他汀类药物对动静脉内瘘通畅率影响的Meta分析.pdf

临床研究他汀类药物对动静脉内瘘通畅率影响的 Meta分析李鎛江胡祥于江川鲍永强董建华傅一星李婷肖友文乐山市人民医院肾病内科,乐山614000通信作者：肖友文，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【摘要】目的评价他汀类药物对于慢性肾脏病患者动静脉内瘘通畅率的影响。方法限定时间为从建库开始截至 2022 年 7 月 9 日，对 PubMed、Embase、WebofScience、CochraneLibrary、万方、知网、维普、中国生物医学文献数据库进行系统的文献检索，搜集他汀类药物对于动静脉内瘘通畅率的随机对照试验和队列研究，采用 RevMan5.3 软件进行 Meta 分析。结果共纳入 3 篇随机对照试验和 5 篇队列研究，共纳入自体动静脉内瘘（arteriovenousfistula,AVF）患者 19755 例，移植物动静脉内瘘（arteriovenousgraft,AVG）3476 例。分析结果显示：（1）他汀类药物对 AVF 通畅率显著优于对照组（RR=1.09，95%CI1.011.18，P=0.03），进一步的亚组分析显示，仅有亚洲地区的 AVF 通畅率显著优于对照组（RR=1.19，95%CI1.031.38，P=0.02）。（2）他汀类药物对 AVG 通畅率较对照组差异无统计学意义（RR=1.00，95%CI0.871.15，P=1.00）。结论他汀类药物可能有助于提高慢性肾脏病患者，尤其是亚洲地区的 AVF 通畅率。【关键词】他汀类药物；自体动静脉内瘘；移植物动静脉内瘘；通畅率；Meta 分析DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.08.005Effect of statins on patency of arteriovenous fistula:a Meta-analysisLi Bo-jiang,Hu Xiang,Yu Jiang-chuan,Bao Yong-qiang,Dong Jian-hua,Fu Yi-xing,Li Ting,Xiao You-wenDepartment of Nephrology,Leshan Peoples Hospital,Leshan 614000,ChinaCorresponding author：Xiao You-wen,Email:【Abstract】ObjectiveToevaluatetheeffectofstatinsonthepatencyofarteriovenousfistulainpatientswithchronicrenaldisease.MethodsUptoJuly9,2022,asystematicliteraturesearchwascon-ducted in PubMed,Embase,Web of Science,Cochrane Library,Wanfang,CNKI,VIP,and ChineseBiomedicalLiteraturedatabasetocollectrandomizedcontrolledtrialsandcohortstudiesonthepatencyrateofstatinstoarteriovenousfistulas.RevMan5.3softwarewasusedforMeta-analysis.ResultsAto-talof3randomizedcontrolledtrialsand5cohortstudieswereincluded,including19755patientswithau-tologous arteriovenous fistula（AVF）and 3476 patients with arteriovenous graft（AVG）.The resultsshowedthat:（1）ThepatencyrateofstatinstoAVFwassignificantlybetterthanthatofthecontrolgroup（RR=1.09,95%CI 1.011.18,P=0.03）.FurthersubgroupanalysisshowedthatonlythepatencyrateofAVFinAsiawassignificantlybetterthanthatofthecontrolgroup（RR=1.19,95%CI 1.031.38,P=0.02）.（2）TherewasnosignificantdifferenceinthepatencyrateofstatinstoAVGcomparedwiththecontrolgroup（RR=1.00,95%CI0.871.15,P=1.00）.ConclusionsStatinsmayhelpimprovethepatencyofAVFinpatientswithchronickidneydisease,especiallyinAsia.【Key words】Statins；Autogenousarteriovenousfistula；Arteriovenousgraft；Patency；Meta-analy-sisDOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.08.005血液透析是终末期肾病患者肾脏替代治疗的主要方式，能有效提高患者的生活质量。构建功能临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8641良好的血管通路对维持性血液透析起着关键作用。据中国血液透析用血管通路专家共识，长期血管通路应首选自体动静脉内瘘（autogenousarteri-ovenousfistula,AVF），其次是移植物动静脉内瘘（arteriovenousgraft,AVG）1。然而，AVF 和 AVG在 1 年后的通畅率仅为 55%和 40%2。因此，若能通过优化治疗方案提高动静脉内瘘的通畅率，这对血液透析患者具有重要意义。他汀类药物是临床常用的降脂药物，其具有增强内皮功能、抑制炎症反应、抗血栓形成等多种血管保护作用3。动物实验表明，他汀类药物对提高AVF 通畅率具有积极的正向调控作用4。Righet-ti 等5的病例对照研究和朱丹等6的随机对照试验（randomizedcontrolledtrials，RCT）进一步支持了该观点。然而，来自 Roan 等7的 RCT 却显示他汀类药物并不能对提高 AVF 的通畅率提供有益作用。综上，我们通过检索和筛选相关数据库中的现有文献，采用 Meta 分析来评估他汀类药物对 AVF 及AVG 通畅率的疗效，为拓宽他汀类药物的临床应用提供循证医学参考。对象与方法一、文献检索策略查询以下英文电子数据库 PubMed、Embase、WebofScience、CochraneLibrary，以及中文电子数据库万方、知网、维普、中国生物医学文献数据库，搜集他汀类药物改善动静脉内瘘通畅性的相关文献，检索时限均为数据库创立起至2022 年 7 月9 日。采取自由词与主题词交互补充的检索方式，对不同数据库分别进行单独检索。涉及的中文检索术语包括：动静脉瘘、内瘘、血管通路、慢性肾脏病、终末期肾病、血液净化、血液透析、他汀类药物等；英文检索术语包括：arteriovenousfistula、arteriovenousgraft、vascularaccess、chronickidneydisease、end-stagekidneydisease、bloodpurification、hemodialysis、statin 等。以万方数据库为例，其具体检索策略为主题：（动静脉瘘OR动静脉内瘘OR内瘘OR血管通路OR血透通路）and主题：（尿毒症OR肾功能衰竭,慢性OR肾功能不全,慢性OR肾透析OR慢性肾脏病OR慢性肾病OR慢性肾衰竭OR终末期肾脏病OR血液净化OR血液透析OR透析）and主题：（羟甲基戊二酰基 CoA 还原酶抑制剂OR他汀类药物OR阿托伐他汀OR辛伐他汀OR瑞舒伐他汀OR普伐他汀OR洛伐他汀OR氟伐他汀OR匹伐他汀）。二、纳入与排除标准纳入标准：研究类型为国内外公开发表的RCT、队列研究。研究对象为纳入慢性肾脏病并且构建了动静脉内瘘的患者，其病程、种族、国籍不限。干预措施为研究组采用他汀类药物，对照组未采用他汀类药物。结局指标：（1）AVF 通畅率；（2）AVG 通畅率。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）不能获取全文、不能提取或转换数据的文献；（3）重复发表的文献、动物实验、Meta 分析、综述、系统评价、会议摘要、病例报道、社论。三、文献筛选和质量评价由 2 位评价员独立筛选及评价文献，如存在分歧，首先通过讨论决定是否纳入，如仍不能解决则请第 3 方协助判断。采用 Cochrane 手册推荐的偏倚风险衡量工具对纳入的 RCT 从以下 7 个方面进行质量评价：随机序列生成、分配序列隐藏、对研究人员和受试者采用盲法、对结果评估者采用盲法、结局数据不完整、倾向性汇报研究结局、其他层面的偏倚源，进而做出“不清楚”“高偏倚风险”和“低偏倚风险”的判别。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale,NOS）对纳入的队列研究从以下 3 个方面进行质量评价：研究人群选择性、组间可比性、结局测量，满分为 9 星，星数越多提示文献质量越高，5 星为较高质量文献。四、文献数据的提取提取内容包括：（1）第一作者姓名、发表年份、发表国家、研究类型；（2）研究组的具体干预措施；（3）研究组和对照组的样本量、血管通路类型、随访时间。五、统计学分析本次 Meta 分析采用RevMan软件 5.3 版进行。纳入文献的异质性采用 I2检验进行分析，如无异质性（P0.1，I250%），选用固定效应模型；反之选用随机效应模型，并采用亚组分析或敏感性分析查找异质性的可能原因。相对危险度（relativerisk，RR）用于二分类变量，Meta 分析结果以效应量及其 95%置信区间（CI）表示，P0.05为差异有统计学意义。结果一、文献筛选流程及结果基于在 8 个电子数据库中的初步检索，共获得 208 篇相关文献。根据纳入和排除标准，最终确642临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8定 8 篇文6-13用于 Meta 分析。文献筛选流程及结果见图 1。二、纳入文献的基本特征及质量评价共纳入 8 篇文献6-13，包括 3 篇 RCT6-8和 5 篇队列研究9-13。共有 19755 例 AVF 患者，其中研究组患者 9594 例，对照组患者 10161 例；另有 3476例 AVG 患者，其中研究组患者 1844 例，对照组患者 1632 例（表 1）。RCT 的质量评价结果显示：纳入的3篇文献均描述了具体的随机序列生成方法，结局指标均完整，均无选择性报告研究结局6-8；1篇文献描述了分配序列隐藏及对研究人员和受试者采取了盲法7（图 2、3）。队列研究的质量评价结果显示：3 篇文献的 NOS 评分为 5 星9-10,12，2 篇文献的 NOS 评分为 6 星11,13，均为较高质量文献（表 2）。三、Meta 分析结果1.对AVF通畅率的影响8 篇文献6-13均报告了他汀类药物对 AVF 通畅率的影响，各研究间存在异质性（P=0.0003,I2=74%），选用随机效应模型。汇总结果显示，研究组患者的 AVF 通畅率显著优于对照组，差异有统计学意义（RR=1.09,95%CI 1.011.18,P=0.03）。通过每次移除 1 项研究，并重新分析剩余研究，合并效应量进行敏感性分析，但未找到异质性来源。考虑不同研究之间的地区差异，可能是导致异质性的原因，故将不同地区的研究进行亚组分析。其中，亚洲地区有 5 项研究6-10，非亚洲地区有 3 项研究11-13。结果显示，非亚洲地区各研究间无异质性（P=0.25,I2=29%），AVF 通畅率在两组间差异无统计学意义（RR=0.98,95%CI 0.881.10,P=0.78）；亚洲地区各研究间存数据库检索得到的文献数量 n=208(知网 10 篇;万方 41 篇;维普 3 篇;中国生物医学文献数据库 12 篇;Cochrane 10 篇;Embase 54 篇;PubMed 35 篇;Web of Science 43 篇)剔除重复文献后得到的文献数量 n=145初筛得到的文献数量 n=85排除 Meta 分析、综述、系统评价、社论、会议摘要、动物实验、病例报道 n=60阅读文献题目和摘要后排除研究内容不吻合 n=69排除结局指标不一致、不能获取全文、不能提取或转换数据的文献 n=8需要获取全文的文献数量 n=16最终纳入 Meta 分析的文献数量 n=8图 1文献筛选流程及结果表 1纳入文献的基本特征纳入文献国家例数（T/C）他汀药物类型动静脉内瘘 研究类型 随访时间（T/C）朱丹等 20156中国30/30辛伐他汀AVFRCT3 个月/3 个月Roan 等 20217中国30/30瑞舒伐他汀AVFRCT6 个月/6 个月肖胜等 20158中国45/45阿托伐他汀AVFRCT2 年/2 年Chang 等 20169中国9826/9826阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀AVF、AVG队列研究3.3 年/3.8 年Sanada 等 201710日本69/155阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀AVF队列研究2 年/2 年Brich 等 201311美国50/55辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀AVF队列研究3.6 年/2.9 年Pisoni 等 201012美国169/432未描述AVF、AVG队列研究未描述Herrington201413澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、保加利亚、加拿大等国家1219/1220瑞舒伐他汀AVF、AVG队列研究4.5 年/4.5 年注：T为研究组，C为对照组；AVG 为移植物动静脉内瘘；AVF 为自体动静脉内瘘；RCT 为随机对照试验。临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8643在异质性（P=0.003,I2=75%），研究组 AVF 通畅率显著优于对照组，差异有统计学意义（RR=1.19,95%CI 1.031.38,P=0.02）。（图 4）2.对 AVG 通畅率的影响3 篇文献9,12-13报告了他汀类药物对 AVG 通畅率的影响，各研究间存在异质性（P=0.07,I2=63%），选用随机效应模型。汇总结果显示，AVG 通畅率在两组间差异无统计学意义（RR=1.00,95%CI0.871.15,P=1.00）。（图 5）3.发表偏倚分析以 AVF 通畅率为指标绘制漏斗图，结果显示，散点分布不均，左右不对称，提示纳入文献存在发表偏倚的可能。（图 6）讨论相对于血液透析导管和 AVG，AVF 具有更好的通畅率和更少的并发症，是目前血管通路类型的首选。AVF 通畅欠佳，可能会影响血液透析的充分性，导致患者并发症及病死率增加，严重影响患者预后。现有观点认为，上游事件（手术创伤、血流动力学异常、移植物的生物相容性欠佳、内瘘穿刺和球囊扩张导致的血管损伤等）和下游事件（氧化应激、炎症等）相互作用，进而引起血管外向重塑受损和血管内膜增生是导致动静脉内瘘通畅率下降的重要机制14-15。因此，基于上述致病机理的治疗策略是提高动静脉内瘘通畅率的有效方法。近年来，越来越多的研究表明他汀类药物能为血液透析患者带来获益，有助于降低全因死亡率和心血管事件的发生风险16-18。然而，在血液透析通路方面，他汀类药物对动静脉内瘘通畅率是否同样具有较好的应用前景仍不确定。本次 meta 分析结随机序列生成(选择偏倚)分配隐藏(选择偏倚)研究人员和受试者设盲(执行偏倚)结果评估的盲法(检测偏倚)结局数据不完整(失访偏倚)选择性报告(报告偏倚)其他偏倚偏倚风险低偏倚风险不清楚偏倚风险高0%25%50%75%100%图 2纳入的随机对照试验总体偏倚风险图随机序列生成(选择偏倚)分配隐藏(选择偏倚)研究人员和受试者设盲(执行偏倚)结果评估的盲法(检测偏倚)结局数据不完整(失访偏倚)选择性报告(报告偏倚)其他偏倚Roan 等8 2021朱丹等6 2015肖胜等7 2015图 3纳入的随机对照试验个体偏倚风险图表 2纳入队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表评分结果队列研究研究人群选择性组间可比性 结局测量总分Chang 等 20169Sanada 等 201710Brich 等 201311Pisoni 等 201012Herrington 等201413()()()()()()()()()()ClClClTau2Chi2ZPdfPl2Tau2Chi2ZPdfPl2ClTau2Chi2ZPdfPl2Chi2dfPl2Cl对照组研究组0.50.71.01.5 2.0Chang 等92016Roan 等72021Sanada 等102017朱丹等62015肖胜等82015Birch 等112013Herrington 等132014Pisoni 等122010图 4他汀类药物对自体动静脉内瘘通畅率影响的森林图644临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8果显示，研究组的 AVF 通畅率显著高于对照组，提示他汀类药物可能在一定程度上提高了 AVF 通畅率，这可以通过以下病理生理学和分子学证据来解释：（1）血管平滑肌细胞增殖、迁移，以及血管内皮生长因子 A 和基质金属蛋白酶 9 表达增加共同促进了血管内膜增生19-20，他汀类药物通过负向调控上述靶点，实现抑制血管内膜增生的目的21-22；（2）一氧化氮和炎症介质是影响 AVF 通畅率的因素之一，前者可以松弛血管平滑肌，是一种有效的血管扩张因子；后者则介导了 AVF 的血栓形成23。他汀类药物有利于增加一氧化氮的生成，抑制炎症反应，并且诱导血管外向重塑4,24。基于上述机制，为临床使用他汀类药物提高 AVF 通畅率提供了理论依据。另外，结合进一步的亚组分析结果，提示他汀类药物对 AVF 通畅率的有益作用可能仅限于亚洲人群，存在地域差异。这种地域差异的确切原因尚不清楚，我们推测可能是由于遗传学背景的不同使他汀类药物的代谢存在种族差异，大致上是亚洲人群对他汀类药物的敏感性优于欧美人群25。中国血管通路使用率最低的是 AVG，主要因为 AVG 技术成本高、通畅率较低，未在基层医院得到推广应用。本研究还对他汀类药物在 AVG 通畅率方面的疗效进行了 Meta 分析，然而并未发现AVG 通畅率在两组间存在显著差异，这提示他汀类药物可能对 AVG 通畅率并不能提供有益作用。本次 Meta 分析的局限性主要来源于以下方面：（1）RCT 是评价某种药物或治疗方式有效性的金标准，但目前关于他汀类药物和 AVF 通畅率的RCT 数量少、样本量小、随访时间短，以及纳入的中文 RCT 文献在分配序列隐藏、盲法方面无明确描述；（2）现有的研究包含了多种他汀类药物，不排除仅限于某种或某几种他汀类药物对提高 AVF通畅率具有潜在益处26，但由于文献数量少，以及部分文献纳入了多种他汀类药物，或未描述具体的他汀类药物，故未能进行深入的分类研究。综上所述，他汀类药物可能有助于提高慢性肾脏病患者，尤其是亚洲地区的 AVF 通畅率，但由于受纳入文献的数量和质量的限制，仍需更多高质量、大样本的 RCT 进一步验证该结论。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献金其庄，王玉柱，叶朝阳，等.中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)J.中国血液净化，2019，18（6）：365-381.DOI：10.3969/j.issn.1671-4091.2019.06.001.Jin QZ，Wang YZ，Ye CY，et al.Consensus among experts onbloodaccessusedforhemodialyisinChina(The2ndedition)J.Chin J Blood 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等92016Herrington 等132016Pisoni 等122010PPI2图 5他汀类药物对移植物动静脉内瘘通畅率影响的森林图0SE(logRR)RR0.10.20.30.40.50.5亚群亚洲地区非亚洲地区0.71.01.52.0图 6自体动静脉内瘘通畅率的漏斗图临床肾脏病杂志2023年8月第23卷第8期JClinNephrol，August2023，Vol.23，No.8645sispatientsJ.ChinJPostgradMed，2015，38（4）：276-278.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2015.04.012.RoanJN，LinWH，TsaiMT，etal.Rosuvastatinfailedtoimprovearteriovenousfistulapatencyforhemodialysisindiabeticpatients-ArandomizedclinicaltrialJ.ActaCardiolSin，2021，37（1）：18-29.DOI：10.6515/ACS.202101_37(1).20200703B.7肖胜，胡诗德，简讯，等.他汀类药物对中老年尿毒症患者动静脉内瘘功能的影响研究J.中国血液净化，2015，14（1）：29-32.DOI：10.3969/j.issn.1671-4091.2015.01.008.XiaoS，HuSD，JianX，etal.Effectofstatinsoninternalarteriove-nousfistuiafunctioninelderlyuremicpatientsJ.ChinJBloodPu-rif，2015，14（1）：29-32.DOI：10.3969/j.issn.1671-4091.2015.01.008.8ChangHH，ChangYK，LuCW，etal.StatinsimprovelongtermpatencyofarteriovenousfistulaforhemodialysisJ.SciRep，2016，6：22197.DOI：10.1038/srep22197.9SanadaS，MiyasakaY，KannoA，etal.Efficacyofstatinonvascu-laraccesspatencyindiabetichemodialysispatientsJ.JVascAc-cess，2017，18（4）：295-300.DOI：10.5301/jva.5000739.10BirchN,FillausJ,FlorescuMC.Theeffectofstatintherapyontheformationofarteriovenousfistulastenosesandtherateofreoccur-renceofpreviouslytreatedstenosesJ.HemodialInt,2012.DOI:10.1111/j.1542-4758.2012.00762.x.11PisoniR，Barker-FinkelJ，AlloM.Statintherapyisnotassociatedwith 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