糖尿病肾脏疾病的早期诊断.pdf

http:/www.lcnl-9057.2023.06.001综述与讲座JClinInternMedVo1.40.No.6361临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期 D0110.3969/j.issn.1001-9057.2023.06.0001糖尿病肾脏疾病的早期诊断张丹艳丁凯月仰智璇孙林摘要糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病常见的微血管并发症,也是终末期肾病的主要原因。随着社会经济的发展及人均寿命的增加，DKD发病率呈上升趋势，为患者和社会带来沉重的负担。尿白蛋白排泄增加和肾小球滤过率下降是DKD的主要临床特征，但此时肾脏已出现损伤且不可逆。因此,DKD的早期诊断及治疗至关重要。随着相关研究的深入，越来越多的新型生物标志物被认为能够早期预警DKD发生，并对患者进展为终末期肾病的风险进行预测，从而指导治疗方案的制定。此外，影像及超声检查在辅助DKD早期诊断中亦发挥重要作用。本文综述了近年来国内外新型生物标志物和影像学在DKD诊断中的研究进展，旨在为DKD早期诊治提供参考。关键词 料糖尿病肾脏疾病；早期诊断；生物标志物；影像学中图分类号R692.6【文献标识码A糖尿病肾脏疾病(DKD)是由糖尿病引起的慢性肾脏病(CKD）。约2 0%50%的糖尿病患者最终可发展为DKD,是世界范围内CKD 和终末期肾脏病（ESRD)的主要原因 2 。我国约有1.7 4亿糖尿病患者，患病率从2 0 13年的10.9%上升至2 0 18 年的12.4%3，约2 1.8%的糖尿病患者合并DKD4。此外,DKD患者发生心血管疾病和死亡的风险亦显著增加 5。早期发现并诊断DKD有助于患者尽早加强危险因素管理,延缓肾损伤进展 6 。然而DKD多起病隐匿，早期无明显临床症状,患者往往在出现水肿、泡沫尿等症状后才就诊，此时多数患者已进人不可逆阶段，治疗手段有限且效果欠佳。目前临床广泛使用尿白蛋白肌酐比值(UACR）及估算肾小球滤过率（eGFR）作为DKD的诊断依据，但其在DKD早期阶段中的价值受到质疑 7 ,很多患者在出现微量白蛋白尿及eGFR下降前就已出现肾损伤。近年来，多种新型生物标志物被认为能够早期预警DKD发生。此外，影像及超声技术的发展亦推动了早期DKD的无创诊断 8 一、DKD的早期诊断临床早期诊断DKD主要依靠UACR和eGFR两项指标。患者存在2 型糖尿病(T2DM)或1 型糖尿病基金项目：国家自然科学基金重点项目（8 17 30 0 18）；湖南省自然科学基金重点项目（2 0 2 1JC0003）作者单位：410 0 0 0 长沙，中南大学湘雅二医院肾内科肾脏疾病与血液净化学湖南省重点实验室通讯作者：孙林，E-mail：s u n li n c s u.e d u.c n(T1DM)病史5年以上，出现持续性UACR升高或进行性eGFR下降即高度考虑DKD,伴有糖尿病视网膜病变是其重要的佐证。微量白蛋白尿（UACR为30 300mg/g）是DKD最突出的特征,是临床上DKD筛查的重要手段 9。但多种病因的CKD患者均可呈现微量白蛋白尿特征，尿路感染、高血压病等均会引起UACR短暂性升高，且尿液白蛋白排泄存在个体差异，故UACR对早期诊断DKD的特异性及敏感性较差，需反复测量,监测其变化趋势对早期诊断十分重要 1eCFR是评价肾脏功能的重要指标,糖尿病患者连续3个月eGFR60mlmin-1：（1.7 3m）-1标志DKD的可能发生 5。但eGFR对DKD早期肾损伤不敏感,部分DKD患者在早期可处于正常范围。多项研究结果均发现基线eCFR水平及下降速率与DKD进展相关 10-,与UACR 联合可更有效预测DKD进展 12 O因此,临床上应注意联合检测UACR与eGFR,以提高DKD早期诊断水平并监测疾病进展病理诊断是DKD诊断的金指标,由于肾脏穿刺活检（简称肾活检）是有创操作，临床上仅对诊断困难、病情复杂的患者行肾活检以早期诊断。糖尿病并非CKD 的唯一病因,糖尿病合并肾损伤也可能由非DKD引起,或由两者联合所致。对110 例T2DM合并肾损伤患者行肾活检发现，6 6.6%为DKD,18.2%为非DKD，15.4%为混合性肾脏疾病 13。对于这类人群，仅根据临床特点及实验室参数难以进行鉴别诊断，肾脏病理检查结果可作为鉴别的有效手段。此外,与eCFR正常患者相比,正常白蛋白尿DKD患者的肾脏病理病变可J Clin Intern Med,June 2023,Vol.40,No.6362临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期能更加严重，肾活检对其早期诊断及治疗亦十分重要 14二、生物标志物肾小球损伤在DKD发病机制中占据首要地位，肾小管病变常继发于肾小球病变，是导致DKD从微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿的重要因素 15。此外,尿液中白蛋白、高糖、糖化蛋白等外界刺激可导致肾小管上皮细胞分泌促炎因子，激活小管间质的炎症和纤维化过程,促进DKD肾损伤 15。因此与DKD相关肾小球损伤标志物、肾小管损伤生物标志物及炎性细胞因子能在早期提示肾损伤,有助于DKD的早期诊断。1.肾小球损伤标志物（1）转铁蛋白（TF）：T F是一种低分子量蛋白质，与微量白蛋白尿类似,转铁蛋白尿标志着肾小球和肾小管功能早期障碍。TF、Ig G 及铜蓝蛋白等对肾脏早期血液动力学变化更敏感，对T2DM患者蛋白尿的发生具有重要预测价值【16 。一项纳人7 5例T1DM儿童及青少年患者的研究发现,正常蛋白尿糖尿病患者与健康对照组相比，尿TF升高,且与UACR呈正相关，提示蛋白尿发生之前DKD已存在 17 。另一项病例对照研究再次证明T2DM患者尿TF水平高于健康对照组，且与颈动脉内膜厚度呈正相关，可作为内皮功能障碍的标志,更早地预测心血管风险及CKD的发生 18（2）触珠蛋白（HP）：H P又名结合珠蛋白,是一种主要由肝脏分泌进人血浆循环的糖蛋白，参与血红蛋白清除、抗氧化、免疫调节、血管生成等过程。尿HP水平升高往往标志早期肾功能下降 19。一项横断面研究发现,T2DM患者尿HP水平在有无蛋白尿患者之间存在显著差异，可作为早期肾损伤的尿液标记物,研究者随后对30 5例T2DM患者随访4.2 年，证实结合珠蛋白肌酐比值（HP/Cr）与早期肾功能下降相关,且敏感性高于UACR20】,提示其在早期诊断中的临床价值,是预测肾脏疾病发生的重要指标 2 1（3）足细胞标记蛋白（PCX）：PCX是一种足细胞膜蛋白，位于足细胞顶端，高糖状态下PCX从足细胞脱落进入尿液,是足细胞损伤的特异性标志 2-2 3。与健康对照组相比，糖尿病及各类肾小球疾病患者尿PCX水平均升高,糖尿病患者正常蛋白尿期PCX已升高 2 4,且与白蛋白尿显著相关，可作为早期诊断DKD的生物标志物 2 5（4)Ne p h r i n：Ne p h r i n 是一种跨膜蛋白，是足细胞裂孔膜的重要组成部分，对维持肾小球滤过屏障完整性十分重要。研究发现高糖诱导的小鼠和人足细胞Nephrin表达下调,内吞作用增强，与足细胞损伤及蛋白尿相关 2 6-2 7 1。一项横断面研究发现正常蛋白尿的T2DM患者尿Nephrin水平高于健康人，微量蛋白尿及大量蛋白尿患者尿Nephrin水平均显著升高 2 8 ，表明Nephrin是更敏感、更早期的肾小球损伤标志物，可协助 DKD 早期诊断 2 92.肾小管损伤标志物（1）肾损伤分子（KIM)-1:KIM-1是一种表达于近端肾小管上皮细胞的糖蛋白。肾小管损伤后,KIM-1可从肾小管管腔脱落进人血液及尿液，是肾小管早期损伤的特异性标志物 30 。在急性肾损伤时血KIM-1水平显著上升,与肾脏炎症、间质纤维化、肾小球硬化相关 31。一项横断面研究结果发现,尿KIM-1水平与UACR呈正相关,与eCFR呈负相关,随着肾功能进一步恶化,尿KIM-1水平升高更明显 32 。在T1DM和T2DM不同年龄阶段人群中,KIM-1与DKD进展相关 3-34,因此KIM-1可作为DKD早期诊断及预后评估的重要指标。(2）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）：L-FA BP属于脂肪酸结合蛋白的一种,可在肝脏、肾脏、小肠表达，主要参与脂质转运 35。肾小管损伤时，尿L-FABP水平的升高早于尿蛋白的升高，可警示早期DKD的发生 36 。一项前瞻性研究结果发现,在正常白蛋白尿及微量白蛋白尿的糖尿病患者中,高水平尿L-FABP与eGFR下降和不良心血管事件的发生相关 37 。因此，L-FABP在DKD不同阶段均具有重要的预测作用,并与DKD严重程度密切相关。(3）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NG A L）：NG A L是一种脂质运载蛋白，在多种细胞和组织类型中均有表达,在炎症、感染、缺血、中毒、肿瘤等状态下表达上调，经常被当作器官功能障碍及疾病的标志物 38 。NGAL可在肾小管上皮细胞中表达，肾小管损伤可引起尿NGAL水平升高，且常常早于微量白蛋白尿的出现，预警早期DKD的发生 39。一项纳人2 0 9例T2DM患者的研究发现与正常蛋白尿组相比，微量白蛋白尿组患者尿NGAL及视黄醇结合蛋白水平显著升高,且二者与eCFR下降相关,可作为正常蛋白尿DKD的生物标记物 40 1（4)表皮生长因子（ECF）：EG F在远端肾小管特异性表达,被认为是糖尿病肾损伤标志之一 41。在一般人群中,尿ECF水平降低与eCFR快速下降和CKD事件风险增加相关 42 。与MCP-1 联合使用对DKD早期诊断更有意义。INDEED队列中，与无肾脏受累糖尿病患者相比,DKD患者尿ECF/Cr比值显著降低，MCP-1/Cr比值明显升高,ECF/MCP-1比值与DKD的发生呈显著负相关 43J Clin Intern Med,June 2023,Vol.40,No.6363临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期3.炎性生物标志物（1）肿瘤坏死因子（TNF）受体（TNFR）-1/2：TNFR-1/2是两种具有相似细胞外结构域的膜蛋白,通过与TNF-结合调节炎症反应,参与DKD的发生与发展 44。TNFR-1/2能够在糖尿病患者中早期识别DKD并预测不良肾脏结局。一项研究结果显示,糖尿病患者血清TNFR水平与UACR呈正相关,与eGFR呈负相关,校正多种因素后,相关性仍显著 45。血液中高水平TNFR-1/2与T1DM和T2DM患者的eCFR下降程度及3期CKD和ESRD 的发生率相关性较强 46-0(2）单核细胞趋化因子（MCP)-1：M CP-1在肾小球及肾小管中均有表达，可通过招募炎性细胞促进炎性因子分泌,与肾脏组织损伤密切相关 51-52 。血液和尿液MCP-1水平升高与糖尿病患者微量白蛋白尿的发生相关，可作为糖尿病患者早期肾损伤的提示因子 53。此外,DKD 组患者的尿MCP-1 水平较健康对照组升高 5455,大量白蛋白尿患者的尿MCP-1水平高于微量白蛋白尿患者 56 ,因此尿MCP-1水平升高可能与肾功能持续损伤相关。（3）壳多糖酶3样蛋白1（YKL-40）：YK L-40 是由中性粒、单核、巨噬细胞等多种细胞分泌的糖蛋白，可参与炎症发生及细胞保护,通过抑制肾小管细胞凋亡、促进增殖修复在急性肾损伤中发挥重要作用 57 。越来越多研究发现,YKL-40水平与糖尿病及CKD有关。一项Meta分析结果发现,伴有蛋白尿的糖尿病组患者血液YKL-40水平较健康对照组升高，且升高水平与蛋白尿严重程度呈正相关 58 。在患有糖尿病且eGFR60mlmin-1（1.7 3m）-1的患者中,血液YKL-40水平与eGFR下降速度及需要进行肾脏替代治疗的肾衰竭风险相关 59。YKL-40水平在疾病早期及晚期均有指导意义。4.其他（1）胱抑素（Cys）C:Cy s C是一种稳定的小分子蛋白质，不受肾小管分泌和重吸收影响，是反映肾小球滤过功能的可靠指标,在临床上应用广泛 6 0 。Cys C与早期DKD患者的预测及白蛋白尿的发展相关。一项基于我国人群的队列研究结果发现,血浆Cys C水平高或升高速度快的糖尿病患者发生DKD的风险更高 6 1。此外,微量白蛋白尿糖尿病患者的尿Cys C水平较无白蛋白尿的糖尿病患者增加,与UACR呈正相关 6 2,提示CysC是早期诊断DKD的良好指标。（2）成纤维细胞因子（FCF）-2 3、FG F-2 1:FG F-2 3是一种由成骨和破骨细胞产生的细胞因子，可通过调节近端肾小管磷的重吸收而调节血磷水平，在维持骨骼、细胞能量和神经活动等方面具有重要作用 6 3。血浆FGF-23水平与DKD患者血肌酐水平、ESRD发生率及全因死亡率相关 6 4-6 5。研究发现,在糖尿病患者中,基线血浆FGF-23水平与eCFR水平呈负相关,与ESRD发生风险呈正相关 6 6 作为肝细胞分泌的重要细胞因子,FGF-21在调节糖脂代谢中发挥重要作用 6 7 。与FGF-23类似,FGF-21 能够在糖尿病及DKD早期阶段预测肾脏病进展研究发现,T2DM患者中FCF-21水平升高与UACR增加、eCFR下降及不良肾脏事件风险呈正相关 6 8.6 9O（3)色素上皮衍生因子（PEDF）：PED F是一种糖蛋白，可在视网膜、肾脏等多种组织器官中表达，逐渐被证明与糖尿病微血管病变有关 7 0 ,可通过抗血管生成、抗炎、氧化应激、抗纤维化等起到肾脏保护作用 7 1T2DM患者中PEDF水平升高,与DKD的进展相关，可能为代偿所致,是早期DKD发生的敏感指标 7 2 项横断面研究结果发现,与健康对照组相比,DKD组患者尿PEDF水平明显升高,且与微量白蛋白尿独立相关 7 3（4)钙粘蛋白：钙粘蛋白属于跨膜蛋白家族的一员，主要参与细胞粘附及信号传导 7 4。N-钙粘蛋白在近端小管表达，E-钙粘蛋白主要存在于远端小管和集合管 7 5,二者均可反应肾小管功能，也均被证明与DKD 发生发展有关 7 6-7 。与单纯糖尿病组及健康对照组相比,DKD组患者血N-钙粘蛋白水平显著升高，在微量白蛋白尿阶段增加更明显，证明其在DKD早期诊断中的潜在作用 7 6 。在一项随访6 年的纵向研究中,与健康人相比,有肾病风险的糖尿病患者尿E-钙粘蛋白水平增加2 倍以上，在蛋白尿水平升高2 0 个月前就可检测其临界升高,并与eGFR显著相关,对DKD早期发现及预后预测有重要作用 7 三、影像学诊断过去数十年里，肾脏影像学飞速发展，除肾脏大小、形态和血流参数外，肾脏代谢、氧合、细微结构均可通过影像学检查得到精细评估。肾脏影像学检查已成为评估肾脏生理学、病理生理学的有效工具,在DKD早期诊断中也起到举足轻重的作用 8 1.血氧水平磁共振依赖成像（BOLD-MRI）：BO LD-MRI是一项无创、安全的影像技术，主要用于评估组织氧合情况。表现弛豫率(R2*值)是其反映氧合状况的重要指标，数值越高，代表缺氧越严重 7 8 。BOLD-MRI对肾组织氧合较敏感,R2*值与肾脏缺氧程度呈正相关 7 9。使用BOLD-MRI 对糖尿病患者肾脏进行检测发现，与正常对照组相比，微量白蛋白尿患者的R2值更高，说明DKD早期肾髓质存在缺氧，可作为DKDJ Clin Intern Med,June 2023,Vol.40,No.6364临床内科杂志2 0 2 3年6 月第40 卷第6 期的早期辅助诊断依据 8 0 2.肾脏超声：肾脏超声不仅可评估肾脏大小和形态，也可监测肾血管阻力、纤维化程度等，可诊断多种肾脏疾病并评估其严重程度及治疗反应 8 1。有研究发现,与单纯糖尿病患者相比,DKD患者肾血管阻力增加,高肾内阻力指数可能与eGFR下降相关 8 2 。此外，与单纯蛋白尿或同时合并eGFR下降的DKD患者相比，单纯eGFR下降的DKD患者肾脏总体积和实质体积更低,有助于早期发现DKD及鉴别不同表型 8 2 O3.肾闪烁显像：肾闪烁显像也称为放射性同位素肾显像或核医学肾扫描，是一种核化学成像方法，是目前临床上公认的评估肾功能的方法,mTc-DTPA肾闪烁成像可准确测量eGFR，定量反映肾脏灌注情况，可发现DKD早期肾脏改变 8 。mTc-MAG3肾闪烁成像被发现与肾小管损伤有关，在代谢性疾病中的应用正在进一步研究 8 四、总结DKD起病隐匿，早期症状轻微或不明显，但往往已存在肾脏结构功能改变，出现症状时已进入晚期。尽早诊断和治疗可有效延缓疾病进展,提高患者生活质量。UACR与eGFR仍然是临床最常用、最可靠的DKD筛查手段。基于不同机制的新型生物标记物被证实可更早提示DKD发生，并与DKD进展相关，联合使用也可增加诊断效能，为DKD早期诊断提供新思路。然而，上述生物标志物的研究多为小样本、单中心的横断面研究,其实用性仍需大样本的前瞻性队列研究进一步验证。影像学技术的发展使其在肾脏领域的应用愈加普遍，也可为DKD早期诊断提供帮助。总之,DKD的早期干预会带来巨大的临床获益,越来越多的新型生物标记物及更加先进的影像学方法将为DKD早期诊断提供更多选择参考文献1 Selby NM,Taal MW.An updated overview of diabetic nephropathy:Di-agnosis,prognosis,treatment goals and latest guidelines J.DiabetesObes Metab,2020,22 Suppl i:3-15.2 Doshi SM,Friedman AN.Diagnosis and Management of Type 2 DiabeticKidney DiseaseJ.Clin J Am Soc Nephrol,2017,12(8):1366-1373.3 Wang L,Peng W,Zhao Z,et al.Prevalence and Treatment of Diabetesin China,2013-2018J.Jama,2021,326(24):2498-2506.4 Zhang XX,Kong J,Yun K.Prevalence of Diabetic Nephropathy amongPatients with Type 2 Diabetes Mellitus in China:A Meta-Analysis ofObservational Studies J.J Diabetes Res,2020,2020:2315607.5 Persson F,Rossing P.Diagnosis of diabetic kidney disease:state of theart and future 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