树突状细胞与动脉粥样硬化研究进展.pdf

:/综述树突状细胞与动脉粥样硬化研究进展王子欢 石先贵 吕建军 王 婷 蒋建利 南 刚(空军军医大学:基础医学院学员二大队国家分子医学转化中心 基础医学院细胞生物学教研室基础医学院生物化学与分子生物学教研室 陕西 西安)基金项目:陕西省重点研发计划项目()作者简介:王子欢 本科生 从事动脉粥样硬化疾病基础与临床研究:通信作者:南 刚:网络首发:/()摘要 动脉粥样硬化()是导致心脑血管事件的重要因素 早期发现并施加干预是提高患者生存预后最经济有效的手段 然而 的发病机制并未完全阐明 以往对于 的研究集中在单核 巨噬 泡沫细胞的形成和内皮细胞的损伤等 近年来的研究发现树突状细胞()也可以参与其中 是一种重要的固有免疫细胞 能够强有效地启动适应性免疫应答 这一过程涉及细胞因子分泌和胞内信号转导等复杂过程 深入理解 与 的关系具有重要的意义关键词 动脉粥样硬化 树突状细胞 固有免疫 适应性免疫应答中图分类号 文献标志码 ()()动脉粥样硬化()是一种慢性炎症性疾病 主要表现为动脉壁的脂质堆积及炎症反应 固有免疫及适应性免疫应答都在其中起重要作用 树突状细胞()能够有效摄取处理抗原 并将抗原提呈给 细胞 是目前所发现的功能最强的专职抗原提呈细胞 不同于巨噬细胞、细胞等免疫细胞 最大的特点是能够刺激 细胞活化及增殖 是连接固有免疫及适应性免疫的关键成分 在正常体内分布广泛 是动脉血管中的正常组分 而在 状态下 的分布及功能均有较大的变化 提示 与 的发生发展、疾病转归有密切关系 本文就 与 的关系作简要综述 的亚群与表面标记 是一群具有高度异质性的细胞群体 且广泛分布在全身所有的组织和器官中 过去根据来源的不同可将其分为髓样树突状细胞()和淋巴样树突状细胞两大亚群 而根据 的形态和分布 又可分为滤泡、并指状、朗格汉斯细胞、淋巴样 和血管 各种亚群的标记和相空军军医大学学报 年 月 第 卷第 期 :/应功能一直是研究的热点 但造血系统祖细胞二分式分化模式已被新的模式更替 即在发育的早期阶段 每个祖细胞按照谱系启动遵循一个预定的通路这意味着并不存在某个特定功能的中间细胞 所谓某个表型的祖细胞不是一个同质的多潜能细胞群体 而是不同发育途径中某时刻短暂具有相同表型的瞬时细胞 依据谱系与关键转录因子可以将 细胞主要分为浆细胞样、髓样、髓样、朗格汉斯细胞、单核细胞源性 等 等总结了人与小鼠 的常见表面分子 和单核细胞有共同的祖细胞巨噬细胞 祖细胞 进一步分化为 祖细胞即共同 祖细胞和 是 和 的共同前体 其中 和 是负责 的发育和功能的“核心”基因 例如 均为 也可 能是/以及/同时也有人根据胞内转录因子(和 等)的表达情况对 进行分类鉴定 等的工作提示 可分为/、/、/和/四种亚型 除三阴性的细胞群外均在高脂饲喂的/小鼠中高度扩增 同时 和/在 样酪氨酸激酶 配体缺陷型小鼠中特异性缺失 提示这两种亚群可能属于 除此之外、等分子也在研究之列配合运用光学相干断层扫描技术和流式细胞术发现 在 患者的不同疾病分期 细胞的亚型和功能各不相同 与相应的疾病发展相适应 表现出一定的临床应用价值 流式细胞术是用于分析 亚群的常规方法 能通过检测不同的表面分子来鉴定、分离相应细胞群 而且实验过程简便、容易操作、重复性高 但是同时我们应该认识到体外环境不能完全反映体内的真实环境 并且样本准备过程中的操作也会使细胞的状态产生改变 基于此 有人通过纳米金标记的方式特异地鉴定 的分布与表达 在体内以 状态反映 的作用 为体内 的定位与功能检测提供了新的科研思路与手段 近来有研究发现在体外 培养体系内 表达表面标志物和分泌细胞因子的过程受基质密度的调节 这与体内的情况相近 与 的发生发展 在 易致区的血管壁上有更大的丰度 而且细胞的亚群也与正常动脉中的分布有很大的不同 除此之外在 的整个疾病进程中都有 的身影 提示了 在 中的重要作用 在高脂膳食饲喂的小鼠体内发现 在易形成斑块的地方大量聚集 并通过表面表达的多种模式识别受体增加对脂质的吸收 成为部分泡沫细胞的来源(经典理论认为泡沫细胞来源于巨噬细胞)这些泡沫细胞高表达 细胞相关的表面分子 例如、等 提示 参与斑块形成的最初阶段多种致 的病原体相关分子模式和损伤相关的分子模式(也能刺激 的成熟 研究最多的是氧化低密度脂蛋白()可促进单核细胞源性的 成熟 且成熟的 能持续刺激淋巴细胞的活化和增生 产生、等细胞因子 有研究者认为此过程可能与 内 的抑制有关 还可通过 介导的/途径诱导 的成熟/途径已被证明参与 中的内皮功能障碍 此外胰岛素、血管紧张素、尼古丁等也有各自类似的作用最初发现 的作用是能够在外周高效吞噬处理抗原 再经过一定的迁移过程 给 细胞呈递抗原信号 激活适应性免疫应答 尤其是能够专职激活 细胞 对 的作用能够通过调节免疫应答来实现 简而言之 型反应会加剧 的疾病进程 对 起保护作用 但 的作用尚不明确 等通过注射外源的 与内源 的表面分子 相互作用 诱发内源 的扩增与成熟 加剧 细胞反应并且使 斑块负担加重 有研究表明磷酸胆碱介导的 会加重/小鼠 进程 向/小鼠注射 将小鼠骨髓来源 与 细胞共培养 鉴定发现、和 增加 促进磷酸胆碱特异性 和 细胞分化另外 能够诱导免疫耐受而减缓 的进程或程度 例如 的 通路能够促进 细 胞 的 产 生 保 护 机 体 识 别 片 段 的 可以诱导 的外周耐受 发挥抗 作用 从外周迁移至淋巴器官摄取血管壁中的抗原后 通过回流进入局部淋巴结 在该处激活淋巴细胞 介导初始免疫应答 与内皮细胞的相互识别黏附及穿越血管壁的迁移起着重要作用 其分子基础在于与血管壁表面黏附分子的相互作用 以及细胞因子、趋化因子等对黏附分子表达的调节 但有一部分 并不回流到淋巴结 而是在原地直接激活内膜中:/的淋巴细胞 及其配体/的相互作用被认为在其中起到重要作用某些关键细胞信号也能影响 在 中的功能变化 如在/小鼠中 表面敲除 型受体能够改变 的亚型分布 并影响 细胞组成性 在抑制 中起到复杂的作用 包括脂质的吸收代谢、免疫调节等 利用 技术敲除 的 表达能够诱导共刺激分子、的表达 增强 细胞免疫活性及细胞因子分泌 加重血管炎性环境及斑块负荷 另外 会影响 的亚群分布 但是这种改变对 的作用尚不明确外泌体是大多数细胞都能产生的一种有膜结构其中可能含有脂质、蛋白质、等成分 能够不依赖细胞之间的直接接触而进行信息交流和物质交换 研究者们利用拮抗剂抑制成熟 释放外泌体从而减少了斑块的数量 再进一步发现这是因为外泌体表面的 激活了血管内皮细胞的 通路 可以激活 和/反应 导致斑块的不稳定和临床心血管事件的发生 而膜联蛋白 能够阻止此过程 来源的外泌体通过转移 靶向骨髓来源的巨噬细胞中的组织蛋白酶 可减缓小鼠 进展在 性 敲除小鼠模型中 通过调节膜脂质稳态控制 分子作用 从而影响 抗原呈递到 淋巴细胞 骨髓来源的 在控制 抗原呈递和 细胞启动方面具有关键功能 这种功能是通过 中胆固醇代谢的自分泌/旁分泌调节介导的 它与全身性高胆固醇血症无关来自小鼠骨髓的 细胞能够排出胆固醇并分泌 其介导这些细胞的 保护作用 细胞在 斑块中积累 这些细胞的减少加重了 且 细胞缺失降低了在 条件下的体内 水平 除此之外 细胞暴露于低密度脂蛋白后 胆固醇外排增加并分泌 贡献了血清中约 的 从而降低了高胆固醇血症 抑制血管炎症且防止 综上可见 能够被 等多种因子激活导致数量、分布、状态、功能等发生改变 从而起到调节 的作用 此外也能通过改变自身活性或调节 细胞应答调节 可以说 在 的发生发展过程中有重要作用 与 的治疗目前部分研究发现 部分治疗方法对 的治疗效果可能是通过直接或间接影响 的活动来实现的 他汀类药物是治疗 的特效药 此类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(还原酶)使其在细胞内胆固醇合成减少、血清胆固醇清除增加等过程中发挥作用 等发现阿托伐他汀和辛伐他汀抑制 成熟 降低、和 的表达 并限制了、和 的产生 增加抑制性因子 和 的分泌 他汀类药物处理的 通过下调转录因子 和 的表达来抑制 和 的作用 并诱导 细胞产生 可见他汀类药物也可以通过调节 功能而发挥抗 活性此外 某些其他药物也能通过调控 的活性发挥抗 的作用 槲皮素是一类能够抗 的黄酮醇 其主 要 的 作 用 机 制 可 能 是 下 调/、和 等的表达抑制 成熟 更深层次的原因是促进了 的表达抑制 炎症通路 普罗布考是一种减低脂质并且抗氧化的 治疗药物 降低斑块处的 数量及、/等共刺激分子的表达 此过程可能是药物发挥作用的重要方式之一近年来 靶向 细胞成为治疗 的新方法而开发合适的 疫苗以对抗 是发展的潮流 等的一项研究设计了一种针对 的趋化因子 的疫苗 在动物实验中证明该疫苗有效地减轻了小鼠 然而 广谱抑制 所带来的副反应较大 调节 活性的新型疗法使其只影响其中某一个或几个亚群 这样更安全、高效 因此重点在于找到恶化 的关键亚群 通过对这些关键亚群的深入了解并施加特应性干预 从而达到安全治疗的目的 我们可以应用 在体外负载相应的抗原 同时抑制或阻断共刺激分子的表达 然后将这些细胞回输到体内 使机体对该抗原产生特异性免疫耐受而抑制 的发生将经 处理的 疫苗接种于未经高脂膳食饲喂建模的/小鼠 发现颈动脉病变处大小减少了 同时斑块稳定性增加 这项工作为我们提供了一种新颖而有效的策略 除此之外 等也是开发疫苗可供考虑的抗原分子随着 在 发生发展中的作用机制越来越明确 靶向 以抑制 进展的研究广泛开展 等总结了近年来的 与心血管疾病相关的人体研究 可以看到调节 在 的不同发展过程中的功能将是一个有望控制 的重要手段 不止于以往的抗炎疗法 还有研究发现乳酸杆菌能够抑制 空军军医大学学报 年 月 第 卷第 期 :/的产生 调节 功能 抑制泡沫细胞 也能发挥抗 的功能 结束语 是专职抗原提呈细胞 广泛存在于人体各个部位 其中包括正常的动脉壁 在 形成过程中被激活 存在于 全病程 并通过多种途径调控 的发展 也可通过免疫应答、细胞信号变化、脂质代谢等途径调节 在 发展中有重要作用 的部分治疗方式也与 相关 一些 药物通过调节 功能发挥治疗作用 近年来 疫苗广泛受到人们的关注 靶向 的 疫苗值得期待 与以往研究不同 本文总结了 发展与 的关系 通过研究 在 发展过程中所起的作用并对其进行干预 有利于补充现有的 研究、深入了解 的发病机制从而开发出新的预防及治疗手段【参考文献】沈亦池 范雪莲 王飞 等 基于树突状细胞的疫苗递送研究进展.药学学报 ():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():():.():/.():/.():.()():.():任宋雯 王鸿姣 揭祖亮 树突状细胞在抗肿瘤免疫和癌症免疫治疗中的作用.厦门大学学报(自然科学版)():.:.():.():.():.():().():.:/():.():张细焕 王冬雪 白英龙 等 脂肪间充质干细胞来源外泌体的功能.生命的化学 ():.():.():.()():.():.():.()():.():.:杨颖 王芸芸 蒋琦辰 槲皮素药理作用的研究进展.特种经济动植物 ():/.().:/.():.:.():.():.():.():.():.():(收稿 修回)(编辑:刘佳倩)消息欢迎投稿欢迎订阅空军军医大学学报 原刊名:第四军医大学学报()、医学争鸣()是由空军军医大学主管、空军军医大学教研保障中心主办、国内外公开征稿和发行的高级综合性医学学术期刊 月刊 /邮发代号 本刊主要报道国内外医学科研成果 特别是军事医学科研成果 传播医学领域新理论、新成果、新技术、新方法和新经验 开设航空航天医学、军事预防医学、军事生物医学、军事医学心理学、军事口腔医学等军事医学栏目 以及基础医学、临床医学、口腔医学、中医中药学、药学等专业栏目 本刊对有重大发现、重要成果的论文将快审快发 并在网络首发本刊全年定价 元 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