NF-κB通路与动脉粥样硬化的相关性研究进展.pdf

综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024基金项目：济宁市重点研发计划项目（编号：2021YXNS008）作者简介：苟园（1996.1-），男，四川巴中人，硕士，住院医师，主要从事血管相关疾病的诊疗研究通讯作者：杨彬（1980.9-），男，山东济宁人，博士，副教授，主要从事血管相关疾病的诊疗研究NF-B 通路与动脉粥样硬化的相关性研究进展苟 园1袁杨 彬2渊1.济宁医学院临床医学院袁山东 济宁272000曰2.济宁市第一人民医院血管外科袁山东 济宁272000冤摘要院动脉粥样硬化渊AS冤是一种常见的慢性炎症性疾病袁也是心血管疾病最常见的原因之一袁已然是全球心血管疾病死亡主要因素之一遥目前已知多种细胞与分子参与了AS的形成与发展袁但机制尚不明确遥 NF-资B作为一种炎性反应调控因子袁其调节的生物过程十分广泛遥近年来有研究表明袁NF-资B信号通路在AS发生尧发展的数个阶段渊包括氧化应激反应尧内皮细胞损伤尧平滑肌增生迁移等众多病理生理过程冤中起关键作用遥基于此袁本文就NF-资B信号通路及其抑制剂在AS发病机制中的调控作用与相关机制作一综述遥关键词院NF-资B信号通路曰NF-资B信号抑制剂曰动脉粥样硬化曰血管细胞曰炎症细胞中图分类号院R543.5文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.035文章编号院1006-1959渊2024冤04-0178-05Research Progress on the Correlation Between NF-资B Pathway and AtherosclerosisGOU Yuan1,YANG Bin2(1.Clinical Medical College of Jining Medical University,Jining 272000,Shandong,China;2.Department of Vascular Surgery,Jining First Peoples Hospital,Jining 272000,Shandong,China)Abstract：Atherosclerosis(AS)is a common chronic inflammatory vascular disease that is one of the most common causes of cardiovascular diseaseand has been a major contributor to cardiovascular mortality worldwide.A variety of cells and molecules are known to be involved in the formationand development of AS,but the mechanisms are not yet clear.NF-资B,as an inflammatory response regulator,regulates a wide range of biologicalprocesses.Recent studies have shown that the NF-资B signaling pathway plays a key role in several stages of AS development,including theinflammatory response(including oxidative stress,endothelialcellinjury,smooth muscle proliferation andmigration,and manyotherpathophysiological processes).Based on this,this article reviews the regulatory role and related mechanisms of NF-资B signaling pathway and itsinhibitors in the pathogenesis of AS.Key words：NF-资B signaling pathway;NF-资B signaling inhibitor;Atherosclerosis;Vascular cells;Inflammatory cells动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性进行性炎症性疾病，主要发生在大中型动脉，可引起多种心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）。AS的主要病变特征是部分动脉脂质沉积，同时伴有平滑肌细胞和纤维基质增殖，最终逐渐演变为斑块的形成。AS 是心血管疾病的病理基础，不稳定的 AS斑块破裂、血小板聚集和血栓形成会导致血管狭窄或闭塞，甚至导致严重的急性心血管疾病1。在 AS的前期，涉及到的主要损伤因素是内皮损伤、脂质代谢异常和血流动力学损伤等，其生成过程通常伴有血流介导的内皮细胞（ECs）炎症的发生。当炎症开始发生时，EC 被激活，单核细胞化学引诱蛋白-1、白细胞介素（IL）-8、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管粘附分子-1（VCAM-1）、E-选择素和其他炎症因子开始吸引与内皮结合并浸润动脉壁的淋巴细胞和单核细胞2。此外，许多细胞及细胞因子巨噬细胞、淋巴细胞（T 和 B 细胞）、ECs、血管平滑肌细胞（VSMC）、IL、粘附分子和肿瘤坏死因子（TNF-琢）等共同参与此过程。而 NF-资B 被认为是最关键的转录因子，它可以控制细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶（MMPs）和粘附因子的转录3。有研究表明4，在很大程度上 TLR4/NK-资B 信号通路通过促进促炎细胞因子的分泌和单核细胞募集来诱导内皮细胞中的高炎症状态，促使 AS 的形成。在 AS 晚期，众多的炎症细胞及其炎症细胞因子则进入到血管壁，分泌178综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024MMPs 并且使斑块细胞外基质中的胶原纤维得到降解，从而导致斑块发生破裂、出血和形成血栓5。此外，大批低密度脂蛋白（LDL）被转化为氧化的 LDL（oxLDL），并堆积在血管内壁，从而使 AS 大量形成6。总的来看，受到白细胞持续募集、巨噬细胞等细胞增殖和过度凋亡的影响，斑块的生长和稳定性就会受到影响，更易导致 AS。本文对 NF-资B 信号通路及其抑制剂在 AS 发病机制中的调控作用与相关机制作一综述，以期为 AS 的治疗提供思路。1 NF-资B信号通路的组成及传导NF-资B 是指参与调节炎症、先天性和适应性免疫反应以及发育、细胞存活和增殖的转录因子家族，哺乳动物中的 NF-资B 是由 5 种相关蛋白质组成的家族7。在 I资B 上游的 I资B 激酶复合物（IKK）是一个关键的调节因子，由 IKK琢、IKK茁、IKK酌 组成。IKK复合物由 2 个亚基 IKK琢 和 IKK茁（催化作用）以及NEMO（调节作用）组成。与大多数转录因子一样，核定位对于下游基因转录至关重要。IKK 复合物存在于 2 种激活途径中，它们主要以诱导的方式影响NF-资B 活性8。到目前为止，已有 2 种主要的 NF-资B激活途径参与炎症和免疫的多种生理和病理过程，即经典和非经典信号通路。经典 NF-资B 通路由多种刺激诱导，尤其是促炎因子（包括 TNF-琢、IL-1 和LPS 等）9。非经典 NF-资B 通路由 TNFR 家族的数个成员激活，包括 CD40、淋巴毒素 茁 受体（LT茁-R）、B 细胞活化因子受体（BAFF-R）和 NF-资B 受体活化（RANK）等。此外，非经典 NF-资B 通路对于幼稚CD4T 细胞的初始激活及其分化为 1 型辅助性 T（T+h1）细胞、Th2、Th9 和 Th17 等具有辅助或调节功能的细胞具有重要作用10。NF-资B 的异常激活是当今全球最常见的一些疾病的发病机制，如慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、血管疾病等。当异常激活时，非经典 NF-资B 信号传导可以促进自身免疫和炎症，导致过度和慢性组织损伤和炎症11。2 NF-资B信号通路与血管细胞的关联在 AS 斑块形成的过程（包括血管内膜中的各种细胞参与、脂质和碎片组织形成）中，激活的 NF-资B 信号传导参与了 AS 发展的全部阶段。ECs 的损伤是 AS 发病环节中的一个关键的起始步骤11。在早期 AS 中，其生成过程被认为伴有血流介导的 ECs炎症改变。“损伤反应学说”是目前被认为是 AS 的主要发病机制。而且 VSMC 损害是 AS 的开始环节，相关的炎症细胞以及 VSMCs 的增殖、迁移，斑块的形成在 AS 开始及发展过程中起着关键作用。许多经典危险因素，如 ox-LDL、活性氧（ROS）、血管紧张素域（Ang域）、TNF-琢、同型半胱氨酸（Hcy）和脂多糖（LPS），诱导内皮细胞凋亡。而且 NF-资B 是 ECs活化和凋亡的重要调节因子12。ECs 表面包裹着细胞黏附分子（包括 e-选择素、ICAM-1、VCAM-1），参与白细胞黏附和外渗过程，MicroRNA（miRNAs）则通过 2 种不同的主要机制调控这些重要的细胞黏附分子的表达，一种是通过调节促炎 NF-资B 通路控制它们的转录，另一种是则是可以直接靶向13。Fujie T等14通过镉激活 NF-资B 使其进入细胞核，激活 JNK使 NF-资B 在细胞核内稳定并诱导 ZIP8 的表达，发现镉诱导 ZIP8 表达受 NF-资B 和 JNK 信号通路共同介导。而镉在 VSMCs 中的细胞毒性至关重要，这说明 NF-资B 对 VSMCs 具有很强的作用效果。此外，LDL 导致的炎症反应也会成为 NF-资B 的激活因素。Ren W 等15研究表明，Esculetin 通过 NF-资B/NLFP3信号通路抑制微 VSMCs 凋亡，能减弱焦亡引起的细胞膜肿胀、破裂、气孔等形态变化，从而抑制 gasder原min-d 及 NF-资B 和 NLRP3 信号通路重要蛋白的表达，进一步保护细胞免受焦亡的损伤。这可能与Esculetin 导致单核 细 胞 与 VSMCs 的 黏 附 以 及VSMCs 生长的作用有关。在 AS 的发生和进展中，VSMCs 增殖和迁移也是其中的重要环节。VSMCs 位于血管中层，维持动脉的顺应性和弹性回缩。对 AS 斑块的研究发现，由于 NF-资B 的活化，局部 VSMCs 的迁移和增殖，形成了斑块中绝大部分细胞。NF-资B 过表达促进细胞凋亡并抑制 VSMCs 增殖并通过促进 FasL 和 HRG-1表达来调节16。此外，miR-141-5p 可以通过以抑制HMGB1/NF-资B 信号传导的活性来抑制 VSMC 的炎症、增殖和迁移，促进 VSMC 的凋亡17。circ-Sirt1 是一种新的 NF-资B 信号传导内源性 circRNA 抑制剂，在 VSMC 中与 I资B琢 表现出协同作用。另外，circ-Sirt1 分别通过 VSMCs 细胞质和细胞核中的直接和间接机制抑制 NF-资B 活化。且 circ-Sirt1 的过表达足以抑制 VSMC 在体外和体内的炎症表型转换，同时能够减少损伤诱导的血管炎症以及新生内膜形成，从而发挥协同抗炎作用，明显改善 AS 的进程18。179综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024吸烟是 AS 的一个公认的危险因素，香烟的主要成分尼古丁可以介导 VSMCs 的表型转换，促进 AS 的发生19。3 NF-资B信号通路与炎性细胞及炎症介质炎症细胞的浸润以及炎症介质的参与是 AS 病变的重要特征。其中，巨噬细胞及 T 淋巴细胞在炎性细胞中尤为突出。动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的迁移能力降低，阻碍了炎症的消散，这促使病变发展成复杂的、易破裂的动脉粥样硬化斑块。并且这种持续的炎症促进了巨噬细胞的凋亡，导致碎片和凋亡细胞的累积，加速 AS 斑块中的坏死核心形成20。NF-资B 介导的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）生成参与了单核细胞到巨噬细胞的分化21。病变巨噬细胞以多种方式促进斑块中 SMC 的凋亡，包括细胞间接近和多种细胞毒性信号（Fas-L、NO 和 TNF-琢 等）的激活，从而使斑块容易破裂22。此外，促炎细胞因子 IL-8 触发中性粒细胞可以通过IL-8/CXCR2 信号通路释放 NET，活化的 NETs 则通过 TLR8/NF-资B 途径进一步诱导巨噬细胞产生IL-9，从而加剧 AS 的发展23。除此之外，Mettl14 通过 NF-资B/IL-6 信号通路在动脉粥样硬化的巨噬细胞炎症中起至关重要的作用。Mettl14 基因的敲除促进了巨噬细胞的 M2 极化，噬细胞的炎症状态通过表观遗传重编程改变，从而抑制了泡沫细胞的形成并减少了迁移24。T 细胞是在动脉粥样硬化过程中最早动员的一批细胞，是这一过程中关键的驱动因素和调节因子25。动脉粥样硬化斑块内的大多数 T 细胞处于活跃状态。且动脉粥样硬化斑块中约 70%的 T 细胞是 CD4+T 细胞，包括 CD4+T 辅助 1（Th1）细胞和自然杀伤（NK）T 细胞在内的 T 细胞亚群，具有促动脉粥样硬化作用。而调节 T 细胞（包括 Treg 细胞）具有抗动脉粥样硬化作用26。动脉粥样硬化斑块和循环中 T 细胞活化标志物（例如 CD25、CD38 和HLA-DR）的表达发生变化，标志着 T 细胞活化27。调节性 T（Treg）细胞是免疫系统的负调节因子，Treg细胞在动脉粥样硬化中常作为免疫力和脂蛋白代谢之间的串扰点，在 AS 过程中至关重要。研究发现28，在 AS 发生过程中，脂蛋白进入动脉内膜下，并通过抗原呈递细胞呈递至免疫器官中的幼稚 T 细胞。然后，幼稚 T 细胞开始增殖，浸润成斑块，并进一步分化为 Treg 或效应 T（Teff）细胞。此外，可溶性纤维蛋白原样蛋白 2（sFgl2）是 Tregs 细胞的新型效应物，而 sFgl2 具有动脉粥样硬化保护作用，sFgl2 和 Treg可以协同预防动脉粥样硬化29。有实验表明30，sFgl2可以通过与 Treg 形成正反馈途径来实现，其部分介导是通过与 Fc酌RIIB 受体结合和磷酸化 Smad2/3 介导的 sFgl2 增加了 Tregs 的丰度和免疫抑制功能。除此之外，许多 klf2 依赖基因也参与抑制 T 细胞和巨噬细胞与血管内皮的凝血和聚集。klf2 介导的NF-资B 信号通路的抑制导致细胞对促炎细胞因子IL-1茁 和 TNF琢 反应的抑制，并导致炎症过程的衰减，从而防止 AS 的进展31。此外，由辅助 T 细胞亚群（Th17 细胞）产生的炎性细胞因子白介素-17A（IL-17A）也是 AS 发生的关键因素之一。Zhang L等32研究发现，IL-17A 抑制了小鼠主动脉内皮细胞（MAECs）的增殖，增加了衰老 茁-半乳糖苷酶和衰老相关蛋白（p16、p19、p21 和 p53），另通过吡咯烷二硫代氨基甲酸铵（PDTC）阻断 NF-资B 通路，成功抑制IL-17A 诱导的衰老相关蛋白的表达，从而影响 AS的发生进展。4 NF-资B通路的相关抑制剂经典 NF-资B 通路是各种因子表达传控的重要途径，作用于 AS 发病机制的多个环节，阻断影响AS 的发生发展过程，对于 AS 的防治具有重大意义。青蒿琥酯（ART）是一种从中草药中分离出来的倍半萜内酯内过氧化物，具有优异的抗炎活性。Wang X 等33研究表明，ART 通过抑制 M1 巨噬细胞极化来发挥抗 AS 作用，其分子机制之一是 ART 通过调节 HIF-1琢 和 NF-资B 信号通路抑制 M1 样巨噬细胞极化。而 Cen Y 等34则进一步评估了 ART 在补充 LPS 的致 AS 饮食诱导的正常大鼠模型中抗 AS活性，并从 NF-资BNLRP3 炎症小体通路控制的炎症角度讨论了可能的机制，结果表明 ART 对 AS 大鼠的改善与抑制动脉巨噬细胞募集有关，且 ART 通过下调 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NL原RP3）和含有 CARD（ASC）的细胞凋亡相关斑点样蛋白（ASC）的表达，显示出对动脉壁和动脉巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体活化的显著抑制，导致 NLRP3炎症小体的产生减少来抗 AS 的发生。此外，羟基红花黄 A（HSYA）对动脉粥样硬化的影响是明确的。Feng X 等35研究证明，在巨噬细胞中，HSYA 通过抑180综 述第 37 卷第 4 期医学信息Vol.37 No.42024 年 2 月Journal of Medical InformationFeb.2024制 Akt/mTOR/VEGF-C 来减少促淋巴管生成信号，并通过灭活 NF-资B 向核的易位来减轻炎症。同时，提高 HSYA 与巨噬细胞之间的亲和力可能成为增强其抗 AS 作用的重要途径。除此之外，天麻素是一种多酚物质，从中草药天麻中提取而来，同样具有抗氧化和抗炎作用。Xue X 等36研究表明，天麻素通过抑制与胆固醇外排相关的基因表达显著改善了ox-LDL 诱导的巨噬细胞衍生泡沫细胞的形成，这可能与天麻素通过下调 NF-资B 通路，显著抑制巨噬细胞中促炎细胞因子分泌和 LPS 诱导的炎症反应有关。5总结及展望NF-资B 的激活在 AS 形成的病理过程中至关重要。NF-资B 介导炎症反应、细胞增殖、分化和凋亡等，这些过程是 AS 发病的重要机制。目前，已有许多学者认为调节和控制 NF-资B 的活化是 AS 治疗的理想靶向，阻断该通路则具有抗 AS 保护作用，但具体机制还不完善，需要进一步探究和阐明。且目前许多关于抑制 NF-资B 信号通路药物的研究还停留在动物实验，进一步的发展应重视加强临床试验。通过干预 NF-资B 通路改善 AS 的研究可能为 AS 的治疗提供新的研究思路，值得进一步探索。参考文献院1Sun SC.The non-canonical NF-资B pathway in immunityand inflammationJ.Nat Rev Immunol,2017,17(9):545-558.2Chistiakov DA,Melnichenko AA,Grechko AV,et al.Potentialof anti-inflammatory agents for treatment of atherosclerosisJ.Exp Mol Pathol,2018,104(2):114-124.3Evans BR,Yerly A,van der Vorst EPC,et al.Inflammatory Me鄄diators in Atherosclerotic Vascular 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