平较服用安慰剂降低79。另一项双盲RCT在结直肠癌术前5 d和术后14 d分别予患者益生菌制剂（含嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等）或安慰剂治疗，结果显示，益生菌治疗组的手术部位感染率低于安慰剂组（2.0%对 21.4%,P=0.002）80。一项病例对照研究81发现，双歧杆菌三联活菌胶囊可对抗胃癌和结直肠癌患者的SIBO并减轻其症状。2项RCT和包含此2项研究的meta分析均提示，双歧杆菌三联活菌散/胶囊单药可通过恢复肠道菌群平衡而降低结直肠癌术后感染率（总体感染率，OR=0.51,95%CI:0.380.68；切口感染率，OR=0.59,95%CI:0.390.88；肺炎发生率，OR=0.56,95%CI:0.320.98）8284，此种改善对减少短期感染并发症如菌血症的发生可能具有重要临床意义。【陈述14】辅助使用双歧杆菌三联活菌胶囊可能用于治疗胆囊切除术后患者的腹泻。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐82.69%，条件推荐11.54%胆囊切除术后可发生肠道菌群改变，出现肠道并发症，以腹泻最为常见。基于益生菌改善肠道微生态环境的作用，有研究发现，胆囊切除术后腹泻患者在低脂饮食、止泻药等治疗的基础上联合双歧杆菌三联活菌胶囊具有较好疗效。一项RCT结果显示，联合治疗组总有效率为92.5%，高于对照组的70.0%（P0.05）；另一项RCT中，双歧杆菌三联活菌胶囊联合治疗组的总有效率达94.20%，同样高于对照组的73.53%（P0.05），并可升高患者肠道分泌型IgA水平，或降低血清D乳酸和5羟色胺水平，有利于重建肠道微生态平衡和提高肠道免疫力8586。也有研究发现，双歧杆菌三联活菌胶囊联合中药参苓白术散或匹维溴铵治疗胆囊切除术后腹泻，可进一步提高疗效8788。然而，相关高质量研究证据仍然较少。四、双歧杆菌三联活菌散/胶囊在儿童消化系统疾病中的临床应用1.胃肠道疾病【陈述15】双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能成为儿童轮状病毒性肠炎的辅助用药。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐98.08%，条件推荐1.92%轮状病毒感染是全球小儿腹泻和死亡的主要原因。我国624月龄婴幼儿的胃肠炎约60%以上是由轮状病毒感染所致。轮状病毒感染可改变肠道微生物组成，导致菌群失调，干扰免疫反应，引起肠道炎症。益生菌的应用是一种新的治疗策略。一项 meta分析显示，双歧杆菌三联活菌散/胶囊与常规治疗联合使用可提高治疗儿童轮状病毒性肠炎的总有效率（OR=4.59,95%CI:3.695.70），有效缩短止泻时间平均差（mean deviation,MD）=-1.39,95%CI:-2.24-0.53和 总 治 疗 时 间（MD=-1.32,95%CI:-2.19-0.45）89。考虑到儿科用药的依从性，临床多使用益生菌散剂治疗儿童轮状病毒性肠炎，双歧杆菌三联活菌散已被RCT结果证明疗效确切，在预防脱水、纠正脱水、饮食调整等常规治疗的基础上联合使用可改善患儿肠道微生态平衡，降低肠道黏膜通透性，减少肠液分泌、渗出90。【陈述16】双歧杆菌三联活菌散可用于防治婴幼儿呼吸道感染继发腹泻。证据质量：高质量；推荐强度：强推荐96.15%，条件推荐3.85%476胃肠病学2022年第27卷第8期呼吸道疾病如支原体肺炎、病毒性肺炎等均可导致继发性腹泻。中国小儿支原体肺炎合并腹泻的发生率为48%53%，对于此类患者的微生态制剂治疗，已有多项单中心或多中心RCT和队列研究结果表明，在抗菌药物的基础上加用双歧杆菌三联活菌散能有效降低婴幼儿急性呼吸道感染继发腹泻的发生率，具有良好的预防作用，并可能减轻抗菌药物治疗后的不良反应9194。临床上婴幼儿肺炎病原菌种类大多不明，因此不得不经验性使用广谱抗菌药物作为常规治疗，而双歧杆菌三联活菌散可作为维持肠道菌群平衡、预防婴幼儿肺炎继发腹泻的有效手段之一91。【陈述17】双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于防治儿童AAD。证据质量：中等质量；推荐强度：强推荐94.23%，条件推荐3.85%儿童抗菌药物的广泛使用导致AAD发生率增高。早期国外研究95发现，服用含乳双歧杆菌的益生菌补充剂可预防婴儿AAD，益生菌服用组AAD发生率低于未服用益生菌的对照组（16%对31%,P=0.044）。国内RCT也表明，在调整饮食、补液、口服蒙脱石散等常规治疗的基础上加用双歧杆菌三联活菌散可用于治疗儿童AAD96。另一项大样本（n=2 008）RC