尼可地尔胃漂浮型缓释片的研制.pdf

第 51 卷第 9 期2023 年 5 月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.51 No.9May.2023尼可地尔胃漂浮型缓释片的研制王永庆,盛利娟,李成蹊,王宏民,杨子毅,林 霞(江南大学生命科学与健康工程学院,江苏 无锡 214000)摘 要:开发一种基于粉末直压工艺制备尼可地尔胃漂浮型缓释片。以 HPMC K100M 与 Kollidon SR 为骨架通道,以累计释放度、起漂时滞与总漂浮时长为评价指标,成功制备出尼可地尔胃漂浮型缓释片。该缓释片体外释放时间可达 24 h,起漂时滞为3 min,总漂浮时长超过 12 h。对制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片进行质量评价,片重差异、硬度以及脆碎度均符合药典要求,片重差异为 3.5%,硬度均在 10 12 kg,脆碎度减失差重为 0.34%。关键词:尼可地尔;胃漂浮型缓释片;质量评价中图分类号:R944.4 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)09-0050-04 作者简介:林霞(1986-),女,副教授,主要从事创新制剂的研究与设计。Preparation of Nicorandil Gastric-floating Sustained-release TabletsWANG Yong-qing,SHENG Li-juan,LI Cheng-xi,WANG Hong-ming,YANG Zi-yi,LIN Xia(School of Sciences and Health Engineering,Jiangnan University,Jiangsu Wuxi 214000,China)Abstract:A preparation of nicorandil gastric floating sustained-release tablets based on powder direct pressureprocess was developed.Using HPMC K100M and Kollidon SR as the skeleton channels,the cumulative release degree,floating time lag and total floating time as the evaluation index,nicorandil gastric floating sustained-release tablets weresuccessfully prepared.The extended-release tablet had an in vitro release time of up to 24 h,a floating time lag of 3 min,and a total floating time of more than 12 h.The quality evaluations of the prepared nicorandil gastric floating sustained-release tablets were carried out,and the difference in tablet weight,hardness and brittleness met the requirements of thepharmacopoeia,the difference in tablet weight was 3.5%,the hardness was 10 12 kg,and the brittleness minus weightwas 0.34%.Key words:Nicorandil;gastric floating sustained-release tablets;quality evaluation尼可地尔是一种硝酸酯类化合物,是临床上治疗心绞痛的常用药物。尼可地尔是目前上市的心血管系统药品中唯一的具有双重作用机制的药物,是首个用于临床的 ATP 敏感的钾离子通道开放剂,其不仅具有硝酸酯类药物的特性,又是钾离子通道开放剂1。尼可地尔片为日本中外制药生产的普通制剂,其商品名为Sigmart,一日口服三次,每次口服剂量为5 mg。尼可地尔被胃肠道快速完全吸收,生物利用度高达 75%100%2。此外,尼可地尔的主要吸收部位的作用于小肠3-4。据有关报道,由于尼可地尔的低 pKa,相比碱性环境,尼可地尔在酸性条件下更稳定5。尼可地尔单次口服给药 10 mg 后,吸收迅速,0.55 h 达到尼可地尔最大血药浓度,半衰期约为 0.75 h。单次口服尼可地尔 20 mg 后,大部分尼可地尔通过脱硝化形成 N-(2-羟乙基)烟酰胺而被代谢,2 h 后达到最高浓度,8 h 后几乎完全消失。因此,我们将制备一种能够在胃内持续漂浮的缓释片,一日口服一次,其规格为 20 mg,缓释片在胃内持续释放,在小肠处被不断吸收,从而提高药物的生物利用度。1 材料与仪器1.1 材 料Kollidon SR,BASF 公司;HPMC K100M 与 PEO N60K,美国 DOW Chemical Company;PVPP-XL,ISP Chemicals LLC;甘露醇,法国罗盖特;硬脂酸镁,SpecGx LLC;胶态二氧化硅,Evonik;尼可地尔,锦州九泰药业有限公司。1.2 仪 器色谱柱以及高效液相色谱仪,美国 Agilent;智能溶出实验仪,天津天大天发科技有限公司;电子天平,Sartorius;DP30A单冲压片机,北京新龙立科技有限公司。2 实验方法2.1 色谱条件色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm250 mm,5 m);柱温:25;检测波长:254 nm;流动相:甲醇-水(3 7);流速:1.0 mL/min;进样量:20 L。2.2 体外释放度的测定尼可地尔缓释片溶出度测定方法为桨法,转速 75 r/min,温度为(370.5),溶出介质采用 pH=2.0 的盐酸溶液900 mL,分别于 1、2、4、6、8、10、12、16、24 h 取样 5 mL,并立即在溶出杯中补进同温度同体积的新鲜空白溶出介质,样品溶液经 0.45 m,25 mm 的聚醚砜水膜进行过滤,取续滤液第 51 卷第 9 期王永庆,等:尼可地尔胃漂浮型缓释片的研制51 适量按 HPLC 法进行测定续滤液中尼可地尔的含量,计算尼可地尔在不同时间的平均累计释放度。2.3 尼可地尔胃漂浮型缓释片的制备2.3.1 制备方法与评价将原料药过 80 目筛网,其余辅料过 60 目筛网备用。称取处方量的原料药与辅料,按照等量递增的方法将尼可地尔与其他辅料逐步混匀,再加入润滑剂硬脂酸镁与胶态二氧化硅混匀,将上述粉体过 40 目筛网,收集物料。使用单冲压片机进行压片制得尼可地尔缓释片,目标硬度为 10 12 kg,片重为200 mg。将片剂放入含有 900 mL 的 pH=2.0 盐酸的溶出杯中,片剂上升到表面达到漂浮状态所需的时间被确定为起漂时滞。片剂在溶液表面保持漂浮的时间称为总漂浮时长。以起漂时滞、总漂浮时长与平均累计释放度为评价指标设计实验制备尼可地尔缓释片。2.3.2 HPMC 种类的考察不同粘度的 HPMC 对药物的释放有着显著的影响。一般来说,随着 HPMC 粘度的增大,药物释放逐渐变慢6。羟丙基甲基纤维素是性质稳定的亲水性凝胶材料,遇水迅速水化形成凝胶,黏度和含量越大其形成的凝胶层越致密,药物释放越缓慢,并且其药物的释放不受 pH 值的影响。固定其余组分的用量,分别使用 HPMC K100M、HPMC K15M 与 HPMC K4M 作为亲水凝胶材料考察不同种类的 HPMC 对药物释放的影响。2.3.3 HPMC K100M 用量的考察本实验选用 HPMC K100M 作为亲水凝胶骨架材料,考察不同用量的 HPMC K100M 对药物释放行为的影响。HPMC K100M用量的选择为 0%、20%、40%,用甘露醇调节片重至 200 mg。2.3.4 Kollidon SR 用量的考察本实验选用 Kollidon SR 作为另外一个骨架材料,考察不同用量的 Kollidon SR 对药物释放行为的影响。Kollidon SR 用量的选择为 0%、20%、40%,用甘露醇调节片重至 200 mg。2.3.5 处方的筛选与优化本研究以 HPMC K100M、Kollidon SR、卡波姆、PVPP 为缓释材料制备尼可地尔胃漂浮型缓释片缓释片,处方组成如表 1所示。表 1 处方筛选与优化Table 1 Prescription screening and optimization(%)组成F1F2F3F4F5尼可地尔55555Kollidon SR2535303026PVPP XL2010500PEO N60K1515303024卡波姆 71G55555HPMC K100M2020152030甘露醇88888硬脂酸镁11111微粉硅胶111112.4 尼可地尔胃漂浮型缓释片质量评价2.4.1 片重差异检查按照 中国药典(2020 版)中对片重差异的有关规定:0.3 g 以下片重差异限度为 7.5%,0.3 g 及0.3 g 以上片重差异限度为 5%。精密称定 20 片尼可地尔缓释片的总重量,求得平均片重后,再分别精密称定每片的重量,每片重量与平均片重比较,超出重量差异限度的不得多于 2 片,并不得有 1 片超出限度 1 倍。2.4.2 硬度检查取 20 片制备的尼可地尔缓释片进行硬度检查。使用 YD-1片剂硬度测试仪对片剂的硬度进行测定,硬度应在 10 12 kg范围内。2.4.3 脆碎度检查按照 中国药典(2020 版)中对脆碎度的有关规定:片重为 0.65 g 或以下者取若干片,使其总重约为 6.5 g;片重大于 0.65 g 者取 10 片。取 33 片制备的尼可地尔缓释片进行脆碎度检查。用吹风机吹去片剂表面的粉末,精密称重,测得重量记为 W1,置于脆碎度测试仪的圆筒中,转动 100 次后取出用吹风机除去片剂表面的粉末,精密称重,测得重量记为 W2。计算减失重量,药典限度为 1%,且不得检出龟裂、断裂的片剂。3 结果与讨论3.1 HPMC 种类的考察图 1 不同 HPMC 种类的尼可地尔胃漂浮型缓释片溶出曲线Fig.1 Dissolution profiles of nicorandil gastric floating sustainedrelease tablets of different variety of HPMC由实验结果可知,HPMC K4M、HPMC K15M 和 HPMCK100M 均能够产生一定的缓释作用,但是随着 HPMC 粘度的增加(K100MK15MK4M),药物的释放逐渐变慢。究其原因,可能是因为随着 HPMC 分子量的增加,凝胶层的黏度随之增加,药物在凝胶屏障中难以扩散。除此之外,随着 HPMC 粘度的增加,缓释片的溶蚀速度随之减小,药物的释放逐渐变慢。因此,在后续实验中,为了降低缓释片的释药速度,选用HPMC K100M 作为缓释骨架材料。3.2 HPMC K100M 用量的考察由实验结果可知,HPMC 的用量与缓释片的释药速率成反比,随着 HPMC 用量的增加,缓释片的释放速度逐渐变慢,当HPMC 用量为 40%时,1 h 处的释放度为 21.01%(HPMC 用量为 0%时,1 h 处释放度为 27.23%),然而药物在后期释药不完全(24 h 时释放度仅为 89.78%),这可能是因为所形成的凝胶层过于致密,导致尼可地尔难以从骨架材料中释放出来,以及骨架的溶蚀变得缓慢。HPMC K100M 的用量能够影响尼可地尔胃漂浮型缓释片的起漂时滞和总漂浮时长,随着 HPMC 用量的增加,起漂时滞缩短,总漂浮时长变长,可能是因为骨架材料吸水增重,使其难以短时间内漂浮。52 广 州 化 工2023 年 5 月图 2 不同 HPMC 种类的尼可地尔胃漂浮型缓释片溶出曲线Fig.2 Dissolution profiles of nicorandil gastric floatingsustained release tablets under different dosage ofHPMC K100M3.3 Kollidon SR 用量的考察图 3 不同 Kollidon SR 用量的尼可地尔胃漂浮型缓释片溶出曲线Fig.3 Dissolution profiles of nicorandil gastric floatingsustained release tabletsunder different dosage ofKollidon SR由实验结果可知,Kollidon SR 的用量与缓释片的释药速率成反比,随着 Kollidon SR 用量的增加,缓释片的释放速度逐渐变慢,当 Kollidon SR 用 量 为 40%时,1 h 处 的 释 放 度 为19.71%(Kollidon SR 用 量 为 0%时,1 h 处 释 放 度 仅 为25.83%),然而 药 物 在 后 期 释 放 并 不 完 全(24 h 时 仅 为90.23%)。Kollidon SR 的用量能够影响尼可地尔胃漂浮型缓释片的起漂时滞和总漂浮时长,随着 Kollidon SR 用量的增加,起漂时滞逐渐缩短,总漂浮时长变长。通过实验发现,当 Kollidon SR 与 HPMC K100M 用量相同时,Kollidon SR 具有更好的缓释性能,用量均为 40%时,Kollidon SR 在 1 h 处的释放度为 19.71%,HPMC K100M 为21.01%,可能是因为 Kollidon SR 能够形成更加致密的骨架;除此之外,我们还发现,Kollidon SR 比 HPMC K100M 具有更好的漂浮性能。3.4 处方筛选与优化由实验结果可知,降低 PVPP XL 的用量有助于降低药物的释放,这是因为 PVPP 具有崩解剂的作用,能够加快药物的崩解与释放。溶出曲线表明,F4 的缓释性能最好,在 1 h 处的释放度为 19.83%,24 h 时释放度为 93.26%,符合预期缓释目标,体外缓释时间能够达到 24 h。F4 的起漂时滞为 3 min,总漂浮时长 12 h,有着不错的漂浮行为。通过体外漂浮实验,F5比 F4 起漂时滞更短,总漂浮时长更长(F5 起漂时滞为2.4 min,总漂浮时长为 15 h),这可能是因为 PEO 拥有较强的吸水溶胀能力。图 4 尼可地尔胃漂浮型缓释片溶出曲线Fig.4 Dissolution profiles of nicorandil gastric floatingsustained release tablets经过上述的处方筛选与优化,最终确定优化后的处方为F4。3.5 尼可地尔胃漂浮型缓释片质量评价3.5.1 片重差异检查取制备的同一批次尼可地尔胃漂浮型缓释片 20 片进行片重差异检查发现:片重差异为 3.5%,在 7.5%范围内。因此,制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片片重差异合格,符合药典规定。3.5.2 硬度检查取制备的同一批次尼可地尔胃漂浮型缓释片 20 片进行硬度检查发现:片剂硬度均在10 12 kg。因此,制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片硬度检查合格。3.5.3 脆碎度检查取制备的同一批次尼可地尔胃漂浮型缓释片 33 片进行脆碎度检查,称其重量 W1为 6.6035 g,经过脆碎度测试仪转动100 次后,称其重量 W2为 6.5811 g,减失差重为 0.34%,在1%范围内,且片剂完整,无龟裂、断裂的片剂。因此,制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片脆碎度检查合格,符合药典规定。4 结 论本研究以 HPMC K100M 与 Kollidon SR 为骨架通道,结合其它适宜辅料 PEO、卡波姆和甘露醇,使用硬脂酸镁与胶态二氧化硅作为润滑剂,以累计释放度、起漂时滞与总漂浮时长为评价指标,最终成功制备出尼可地尔胃漂浮型缓释片。制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片片重为 200 mg,起漂时滞 3 min,总漂浮时长超过 12 h。对制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片进行质量评价,片重差异、硬度以及脆碎度均符合药典要求,片重差异为 3.5%,硬度均在 8 10 kg,脆碎度减失差重为 0.34%。本实验研究表明,制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片可以保证药物长时间贮存在胃液中,提高了药物的生物利用度,具有良好的应用前景。(下转第 80 页)80 广 州 化 工2023 年 5 月开发与利用奠定基础。参考文献1 堵年生,屈兰,热娜卡斯木,等.新疆葡萄籽化学成分的研究J.新疆医科大学学报,2003,26(6):577-578,580.2 Gao Y,Tollefsbol T O.Combinational proanthocyanidins and resveratrolsynergistically inhibit human breast cancer cells and impact epigenetic-mediating machineryJ.International Journal of Molecular Sciences,2018,19(8):2204.3Tomaru M,Takano H,Osakabe N,et al.Dietary supplementation withcacao liquor proanthocyanidins prevents elevation of blood glucose levelsin diabetic obese miceJ.Nutrition,2007,23(4):351-355.4 Da Silva J M R,Rigaud J,Cheynier V,et al.Procyanidin dimers andtrimers from grape seedsJ.Phytochemistry,1991,30(4):1259-1264.5 Tyagi A,Raina K,Shrestha S P,et al.Procyanidin B2 3,3-di-O-gallate,a biologically active constituent of grape seed extract,inducesapoptosis in human prostate cancer cells via targeting NF-B,Stat3,and AP1 transcription factorsJ.Nutrition and Cancer,2014,66(4):736-746.6 Fuleki T,Ricardo Da Silva J M.Catechin and procyanidin compositionof seeds from grape cultivars grown in Ontario J.Journal ofAgricultural and Food Chemistry,1997,45(4):1156-1160.7 Endo K,Matsui R,Sugiyama M,et al.Procyanidin B2 gallate regulatesTNF-production from T cells through inhibiting glycolytic activity viamTOR-HIF-1 pathwayJ.Biochemical Pharmacology,2020,177:113952.8 康超,刘凤听,刘云芬,等.不同品种芒果核多酚和黄酮含量及抗氧化活性评价J.食品工业科技,2021,42(20):100-105.9 杨阳,巫永华,陈安徽,等.黄精提取物不同极性组分的体外抗氧化活性研究J.食品工业,2016,37(4):42-45.10 和英,顾婷,杨永寿,等.美洲大蠊提取物抗氧化活性研究J.大理大学学报,2021,6(2):10-14.11 Nechepurenko I V,Polovinka+M P,Komarova N I,et al.Low-molecular-weight phenolic compounds from Hedysarum theinum rootsJ.Chemistry of Natural Compounds,2008,44(1):31-34.12 Shen C C,Chang Y S,Hott L K.Nuclear magnetic resonance studies of5,7-dihydroxyflavonoidsJ.Phytochemistry,1993,34(3):843-845.13 白杰,马秀琴,陈卓尔,等.恰麻古化学成分的研究J.华西药学杂志,2016,31(3):221-223.14 姬志强,唐娜娜,张建民,等.山风化学成分研究J.中国药师,2015,18(12):2067-2069.15 周先丽,王鹏程,梁斌,等.地蚕化学成分的分离鉴定J.中国实验方剂学杂志,2018,24(5):55-58.16 Zheng M S,Li G,Li Y,et al.Protective constituents against sepsis inmice from the root barks of Ulmus davidiana var.japonicaJ.Archivesof Pharmacal Research,2011,34(9):1443-1450.17 李小辉,袁名睿,陆雪萍,等.麦冬的化学成分研究J.中草药,2021,52(13):3804-3809.18Guo Y,Li H,Chen P,et al.Chemical Constituents and AnticancerActivityofthePetroleumEtherExtractfromtheFruitingofOudemansiella raphanipesJ.Chemistry of Natural Compounds,2021,57(5):976-977.19 Ge L,Wan H,Tang S,et al.Novel caffeoylquinic acid derivatives fromLonicera japonica Thunb.flower buds exert pronounced anti-HBVactivitiesJ.RSC advances,2018,8(62):35374-35385.20 赵江源,范箫艺,邹雪峰,等.土壤真菌 Aspergillus fumigatus 固体发酵产物的化学成分及抗氧化活性研究J.天然产物研究与开发,2022,34(1):70-75.(上接第 52 页)参考文献1 Zhao Fujie,Chaugai Sandip,Chen Peng,et al.Effect of nicorandil inpatients with heart failure:a systematic review and meta-analysisJ.Cardiovascular therapeutics,2014,32(6):283-296.2 Frydman Armand M,Chapelle Philip,Diekmann Herbert,et al.Pharmacokineticsofnicorandil J.TheAmericanJournalofCardiology,1989,63(21):25-33.3 冯敏,杜娟,林宁.尼可地尔在大鼠小肠吸收研究J.医药导报,2015,34(11):1448-1450.4 Ahmed Abdul Baquee,Nath Lila Kanta.Design and development ofcontrolled release floating matrix tablet of Nicorandil using hydrophiliccellulose and pH-independent acrylic polymer:in-vitro and in-vivoevaluationsJ.Expert opinion on drug delivery,2016,13(3):315-324.5 Tipre Dnyanesh N,Vavia Pradeep R.Formulation optimization andstability study of transdermal therapeutic system of nicorandil J.Pharmaceutical development and technology,2002,7(3):325-332.6Ehsan Taghizadeh Davoudi,Mohamed Ibrahim Noordin,Hamid AkbariJavar,et al.Stability study of the gastric floating dosage form ofcapecitabineJ.Journal of Thermal Analysis and Calorimetry,2014,115(3):2495-2499.