人工智能在阿尔茨海默病中的研究进展.pdf

第 期 年 月专题论坛 基金项目：国家自然科学基金资助项目（，）；国家重点研发计划项目（，）作者单位：北京市，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍性疾病科，国家神经系统疾病临床医学研究中心通信作者：徐俊，：人工智能在阿尔茨海默病中的研究进展王琳琳 杨诗怡 徐俊徐俊 教授 中图分类号 文献标志码 ：是一类以认知功能下降、精神行为异常、日常生活能力下降为临床表现，以 淀粉样蛋白（）、磷酸化 蛋白、神经退变构成的 为病理特征的神经系统退行性疾病。传统神经心理学量表评估耗时长、影像学检测敏感度低、药物研发进展缓慢，导致 的诊治长期落后于肿瘤、心脑血管疾病、代谢疾病等。近年来，人工智能技术（，）的发展为 的诊疗及研究提供了新的契机。技术能够对多维度大数据、复杂非确定性数据进行处理，实现神经系统疾病多模态数据的整合分析，通过构建分类预测模型，提高诊疗效率及效能，在 无创筛查、早期诊断、药物研发及病人照护等全程管理方面取得了重要进展。本文拟梳理近年来 在 诊疗领域的进展与突破，为临床诊疗和进一步探索提供方向。辅助 无创筛查目前，认知障碍疾病的筛查主要依赖于症状、体征、神经心理学检查量表，需要病人自我报告，测评时间长，受评估者差异影响大，筛查效能十分有限。技术的发展为早期评估脑健康、筛查脑疾病提供了高效、敏感的技术支持，有望突破我国现阶段 相关认知障碍疾病早期筛查的技术瓶颈。基于神经心理学量表的 研究 等基于 例受试者数据，使用 种机器学习算法建立 预测模型，结果发现仅需采集病人 组信息，包括 评分、完成连线测验时间，临床痴呆评定量表（）中定向力、记忆力、家务及爱好评分以及独立性评分，基于逻辑回归的 模型就能以的准确率预测未来 年内的 风险，同时降低 的误诊率。年 月 日，达摩院正式上线全国首个 的 筛查小程序“失智症筛查”，将前沿的多模态 技术与经典的认知量表进行有机结合，同时实现专业性和高效性，将 筛查从线下人工协助变为线上自助，弥补了基层医疗资源不足的问题。基于眼部检查的 研究 研究表明，病人的视网膜存在一系列病理变化，包括神经纤维层变薄、视网膜神经节细胞变性及眼底动静脉稀疏、狭窄、弯曲等，且其病变程度与认知功能相关。一篇纳入了 篇系统综述的伞状综述发现，光学相干断层扫描及光学相干断层扫描血管造影参数可以对健康对照、轻度认知障碍（）及 病人起到中等程度的区分效果（为 ），表明眼底检查对于认知损害具有鉴别意义。融合 技术可使眼底检查变得更实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，为精确和高效。年 月，香港中文大学领导的研究团队基于 项研究来自不同国家的 例 病人和 例健康对照者的 张视网膜眼底照相数据开发算法模型，所得模型能很好地区分 病人与健康对照，在内部验证集中准确性高达 ；在外部测试集中准确性为 。同年，北京大学的研究团队采用深度学习的方法分析我国 个省市共 万余人的眼底照片和体检数据，所构建 的 算 法 模 型 能 够 预 测 受 试 者 的（，）痴呆风险评分，其评分越高，受试者的认知功能越差。使用 技术分析眼底照片并评估受试者的认知功能具有快速、无创、方便等多种优点，具有在社区环境中筛查 的潜力。有研究发现，病人在早期即可出现眼动功能异常，且病变程度与认知功能存在相关性，不同类型认知障碍的眼动异常模式存在差异。等应用机器学习算法提取眼球注视、扫视和注视轨迹特征，分析视觉加工信息选择模式的认知特征，对正常人与认知功能下降受试者进行区分，最佳 达。使用 对复杂、微妙的眼动进行记录和分析，同样具有痴呆筛查作用。基于语音的 研究 语言功能受损在 病人中十分常见，表现为句法复杂性降低、语义完整性破坏、词汇匮乏、重复、停顿增加、长停顿增多、衔接不顺和发音质量差等。等的研究表明，基于受试者的口语任务（图片描述、语义流畅性和句子重复）特征构建的机器学习分类器可以有效区分 和健康对照；百度研究院团队采用深度学习的方法对语音停顿进行分析，可区分 与健康对照，表明 技术可用于识别 及 病人的语音改变。由美国辉瑞公司及国际商业机器公司合作开发的 模型可以通过分析语音信息预测正常认知受试者是否会在 岁之前发展为，其准确率高达，其中，发展为 的受试者从录制语音样本到发展为早期 的平均时间是 年，表明该模型可提前 年预测 发生风险。基于 的 研究 在早期 筛查中的研究表明，由语音信息转化而来的文本信息对于 同样具有筛查作用。是 公司生产的特定语言模型，旨在执行各种语言处理任务，包括语言 翻 译、摘 要 和 文 本 生 成。年，等通过 将受试者的音频信息转化为多维文本信息并进行分析、建模，结果发现，构建的深度学习模型能够有效区分 及健康受试者，准确率高达 ，其准确率高于单纯使用声学特征的深度学习模型（比 ），且不差于联合声学特征和 文本信息的深度学习模型。此外，研究发现 对于 评分具有良好的预测作用。辅助 诊断 基于 诊断框架的 研究 年，美国国立衰老阿尔茨海默病协会（，）提出以生物标志物为主的 标准作为指导 早期诊断和干预的指标，强调“蛋白”和“蛋白”在 疾病谱中的早期诊断价值，使得 疾病谱的诊断提前 年。技术与 诊断框架结合，进一步提高了 的诊断及预测准确性。等以 神经影像学计划数据库（，）中 例 病人为研究对象，评估机器学习方法结合 生物标志物分类系统预测 进展为痴呆的准确性，结果显示，机器学习方法诊断效能优于经验评估。等以 例正常认知、例、例、例非 痴呆受试者为研究对象，通过机器学习方法建立 预测模型，结果显示，结合血浆磷酸化 蛋白、载脂蛋白 基因型和磁共振特征能够准确预测正电子发射断层显像（，）的淀粉样蛋白负荷水平。等通过提取 数据库中 相关生物指标，利用随机森林机器学习算法，评估 框架中各指标预测认知正常、三种临床状态的效能，其中 和磷酸化 蛋白在预测早期认知障碍中的贡献较高，葡萄糖摄取能更好地预测晚期认知障碍。这些结果可以指导临床医生根据 生物标记物的疾病分级做出相关的管理决策，并为药物开发团队针对疾病不同病理生理学变化阶段设计相应治疗方法提供理论基础。基于影像标志物的 研究 内侧颞叶萎缩可作为 早期诊断的影像标志，临床上广泛采用内侧颞叶萎 缩 视 觉 评 估 量 表 评 估 疾 病 的 严 重 程 度。等从磁共振影像中提取内侧颞叶萎缩、脑白质高信号、皮层萎缩等标志物，在阿姆斯特丹痴呆队列中使用机器学习算法建立影像特征提取模型，并在 数据库中验证，结果显示该模型与内侧颞叶萎缩视觉评估量表相比，能够更准确地识别 实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，病人的影像学特点。考纳斯大学研究人员使用残差网络对 例受试者功能核磁共振结果进行分析，建立 及 早期筛查模型，结果提示该模型对鉴别早期 与、晚期 与、与早期 分别能达到 、和 的最佳分类精度。等结合机器学习方法使用 例韩国受试者数据建立不同时间 预测模型，结果显示其 年“确诊”及“很可能”的 分别为 和 ，年为 和 ，年为 和 ，年为 和 。等对 例认知障碍受试者进行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，利用 技术建立脑区与受损认知域相关模型，将与认知障碍相关的复杂大脑解剖结构压缩成一个用颜色编码的图谱，并在 例受试者中进行验证，实现了神经解剖和临床认知功能的链接。基于生物组学的 研究 发病机制尚不明确，主要假说包括 级联假说、免疫炎症学说、糖脂代谢学说、胆碱能及谷氨酸能假说等，但不能完全揭示 的病因。近年来研究发现，通过生物组学技术，包括基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学，或许可以揭示导致神经元死亡的途径，并识别 相关的生物标志物。等利用非依赖性全息扫描蛋白质组学技术进行脑脊液蛋白质组学分析，使用 个核心蛋白的机器学习模型，能够对 及非 状态进行诊断区分，特异度及灵敏度高达 及。等使用基于广义矩阵学习向量的轨迹建模方法，量化多模态生物数据来预测病理性 蛋白累积，根据 蛋白累积对 病人进行分层，为 临床试验设计提供了一种精细分层和预测的方法。等使用共调控和贝叶斯推理对 例晚发 病人和健康对照者的脑组织转录组学数据进行分析，发现免疫和小胶质细胞特异性的基因在晚发 病人中的表达明显高于健康对照者。基于脑电图的 研究 痴呆病人可表现出脑电图的异常，不同类型的痴呆病人可能具有不同的脑电图表现。慢波在所有痴呆症中都很常见，节律的丧失和双侧额叶间歇性节律性 活动在路易体痴呆人群中常见，局灶性改变在血管性认知障碍人群中更常见。也可以用于脑电图分析，以区分不同状态的认知障碍。等采集了 例、例 及 例健康对照的脑电图数据，采用时频分析结合脑电双频指数的方法，将脑电图波形转化为 种信号构建机器模型，其区分、及健康对照的准确性高达。辅助 药物研发 借助其卓越的学习力及庞大的算力，通过对大量的生物化学信息的整合分析，对蛋白质结构和功能、药物与疾病的作用机制的预测，在药物研发全过程中发挥作用，包括药物靶点预测及发现、化合物筛选、传统药物设计方法优化以及药物适用人群选定等。等使用 构建 药物再利用（）的深度学习模型，测量药物治疗后神经细胞及神经胶质细胞差异表达的基因，分析其与 病理机制及 进展的关系，筛选 种经食品药品监督管理局批准和临床测试的药物，发现以 激酶为主要靶点的药物是最有潜力的 治疗药物。等采用 对药物分子的一维、二维与三维结构信息进行分析，从 个中药天然小分子化合物中筛出 个对 具有潜在治疗作用的药物分子化合物，使用细胞、秀丽隐杆线虫和小鼠 种 模型进行验证，最终发现山萘酚和丹叶大黄素可改善线虫和小鼠 模型的认知障碍，减轻 病理表型。使用 技术探索已有药物的新用法，或者创建筛选机制缩小药物选择范围，再使用细胞或动物实验进行验证，对 的药物研发起到提示和推动作用。辅助 病人照护 技术的出现为解决痴呆病人的照护提供了新的解决办法，其应用包括智能 知识网络系统构建、宠物机器人研发及 物联网创建等。近年来，科技公司推出专门用于痴呆病人照护的宠物机器人，如机器海豹、机器狗等。研究发现，宠物机器人可以增加痴呆病人与外界的沟通，提高其活动水平，促进情感表达，从而缓解抑郁情绪，减少激越行为，减少精神类药物的使用，提高生活质量，减轻照料者负担。此外，物联网技术能够跟踪痴呆病人的身体状况及日常活动情况，并将其传送给照护者，起到分析、监测、报警的作用，帮助照护者更好、更灵活地照顾痴呆病人。结论使用 构建学习模型，结合神经心理学量表、声音、眼底成像、眼球运动、脑电图、生物标志物、影像、生物组学等数据，能够提高 早期筛查、诊断及风险分层的预测准确率，推动治疗药物的研发。与现有的实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，机器人制造技术及物联网技术结合，能够实现病人照护，减轻照料者负担。综上所述，在 领域已取得重大发展，且具有重大的应用前景。应用 技术解决 临床实践中存在的关键问题，赋能筛查、诊断、治疗、照护全程管理，有望突破现有 诊疗瓶颈。参考文献 ，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：（下转第 页）实用老年医学 年 月第 卷第 期 ，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：李福军，由艳秋，李悦，等人工智能专家系统在临床麻醉教学中的应用与评价中国医院管理，（）：钱柳，刘进 人工智能在麻醉学科的前景与挑战临床麻醉学杂志，（）：（收稿日期：）（上接第 页），：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：冷敏敏，张萍，胡明月，等宠物机器人在老年痴呆患者照护中的应用进展 中华护理杂志，（）：，（）：（收稿日期：）