特应性皮炎患儿血清长链非编码RNA母系表达基因3和微小RNA-23b-3p水平检测及意义.pdf

2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l基金项目:河北省医学科学研究课题(2 0 2 1 1 7 8 8)特应性皮炎患儿血清长链非编码RNA母系表达基因3和微小RNA-2 3 b-3 p水平检测及意义刘 岩1,凌琬茗1,赵瑞雪1,王 浩1,程 毅2(1.河北省儿童医院皮肤科,河北 石家庄0 5 0 0 3 0;2.河北医科大学第四医院皮肤科,河北 石家庄0 5 0 0 0 0)摘 要 目的:探讨特应性皮炎(A D)患儿血清长链非编码R NA母系表达基因3(l n c R NA ME G 3)和微小R NA-2 3 b-3 p(m i R-2 3 b-3 p)水平检测及意义。方法:选取A D患儿1 6 5例(A D组)和体检健康儿童1 6 0例(对照组)为研究对象。采用荧光定量P C R法检测两组血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平。采用A D积分指数(S C OR A D)对A D患儿疾病严重程度进行评估,并将A D组患儿分为A D轻度组(6 5例)、A D中度组(6 8例)和A D重度组(3 2例)。比较对照组和A D组以及不同严重程度A D患儿血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平。采用P e a r s o n法分析A D组血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平和S C O R A D评分三者间的相关性。采用受试者工作特征(R O C)曲线分析血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平检测对中、重度A D的诊断价值。结果:与对照组比较,A D组血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平显著降低(均P0.0 5)。与A D轻度组比较,A D中度组和A D重度组血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平依次降低,S C O R A D评分依次升高(均P0.0 5)。A D组血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平呈正相关(r=0.4 0 4,P0.0 5)。血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平与S C OR A D评分均呈负相关(r=-0.3 8 3、-0.3 6 6,均P0.0 5)。血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测诊断中度A D的曲线下面积(AU C)分别为0.8 1 8、0.7 5 3、0.8 8 3。与血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单独检测比较,两者联合检测诊断中度A D的AU C更高(Z=2.1 7 7、3.5 9 5,均P0.0 5)。血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测诊断重度A D的AU C分别为0.7 9 4、0.7 7 8、0.8 9 5。与血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单独检测比较,两者联合检测诊断重度A D的AU C更高(Z=2.1 0 4、2.2 9 3,均P0.0 5)。结论:A D患儿血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平呈低表达,与病情严重程度有关,有望成为评估儿童A D病情程度的生物标志物。关键词 特应性皮炎;长链非编码R NA母系表达基因3;微小R NA-2 3 b-3 p;儿童;病情严重程度;诊断价值中图分类号:R7 5 8 文献标志码:A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 0-7 3 7 7.2 0 2 3.0 9.0 3 1D e t e c t i o na n ds i g n i f i c a n c eo f s e r u ml o n gn o n-c o d i n gR N Am a t e r n a l e x p r e s s i o ng e n e3a n dm i c r o R N A-2 3 b-3 p i nc h i l d r e nw i t ha t o p i cd e r m a t i t i sL I UY a n,L I NG W a n m i n g,Z HAOR u i x u e,WANG H a o,CHE NGY i(D e p a r t m e n to fD e r m a t o l o g y,H e b e iC h i l d r e nsH o s p i t a l,S h i j i a z h u a n g0 5 0 0 3 0,C h i n a)A B S T R A C T O b j e c t i v e:T oe x p l o r e t h ed e t e c t i o na n ds i g n i f i c a n c eo fs e r u ml o n gn o n-c o d i n gR NA(l n c R NA)m a-t e r n a l e x p r e s s i o ng e n e3(ME G 3)a n dm i c r o R NA-2 3 b-3 p(m i R-2 3 b-3 p)i nc h i l d r e nw i t ha t o p i cd e r m a t i t i s(A D).M e t h o d s:At o t a l o f 1 6 5c h i l d r e nw i t hA D(A Dg r o u p)a n d1 6 0h e a l t h yc h i l d r e nw h ou n d e r w e n tp h y s i c a l e x a m i n a t i o n(c o n t r o l g r o u p)w e r e e n r o l l e da s s t u d ys u b j e c t s.S e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p l e v e l sw e r ed e t e c t e db y f l u o-r e s c e n c eq u a n t i t a t i v eP C R.T h es e v e r i t yo fA Dw a se v a l u a t e db yu s i n gA DI n t e g r a l I n d e x(S C OR A D)s c o r e,a n dA Dc h i l d r e nw e r ed i v i d e d i n t om i l dA Dg r o u p(6 5c a s e s),m o d e r a t eA Dg r o u p(6 8c a s e s)a n ds e v e r eA Dg r o u p(3 2c a-s e s).T h es e r u ml e v e l so f l n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 pw e r e c o m p a r e db e t w e e nt h ec o n t r o l g r o u pa n dA Dg r o u p,a n da m o n gc h i l d r e nw i t hd i f f e r e n t s e v e r i t yo fA D.P e a r s o nm e t h o dw a su s e d t oa n a l y z e t h e c o r r e l a t i o nb e t w e e ns e r u ml e v e l so f l n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 pa n dS C OR A Ds c o r e i nA Dg r o u p.T h ed i a g n o s t i cv a l u eo fs e r u ml n c R NAME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p l e v e l s i nm o d e r a t ea n ds e v e r eA Dw a sa n a l y z e db ys u b j e c to p e r a t i n gc h a r a c t e r i s t i cc u r v e.R e-s u l t s:C o m p a r e dw i t hc o n t r o l g r o u p,s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p l e v e l s i nA Dg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yd e-c r e a s e d(a l lP0.0 5).S e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p l e v e l s i nm i l dA Dg r o u p,m o d e r a t eA Dg r o u pa n ds e-v e r eA Dg r o u pw e r ed e c r e a s e ds u c c e s s i v e l y,w h i l eS C O R A Ds c o r ew a s i n c r e a s e ds u c c e s s i v e l y(a l lP0.0 5).S e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p l e v e l s i nA Dg r o u pw e r ep o s i t i v e l yc o r r e l a t e d(r=0.4 0 4,P0.0 5),a n ds e r u ml n-c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 pl e v e l sw e r en e g a t i v e l yc o r r e l a t e dw i t hS C O R A Ds c o r e(r=-0.3 8 3,-0.3 6 6,a l lP0.0 5).T h eAU Co f s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 ps i n g l ea n dc o m b i n e dd e t e c t i o n i nt h ed i a g n o s i so fm o d e r-a t eA Dw e r e0.8 1 8,0.7 5 3a n d0.8 8 3,r e s p e c t i v e l y.C o m p a r e dw i t ht h es i n g l ed e t e c t i o no f s e r u ml n c R NA ME G 3a n d5421陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9m i R-2 3 b-3 p,t h eAU Co f t h e c o m b i n e dd e t e c t i o no f s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p i n t h ed i a g n o s i so fm o d e r-a t eA Dw a sh i g h e r(Z=2.1 7 7,3.5 9 5,a l lP0.0 5).T h eAU Co f s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 ps i n g l ea n dc o m b i n e dd e t e c t i o n i nt h ed i a g n o s i so f s e v e r eA Dw e r e0.7 9 4,0.7 7 8a n d0.8 9 5,r e s p e c t i v e l y.C o m p a r e dw i t ht h es i n-g l ed e t e c t i o no f s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p,t h eAU Co f c o m b i n e dd e t e c t i o no f s e r u ml n c R NA ME G 3a n dm i R-2 3 b-3 p i nt h ed i a g n o s i so f s e v e r eA Dw a sh i g h e r(Z=2.1 0 4,2.2 9 3,a l lP0.0 5)。本研究经医院伦理委员会批准。1.2 主要试剂与仪器 T R I z o l试剂(批号:QY 4 8 5-0 5)、反转录试剂盒(批号:QY 2 7 5-9 9)、P C R试剂盒(批号:QY 5 8 2-9 4)购自保定盛谷生物科技有限公司;荧光定量P C R仪(型号:E s a n-G e n e6 9 6)购自济南思科生物科技有限公司。1.3 研究方法1.3.1 血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平检测:采集A D组 入 院2 4h内 和 对 照 组 空 腹 静 脉 血5m l,静置1 1m i n,4下3 8 0 0r/m i n离心1 3m i n,收集血清。采用T R I z o l试剂提取各血清样本总R NA,反转录为c D NA后,以此为模板使用荧光定量P C R法检测血清中l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平。其中,l n c R NA ME G 3以GA P DH为内参,m i R-2 3 b-3 p以U 6为内参,引物(由扬州芙莱瑞生物技术有限公司设计合 成)序 列 见 表1。反 应 体 系 共3 0l:c D NA2l、缓冲液5l、d NT P4l、上下游引物 各1l、D NA聚合酶1l、d d H2O1 6l。反应程序:9 3 预变性6m i n;9 31 0s,5 52 9s,7 21 9s,进行3 6个循 环;7 2 延 伸4 m i n。使 用 相 对 基 因 定 量 法(2-C t法)计算l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平。表表11 各基因引物序列基 因正向引物序列反向引物序列l n c R NA ME G 35-C T G C C C A T C T A C A C C T C A C G-35-G C C G T C T G C G C T AG G G G C T A-3G A P DH5-A GA G G C A G G G A T G A T G T T C T G-35-GA C T C A T GA C C A C A G T C C A G C-3m i R-2 3 b-3 p5-C A C AAA G G C A T C T C TA C G C C C A-35-T G T AG C T G C C T C G C C A G AG G G G-3U 65-C T C G C T T C G G C AG C A C A TA T A C T-35-C G C T T C A C G AA T T T G C G T G T G G C-31.3.2 A D患儿疾病严重程度评估及分组:根据A D积分指数(A DI n t e g r a l I n d e x,S C O R A D)9对A D患儿疾病严重程度进行评估。评估内容包括:皮损面积记为A,根据不同年龄段皮损面积评判标准进行皮64212 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l损面积判定,以1%面积为1分;皮肤损伤严重程度记为B,共包括6项体征,评分标准(皮损程度由轻到重)为03四级评分法;瘙痒、睡眠障碍程度记为C,按最近3昼夜来评分(平均分),每项均01 0分。S C O R A D总分01 0 3分。根据S C O R A D评分(计算公式为A/5+7 B/2+C)将1 6 5例A D患儿分为A D轻度组(评分5 0分,3 2例)。1.4 统计学方法 采用S P S S2 5.0统计学软件分析数据。计数资料以 例(%)表示,行2检验;计量资料以(xs)表示,行t检验;多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较行S N K-q检验;采用P e a r s o n法分析A D组血清l n c R N A M E G 3、m i R-2 3 b-3 p水平和S C O R A D评分三者间的相关性;采用受试者工作特征(R O C)曲线分析血清l n c R N A M E G 3和m i R-2 3 b-3 p水平对中重度A D的诊断价值,曲线下面积(AU C)比较行Z检验;P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 两组患儿血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平 比 较 见 表2。与 对 照 组 比 较,A D组 血 清l n c R NA M E G 3和m i R-2 3 b-3 p水平降低(均P 0.0 5)。表表22 两组患儿血清l n c R NA ME G 3和m i R-2 3 b-3 p水平比较(xs)组 别nl n c R NA ME G 3m i R-2 3 b-3 p对照组1 6 01.0 00.0 91.0 00.1 0A D组1 6 50.6 50.0 70.7 50.0 8t值3 9.2 0 12 4.9 2 5P值0.0 0 00.0 0 02.2 不同严重程度A D患儿一般资料及血清l n c R NAME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平比较 见表3。与A D轻度组比 较,A D中 度 组 和A D重 度 组 血 清l n c R NAME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平依次降低,S C O R A D评分依次升高(均P0.0 5)。表表33 不同严重程度A D患儿一般资料及血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平比较项 目A D轻度组(n=6 5)A D中度组(n=6 8)A D重度组(n=3 2)F/2值P值男/女(例)3 4/3 13 4/3 41 7/1 50.1 1 20.9 4 6年龄(岁)8.4 52.5 68.4 22.6 28.5 62.5 90.0 3 20.9 6 8病程(月)7.8 22.3 67.7 52.4 47.9 22.6 50.0 5 30.9 4 8l n c R NA ME G 30.7 50.0 80.6 40.0 7*0.4 70.0 5*#1 6 8.2 3 60.0 0 0m i R-2 3 b-3 p0.8 60.0 90.7 60.0 8*0.5 10.0 6*#2 0 1.6 8 60.0 0 0S C OR A D评分(分)1 4.2 93.1 53 8.7 16.8 5*7 4.0 91 6.7 1*#2 4 5.1 0 30.0 0 0 注:与A D轻度组比较,*P0.0 5;与A D中度组比较,#P0.0 52.3 A D组患儿血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平和S C O R A D评分的相关性 P e a r s o n分析结果显示,A D组血清l n c R NA ME G 3与m i R-2 3 b-3 p水平呈正相关(r=0.4 0 4,P0.0 5)。血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平与S C O R A D评分均呈负相关(r=-0.3 8 3、-0.3 6 6,均P0.0 5)。2.4 血清l n c R N A M E G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测对中度A D的诊断价值 见表4。R O C曲线分析结果显示,血清l n c R N A M E G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测诊断 中 度A D的A U C分 别 均 较 高。与 血 清l n c R N AM E G 3、m i R-2 3 b-3 p单独检测比较,两者联合检测诊断中度A D的A U C更高(Z=2.1 7 7、3.5 9 5,均P 0.0 5)。表表44 血清L n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测对中度A D的诊断价值项 目截断值AU C9 5%C I敏感度(%)特异度(%)约登指数l n c R NA ME G 30.7 0 90.8 1 80.7 4 20.8 8 08 8.2 46 6.1 50.5 4 4m i R-2 3 b-3 p0.8 0 60.7 5 30.6 7 00.8 2 37 7.9 46 1.5 40.3 9 5两者联合0.8 8 30.8 1 50.9 3 29 2.6 57 3.8 50.6 6 52.5 血清l n c R N A M E G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测对重度A D的诊断价值 见表5。R O C曲线分析结果显示,血清l n c R N A M E G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测诊断重度A D的A U C均较高。与血清l n c R N AM E G 3、m i R-2 3 b-3 p单独检测比较,两者联合检测诊断重度A D的A U C更高(Z=2.1 0 4、2.2 9 3,均P 0.0 5)。表表55 血清L n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测对重度A D的诊断价值项 目截断值AU C9 5%C I敏感度(%)特异度(%)约登指数l n c R NA ME G 30.5 8 80.7 9 40.7 0 00.8 6 96 2.5 08 4.6 20.4 7 1m i R-2 3 b-3 p0.6 9 40.7 7 80.6 8 20.8 5 66 2.6 18 1.5 40.4 4 2两者联合0.8 9 50.8 1 60.9 4 89 3.7 57 7.6 30.7 1 47421陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.93 讨 论A D是一种以皮肤持续瘙痒为特征的复发性、慢性和非感染性的炎症性皮肤病1 0。其主要发生在儿童中,发生率高达2 0%,且近几十年来发病率呈逐渐上升趋势1 1。A D的发病机制目前还没有明确,所以对该疾病无法进行有效的治疗,导致疾病迁延。若患者长期得不到有效治疗,复发性或慢性炎症可诱发皮肤苔藓化或增厚,且该疾病治疗负担较重,对生活质量影响巨大,尤其是中度和重度A D1 2。因此,准确地诊断和评估A D的严重程度对于确定最佳治疗策略至关重要。l n c R NA是长度超过2 0 0n t的转录本,其异常表达与多种疾病的发展有关。ME G 3是l n c R NA家族中高度保守的一员。研究1 3发现,l n c R NA ME G 3参与多种 肿 瘤 的 发 生。G a o等1 4研 究 发 现,l n c R NAME G 3在 视 网 膜 母 细 胞 瘤 中 呈 低 表 达,l n c R NAME G 3过表达通过糖原合成酶激酶3促进-连环蛋白的降解,进而使Wn t通路失活,最终抑制视网膜母细胞瘤细胞的生物学活性。Y e等1 5研究发现,在神经母细胞瘤中l n c R NA ME G 3也呈低表达,上调其表达能抑制神经母细胞瘤的增殖、迁移和侵袭。值得注意的是,l n c R NA ME G 3在炎症中也显示出关键作用。l n c R NA ME G 3在类风湿关节炎滑膜组织中表达降低,有望作为新的诊治类风湿关节炎的靶点1 6。何秀等1 7研究发现,在脂多糖诱导的支气管上皮细胞中l n c R NA ME G 3表 达 水 平 显 著 降 低,上 调l n c R NAME G 3表达可以抑制炎症因子分泌和细胞凋亡,促进细胞增殖。W a n g等1 8研究发现,l n c R NA ME G 3的升高能够缓解溃疡性结肠炎结肠的氧化应激和炎症反应。本研究发现,与对照组比较,A D组血清l n c R NAME G 3水平明显降低,且随A D病情严重程度的升高而降低。P e a r s o n相关性分析结果显示,A D组血清l n c R NA ME G 3水平与S C O R A D评分呈负相关,表明l n c R NA ME G 3可能参与儿童A D疾病的发生、发展,与A D的严重程度有关,可能因为l n c R NA ME G 3低表达会加重A D的炎症反应,使得患者病情加重。微小R NA是大小为1 92 5个核苷酸的非编码R NA,通过与靶基因微小R NA的3UT R结合来抑制基因表达,在多种生物过程中发挥着至关重要的作用1 9-2 0。m i R-2 3 b-3 p是m i R-2 3家 族 的 成 员,上 调m i R-2 3 b-3 p水平可改善肺炎链球菌导致的肺泡上皮细胞炎症,改善细胞损伤。在免疫球蛋白A肾病患者的肾组织和血清中m i R-2 3 b-3 p表达水平显著下调,且m i R-2 3 b-3 p水平越低,肾纤维化和肾损害越严重。本研究结果发现,A D组血清m i R-2 3 b-3 p水平较对照组显著降低,且A D严重程度越高,其水平越低。P e a r-s o n相关性分析结果显示,m i R-2 3 b-3 p与S C O R A D评分呈负相关,表明m i R-2 3 b-3 p水平与儿童A D的发病和疾病严重程度密切相关。可能原因是,m i R-2 3 b-3 p参与 调 控A D所 涉 及 的 炎 症 因 子 活 性,进 而 影 响A D病情。此外,本研究进一步探究了血清l n c R NAME G 3、m i R-2 3 b-3 p单项及联合检测诊断中、重度A D的效能,结果发现两者单项检测对中度、重度A D均有一定的诊断价值,且联合检测诊断效果更好,提示血清l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p或可成为评估A D患儿病情严重程度的生物标志物。综上所述,在A D患儿血清中,l n c R NA ME G 3、m i R-2 3 b-3 p水平呈低表达,与病情严重程度有关,有望成为评估儿童A D病情程度的生物标志物。参考文献1 G o h M S,Y u nJ S,S uJ C.M a n a g e m e n to fa t o p i cd e r m a t i-t i s:An a r r a t i v er e v i e wJ.M e dJA u s t,2 0 2 2,2 1 6(1 1):5 8 7-5 9 3.2 施建新,李红敏,吴 淞,等.吴淞治疗儿童特应性皮炎经验J.陕西中医,2 0 2 2,4 3(1 1):1 6 0 9-1 6 1 2.3 K e r nC,W a nJ,L e w i n nK Z,e ta l.A s s o c i a t i o no fa t o p i cd e r m a t i t i sa n dm e n t a lh e a l t ho u t c o m e sa c r o s sc h i l d h o o d:Al o n g i t u d i n a lc o h o r ts t u d yJ.J AMA D e r m a t o l,2 0 2 1,1 5 7(1 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o l e c u l a rv u l n e r a b i l i t i e sa n dt h e r a p e u t i cr e s i s t a n c ei nh